Bài thuyết trình Thuốc tăng tiết Insulin

1CLB DƯỢC LÂM SÀNG TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HUẾ f https://www.facebook.com/clbsvdls NHÓM SULFONYLUREAS NHÓM MEGLITINIDES THUÔC TĂNG TIẾT INSULIN 2NHÓM SULFONYLUREAS 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 Lịch sử ra đời Cấu trúc-Phân loại Cơ chế tác dụng Tác dụng dược lý Dược động học Chỉ định Tương tác thuốc Tác dụng phụ Chống chỉ định Điều trị 3 1946 19661942 13/06/1942 Xác nhận khả năng gây hạ đường huyết của VK57 nhưng chưa biết rõ cơ chế gây hạ đường huyết -VK 57 có thể gây hạ đường huyết trên chó đã được phẫu thuật cắt bỏ ½ tuyến tụy nhưng hoàn toàn không có tác dụng gây hạ đường huyết trên chó đã được cắt bỏ tụy hoàn toàn. -Mức độ hạ đường huyết tỉ lệ thuận với nồng độ VK 57 trong huyết tương của chó thực nghiệm. Loubatières tiếp tục các nghiên cứu và nhận thấy: 1972 Thế hệ thứ hai của SU đã ra đời. 1. LỊCH SỬ RA ĐỜI CỦA NHÓM SULFONYLUREAS Thế hệ thứ nhất của SU đã ra đời cùng với sự phát triển thêm các hoạt chất mới 4 2. CẤU TRÚC – PHÂN LOẠI Tham khảo: Goodman_Gilman – Manual of Phamacology and Therapeutics 2008 – tr.1051 5 3. CƠ CHẾ TÁC DỤNG THỤ THỂ SU TRÊN MÀNG TẾ BÀO BETA TỤY Thụ thể của SU (SUR) là các protein trên màng của tế bào beta tụy Bán đơn vị của kênh kali phụ thuộc ATP, bao gồm Kir6.1 và Kir6.2, Kir6.2 hiện diện duy nhất trên màng tế bào beta tụy Vị trí gắn kết của của các phân tử SU kích hoạt chuỗi phản ứng gây ra sự phóng thích insulin từ các hạt chứa inslulin bên trong tế bào beta tụy Tham khảo: Textbook of Diabetes 5e 2017-Wiley Blackwell 6 Mô/cơ quan Thụ thể SU Blocker by Tế bào β tụy SUR1/Kir6.2 Tolbutamide, gliclazide Cơ tim và cơ xương SUR2A/Kir6.2 Glibenclamide, glimepiride Cơ trơn mạch máu SUR2B/Kir6.1 Glibenclamide,glimepiride Cơ trơn SUR2B/Kir6.2 Glibenclamide Não SUR1-2B/Kir6.2 7 8 Tham khảo: Thời sự y học 08/2014 – Hội Y học tp Hồ Chí Minh 4. Calmodulin (protein nội bào) kết hợp với Ca2+ qua phản ứng phosphoryl hóa. 04 protein nội bào kết hợp với Ca2+ 05 5. Phức hợp Ca calmodulin đưa các hạt chế tiết insulin đến sát màng tế bào beta tụy Phức hợp Ca calmodulin 06 6. Kết quả: insulin sẽ được phóng thích insulin được phóng thích 1. Khi SU gắn kết với SUR đặc hiệu trên màng tế bào beta tụy => kênh K+ bị đóng lại 01 gắn kết với SUR 02 hiện tượng khử cực 2. Sự đóng kênh K+ gây ra hiện tượng khử cực do giảm tính thấm K+ của tế bào beta 03 3. Kênh Ca2+ mở ra để cân bằng điện tích hai bên màng=> một dòng thác Ca2+ sẽ đi vào tế bào, làm tăng nồng độ Ca2+ nội bào Kênh Ca2+ mở ra 9 Tham khảo: Thời sự y học 08/2014 – Hội Y học tp Hồ Chí Minh 10 Ái lực thấp và tốc độ gắn kết nhanh sẽ làm tăng hiệu quả kiểm soát đường huyết và hạn chế tác dụng phụ (gây hạ đường huyết quá mức) của SU Hiệu quả hạ đường huyết và tác dụng phụ của các SU phụ thuộc vào ái lực và tốc độ gắn kết của từng loại SU với thụ thể trên bề mặt tế bào beta tụy NHẬN XÉT: Tham khảo: Thời sự y học 08/2014 – Hội Y học tp Hồ Chí Minh 11 4. TÁC DỤNG DƯỢC LÝ Tác dụng tăng tiết insulin không phụ thuộc vào mức đường huyết. Thế hệ Thuốc Hiệu lực Thế hệ 1 Tolbutamide 1 Acetohexamide 2,5 Tolazamide 5 Chlorpropamide 6 Thế hệ 2 Glipizide 100 Glyburide 150 Glimepiride >150 Thuốc chỉ có hiệu quả trên những bệnh nhân vẫn còn bảo tồn được chức năng hoạt động của tụy. Cơ chế tác động của các thuốc trong cùng nhóm đều tương tự nhau do tính đặc hiệu của SUR đối với từng loại SU vẫn chưa được chứng minh rõ. Vì vậy, trong trường hợp đã dùng liều tối đa một sulfonylurea, không nên chuyển sang sử dụng một thuốc khác cùng nhóm do tất cả các thuốc này đều có hiệu quả tương tự nhau. Tham khảo: OVERVIEW OF THE ANTIDIABETIC AGENTS Sulfonylurea có hiệu quả làm giảm khoảng 1% HbA1c 12 4. TÁC DỤNG DƯỢC LÝ Thuốc Mức giảm HbA1c Glimepiride 0,85-1,0 Glipizide 0,95 Glyburide 0,85-1,27 Tham khảo: Sulfonylurea Agents & Combination Products Drug Class Review Giảm các biến chứng mạch máu nhỏ (bệnh võng mạc, bệnh thận) liên quan đến tăng đường huyết. Nghiên cứu United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), với khoảng thời gian theo dõi trung bình là 10 năm, trên bệnh nhân đái tháo đường typ 2 không tăng cân hoặc tăng cân mức độ trung bình (BMI <27 kg/m2), đã chứng minh các thuốc hạ đường huyết nhóm sulfonylurea có khả năng làm giảm 25% nguy cơ biến chứng mạch máu nhỏ do đái tháo đường và giảm 67% nguy cơ tăng gấp đôi nồng độ creatinin huyết thanh. 4. TÁC DỤNG DƯỢC LÝ Tuy nhiên, chưa chứng minh được tác dụng giảm các biến chứng mạch máu lớn (các biến chứng tim mạch gây tử vong do đái tháo đường) của các thuốc này. 13 Tham khảo: Sulfonylurea Agents & Combination Products Drug Class Review a%20Drug%20Class%20Review.pdf 14 4. TÁC DỤNG DƯỢC LÝ Làm tăng độ nhạy cảm với insulin của mô ngoại vi (gan, cơ và mô mỡ) Làm giảm sản xuất glucose ở gan khi dùng kéo dài và do đó giảm nồng độ glucose máu lúc đói. Tham khảo: Sử dụng hợp lý các sulfamide hạ đường huyết. Các thuốc sulfonylurea có bản chất acid yếu (pH = 5-6), bị ion hóa hoàn toàn ở pH sinh lý 15 Bảng 1: Dược động học các thuốc thuộc nhóm sulfonylurea Sinh khả dụng đường uống Cao (>90%) Liên kết với protein huyết tương Từ 50% đến 99% (chủ yếu là albumin) Chuyển hóa ở gan Mức độ cao (CYP2C9) Thải trừ Qua nước tiểu và mật Thời gian bán thải Dao động lớn (từ 2 đến 45 giờ) Thời gian tác dụng Dao động lớn (từ 12 đến 70 giờ) Tham khảo: Sử dụng hợp lý các sulfamide hạ đường huyết. 5. DƯỢC ĐỘNG HỌC 16 5. DƯỢC ĐỘNG HỌC Tham khảo: Textbook of Diabetes 5 edition Wiley Blackwell Khoảng liều (mg/ngày) Thời gian tác dụng (giờ) Chất chuyển hóa Đào thải Tolbutamide 500 - 2000 6 - 10 Bất hoạt 100% qua nước tiểu Glipizide 2.5 - 20 6 - 16 Bất hoạt ~70% qua nước tiểu Gliclazide 40 - 320 12 - 20 Bất hoạt ~65% qua nước tiểu Gliclazide MR 30 - 120 18 - 24 Bất hoạt ~65% qua nước tiểu Glimepiride 1.0 – 6.0 12 -> 24 Có hoạt tính ~60% qua nước tiểu Glibenclamide ª 1.25 - 15 12 -> 24 Có hoạt tính >50% qua mật Clorpropamide 100 - 500 24 - 50 Có hoạt tính >90% qua nước tiểu ª Glibenclamide được biết đến với tên Glyburide ở một số nước Phân chia sulfonylureas dựa trên thời gian tác dụng 5. DƯỢC ĐỘNG HỌC Thời gian tác dụng Thuốc Tác dụng ngắn (short – acting) Tolbutamide Tác dụng trung bình (intermediate – acting) Glipizide, gliclazide Tác dụng dài (long – acting) Glibenclamide, glimepiride, gliclazide MR, glipizide MR MR: Modified release 17 Tham khảo: Place of sulfonylureas in the management of type 2 diabetes mellitus in South Asia - A consensus statement 2015 – Pubmed. 6. CHỈ ĐỊNH 18 Chỉ định Điều trị ban đầu Đơn trị liệu Chống chỉ định với metformin. Không dung nạp metformin. Phối hợp với metformin trong điều trị Mức đường máu cao tại thời điểm hiện tại. Điều trị 2nd line Thêm vào điều trị Đường máu không kiểm soát được bởi metformin. Sau điều trị Thêm vào để phối hợp Đường máu không kiểm soát được bởi các thuốc điều trị đái tháo đường đường uống. Tham khảo: Place of sulfonylureas in the management of type 2 diabetes mellitus in South Asia: A consensus statement - Pubmed 19 7 TƯƠNG TÁC THUỐC Thuốc Tác dụng lâm sàng Cơ chế Cách xử lý, khắc phục Ý nghĩa lâm sàng Các thuốc có khả năng gây tăng rủi ro hạ đường huyết Ketocozole ↑ nguy cơ hạ đường huyết Ức chế CYP2C9 Giám sát nồng độ glucose máu. Có thể yêu cầu giảm liều SU. Trung bình Fluconazole Miconazole Fibrates Salicylates ↑ nguy cơ hạ đường huyết Thay thế SU trong liên kết với protein mang Giám sát nồng độ glucose máu. Theo dõi các triệu chứng hạ đường huyết. Thấp. Thận trọng khi sử dụng liều cao. Ức chế ACE ↑ nguy cơ hạ đường huyết ↑ sự nhạy cảm của mô do giãn mạch Theo dõi các triệu chứng hạ đường huyết Thấp Ethanol Hạ đường huyết kéo dài Ức chế Gluconeogenesis Khuyên bệnh nhân để hạn chế uống và tránh uống khi bụng rỗng. Tư vấn về các triệu chứng hạ đường huyết. Cao Quinolones Có thể gây ra hạ đường huyết nghiêm trọng Chưa rõ Theo dõi các triệu chứng hạ đường huyết Thấp, yêu cầu thận trọng. Đối vận H2 ↑ nguy cơ hạ đường huyết Ức chế CYP2C9 Theo dõi các triệu chứng hạ đường huyết Thấp Tham khảo: Pharmacotherapy of Type 2 Diabetes Mellitus: An Update on Drug–Drug Interactions Muối Magie ↑ nguy cơ hạ đường huyết ↑ pH dạ dày Dùng SU trước khi sử dụng kháng acid 0,5-1h Không chắc chắn. Phenylbutazone và Azapropazone ↑ nguy cơ hạ đường huyết Ức chế CYP2C9.. Thay thế SU trong liên kết với protein mang. Ức chế bài tiết qua thận. Theo dõi nồng độ glucose máu đối với Phenylbutazone. Có thể yêu cầu giảm liều SU. Hiệp đồng của azapropazone và SU không được khuyến cáo. Trung bình Sulfonamides ↑ nguy cơ hạ đường huyết Ức chế CYP2C9 Thay thế SU trong liên kết với protein mang Theo dõi nồng độ glucose máu. Có thể yêu cầu giảm liều SU. Không chắc chắn. Chloramphenicol ↑ nguy cơ hạ đường huyết Ức chế CYP2C9 Theo dõi nồng độ glucose máu Có thể yêu cầu giảm liều SU Trung bình Heparin ↑ nguy cơ hạ đường huyết Thay thế SU trong liên kết với protein mang Theo dõi nồng độ glucose máu Thấp Ức chế DPP-4 ↑ nguy cơ hạ đường huyết Có thể có tác dụng hiệp đồng Giảm liều SU Trung bình Đồng vận receptor GLP -1 7 TƯƠNG TÁC THUỐC 20 Thuốc Tác dụng lâm sàng Cơ chế Cách xử lý, khắc phục Ý nghĩa lâm sàng Tham khảo: Pharmacotherapy of Type 2 Diabetes Mellitus: An Update on Drug–Drug Interactions Các thuốc có khả năng làm giảm nguy cơ hạ đường huyết Rifampicin ↓ hiệu quả Nồng độ glucose máu có thể ↑ Cảm ứng CYP2C9 Theo dõi nồng độ glucose máu. Có thể yêu cầu tăng liều SU. Trung bình Cholestyramine ↓ hiệu quả Nồng độ glucose máu có thể ↑ ↓ sự hấp thụ SU Dùng SU trước khi sử dụng Cholestyramine 1-2h Chưa rõ. Số liệu thống kê hạn chế. Colesevelam ↓ hiệu quả Nồng độ glucose máu có thể ↑ ↓ sự hấp thụ SU Dùng SU trước khi sử dụng Colesevelam 3-4h Chưa rõ. Số liệu thống kê hạn chế. Chẹn β không chọn lọc ↓ hiệu quả Nồng độ glucose máu có thể ↑ Có thể phong bế các thụ thể β2 trong tuyến tụy Theo dõi bệnh nhân để tăng nồng độ glucose máu. Tư vấn về các triệu chứng của hạ đường huyết không bị ảnh hưởng bởi chẹn β. Sử dụng một β-blocker chọn lọc trên tim thích hợp. Trung bình Bosentan Nhiễm độc gan Có thể ↓ hiệu quả ↑ Amino transferases ở gan Chống chỉ định Sử dụng thay thế Cao 7 TƯƠNG TÁC THUỐC 21 Thuốc Tác dụng lâm sàng Cơ chế Cách xử lý, khắc phục Ý nghĩa lâm sàng Tham khảo: Pharmacotherapy of Type 2 Diabetes Mellitus: An Update on Drug–Drug Interactions 22 7 TƯƠNG TÁC THUỐC Tác động lên kênh KATP Diazoxide • Là một benzothiadiazine hạ áp với tác dụng tăng đường huyết mạnh khi dùng đường uống. • Tương tác với kênh KATP trên màng tế bào β tụy: +ngăn chặn việc đóng kênh hoặc +kéo dài thời gian mở cửa của kênh +để ức chế sự bài tiết insulin; +tác dụng này là trái ngược với các sulfonylurea Tham khảo: Goodman_Gilman – Manual of Phamacology and Therapeutics 2008 – tr.1051 8. TÁC DỤNG PHỤ HẠ ĐƯỜNG HUYẾT TĂNG CÂN TÁC DỤNG TRÊN TIM MẠCH PHẢN ỨNG HIẾM GẶP 23 HẠ ĐƯỜNG HUYẾT Nguy cơ hạ đường huyết (phụ thuộc liều) là tác dụng không mong muốn chủ yếu của sulfonylurea Nguy cơ hạ đường huyết gặp ở tất cả các thuốc trong nhóm, nhưng mức độ nghiêm trọng hơn với các thuốc thế hệ đầu tiên có thời gian tác dụng dài. Nguy cơ hạ đường huyết do sulfonylurea tăng: + người cao tuổi, + bệnh nhân suy dinh dưỡng + suy gan thận. 8. TÁC DỤNG PHỤ Tham khảo: Textbook of Diabetes 5e 2017-Wiley Blackwell Sử dụng hợp lý các sulfamide hạ đường huyết. 24 ~20%Số người tham gia điều trị sulfonylureas hằng năm ~1% ~20% người tham gia điều trị sulfonylureas báo cáo có một hoặc nhiều đợt triệu chứng hạ đường huyết mỗi năm. Các nghiên cứu khác cho thấy tỷ lệ tương tự ~1% người tham gia mỗi năm bị Hạ đường huyết nặng trong khi điều trị sulfonylureas  Trong UKPDS: 8. TÁC DỤNG PHỤ  Ở những nơi khác mức thấp hơn (~0,2-2,5/1000 bệnh nhân/năm) hạ đường huyết nặng đã được báo cáo  Nguy cơ tử vong do hạ đường huyết sulfonylurea gây ra được báo cáo là 0,014- 0,033/1000 bệnh nhân/năm 25 Tham khảo: Textbook of Diabetes 5e 2017-Wiley Blackwell Sử dụng hợp lý các sulfamide hạ đường huyết. HẠ ĐƯỜNG HUYẾT 8. TÁC DỤNG PHỤ TÁC DỤNG LÊN TIM MẠCH Hơn 30 năm qua, mối quan hệ giữa việc sử dụng SU trong T2DM và nguy cơ biến cố tim mạch vẫn còn gây nhiều tranh cãi. Điều này được khởi đầu vào năm 1970, các kết quả của UGDP đã chỉ ra rằng: những người được điều trị với tolbutamide có tỉ lệ tử vong do các biến cố tim mạch cao hơn đáng kể so với những người sử dụng giả dược và liệu pháp insulin. Một số cơ chế được đưa ra để giải thích cho tác dụng có hại của SU trong thiếu máu cục bộ cơ tim. 26Tham khảo: Sulfonylureas: A New Look at Old Therapy 2014 - Peter M. Thulé & Guillermo Umpierrez 8. TÁC DỤNG PHỤ TÁC DỤNG LÊN TIM MẠCH Vai trò của kênh KATP trong điều hòa chức năng sinh lý ở cơ tim và cơ trơn mạch máu: Ở tế bào cơ tim bình thường, nồng độ ATP cao do tốc độ oxy hóa cơ chất cao. Vì vậy, các kênh KATP đóng dẫn đến tăng tích lũy Ca ++ trong tế bào cơ tim và tăng sự co bóp cơ tim. Trong thiếu máu cục bộ cơ tim, nồng độ ATP giảm làm kênh KATP mở, dẫn đến giảm tích lũy Ca++ trong tế bào cơ tim, tăng khoảng thời gian điện thế hoạt động, giảm co bóp cơ tim và giảm sử dụng năng lượng. Ở cơ trơn mạch vành, các kênh KATP mở làm giãn mạch vành. Như vậy, kênh KATP mở đóng vai trò quan trọng trong thiếu máu cục bộ cơ tim, là yếu tố bảo vệ tim, làm giảm kích thước vùng nhồi máu cơ tim. 27Tham khảo: Sulfonylureas: A New Look at Old Therapy 2014 - Peter M. Thulé & Guillermo Umpierrez TÁC DỤNG TRÊN TIM MẠCH Những đồng dạng SUR2A và SUR2B thiếu vị trí gắn sulfonylurea nhưng vẫn có vị trí bám benzamido vì vậy: • SUR2A/B chỉ có thể gắn với những sulfonylurea có chứa một nhóm benzamido (glibenclamide, glipizide, glimepiride). • Sulfonylurea không có nhóm benzamido (ví dụ tolbutamide, chlorpropamide, gliclazid) cho thấy rất ít tương tác với các thụ thể SUR tim và mạch máu. 28 8. TÁC DỤNG PHỤ Tham khảo: Textbook of Diabetes 5e 2017-Wiley Blackwell 8. TÁC DỤNG PHỤ Như đã đề cập, UGDP và các nghiên cứu tiếp theo đã báo cáo có sự tăng nguy cơ tử vong do bệnh mạch vành ở bệnh nhân ĐTĐ được điều trị với SU. Tuy nhiên, một loạt các nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên tiến cứu lớn gần đây UKPDS, ACCORD, ADOPT, DREAM, VADT, and RECORD đã bác bỏ các tuyên bố này. Mặt khác, một phân tích meta gần đây đã thất bại để chỉ ra sự tăng nguy cơ biến cố tim mạch chính hoặc tử vong tim mạch khi điều trị với SU. TÁC DỤNG LÊN TIM MẠCH 29Tham khảo: Sulfonylureas: A New Look at Old Therapy 2014 - Peter M. Thulé & Guillermo Umpierrez 8. TÁC DỤNG PHỤ PHẢN ỨNG HIẾM GẶP Thường từ 2 đến 5 kg, được ghi nhận trong quá trình điều trị bằng sulfonylurea. Gây rối loạn tiêu hóa (ít gặp) Dị ứng trên da (hiếm gặp), từ mề đay đến hội chứng Lyell Mẫn cảm với ánh sáng Bệnh gan (hiếm gặp, bao gồm vàng da, viêm gan, viêm gan hoại tử tế bào gan) Bệnh huyết học (giảm tiểu cầu, bạch cầu, mất bạch cầu hạt Hạ natri máu TĂNG CÂN 30 Tham khảo: Sử dụng hợp lý các sulfamide hạ đường huyết. 8. TÁC DỤNG PHỤ PHẢN ỨNG HIẾM GẶP Cảnh báo: - Cần tránh sử dụng các loại đồ uống chứa cồn và các thuốc có chứa alcol do có thể khởi phát phản ứng cai rượu, đặc biệt khi đang điều trị bằng glibenclamide và glipizide. (Hội chứng antabuse: giống disulfiram) Tham khảo: Sử dụng hợp lý các sulfamide hạ đường huyết. 31 9 CHỐNG CHỈ ĐỊNH + Bệnh nhân thiếu hụt insulin (đái tháo đường phụ thuộc insulin, trẻ vị thành niên, nhiễm toan ceton, tiền hôn mê và hôn mê do đái tháo đường). + Suy thận hoặc suy gan nặng (nguy cơ quá liều và hạ đường huyết). + Rối loạn chuyển hóa porphyrin ở gan (nguy cơ gặp đợt cấp tính). + Quá mẫn với các thuốc nhóm sulfamid (các thuốc hạ đường huyết, các sulfamid kháng khuẩn hay sulfamid lợi tiểu). Ở bệnh nhân suy thận hoặc suy gan mức độ nhẹ đến trung bình, khuyến khích sử dụng gliclazide hoặc glipizide ở liều thấp nhất có hiệu quả và tránh sử dụng dạng giải phóng kéo dài. CHỐNG CHỈ ĐỊNH TUYỆT ĐỐI Tham khảo: Sử dụng hợp lý các sulfamide hạ đường huyết. 32 9 CHỐNG CHỈ ĐỊNH THẬN TRỌNG Uống rượu, suy dinh dưỡng, thiếu ăn, ăn uống không đều đặn và hoạt động thể lực cường độ cao làm tăng nguy cơ hạ đường huyết. Do đó, phải đảm bảo ăn đủ sau khi dùng thuốc nhóm sulfonylurea. Sốt, nhiễm trùng, chấn thương hoặc phẫu thuật cũng có thể ảnh hưởng tới việc kiểm soát đường huyết. Người bệnh cao tuổi, suy dinh dưỡng hoặc toàn trạng suy yếu, cũng như những bệnh nhân suy thượng thận, tuyến yên hoặc rối loạn chức năng tuyến giáp đặc biệt nhạy cảm với tác dụng hạ đường huyết của các thuốc điều trị đái tháo đường. Trong các trường hợp này, tránh sử dụng các thuốc sulfonylurea có thời gian bán thải dài hay dạng giải phóng kéo dài. Liệu trình điều trị nên được khởi đầu với liều thấp hơn. Tham khảo: Sử dụng hợp lý các sulfamide hạ đường huyết. 33 9 CHỐNG CHỈ ĐỊNH PHỤ NỮ CÓ THAI VÀ CHO CON BÚ • Phụ nữ cho con bú: Sulfonylurea không được khuyến cáo sử dụng trong thời gian cho con bú do thiếu thông tin về khả năng bài xuất vào sữa mẹ của thuốc. • Phụ nữ có thai: - Chống chỉ định dùng sulfonylurea trong thai kì do gây dị tật thai ở động vật khi sử dụng liều cao. - Tuy nhiên, glibenclamide đôi khi có thể được sử dụng trong ba tháng giữa và ba tháng cuối của thai kỳ, với chỉ định đặc biệt, không nằm trong các chỉ định được phê duyệt do lượng glibenclamide đi qua nhau thai không đáng kể và không gây quái thai ở động vật. Bằng chứng là: Một số dữ liệu được công bố trên phụ nữ mang thai sử dụng thuốc trong ba tháng đầu của thai kỳ không ghi nhận được bất kỳ dị tật bất thường nào. Trong ba tháng giữa và ba tháng cuối của thai kỳ, dựa trên các dữ liệu hiện có, chủ yếu liên quan đến điều trị đái tháo đường thai kỳ, không ghi nhận được di chứng đặc biệt nào trên trẻ sơ sinh. Tham khảo: Sử dụng hợp lý các sulfamide hạ đường huyết. 34 9 CHỐNG CHỈ ĐỊNH LƯU Ý Sử dụng insulin trong đái tháo đường trong thai kỳ • Trong thai kỳ, cần điều trị bằng insulin nếu bị đái tháo đường, dù là đái tháo đường thai kỳ hay không, do thuốc này không đi qua nhau thai. • Cần tạm dừng sulfonylureas và sử dụng insulin nếu phát hiện có thai trong quá trình điều trị bằng sulfonylurea, • Đái tháo đường không được kiểm soát có liên quan đến gia tăng tần suất dị tật ở thai nhi. • Phụ nữ mắc đái tháo đường cần được tư vấn trước khi quyết định có thai, để đảm bảo kiểm soát ổn định đường huyết trước khi có thai. Tham khảo: Sử dụng hợp lý các sulfamide hạ đường huyết. 35 10. ĐIỀU TRỊ 36 10. ĐIỀU TRỊ ADA/EASD đưa ra một số cơ sở lựa chọn các thuốc trong điều trị đái tháo đường: • Hiệu quả. • Tác dụng hạ đường huyết làm giảm các biến chứng. • Tính an toàn. • Tính tiện dụng. • Chi phí. Dựa vào những cơ sở trên, những phân tích sau sẽ cho thấy SU vẫn chiếm một vị trí quan trọng trong các phác đồ điều trị đái tháo đường trên khắp thế giới VÌ SAO SULFONYLUREAS ĐÓNG MỘT VỊ TRÍ QUAN TRỌNG TRONG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG DÙ CÓ NHIỀU TÁC DỤNG PHỤ? Tham khảo: Thời sự y học 08/2014 – Hội Y học tp Hồ Chí Minh 37 10. ĐIỀU TRỊ HIỆU QUẢ Tham khảo: Thời sự y học 08/2014 – Hội Y học tp Hồ Chí Minh 38 10. ĐIỀU TRỊ TÁC DỤNG HẠ ĐƯỜNG HUYẾT LÀM GIẢM CÁC BIẾN CHỨNG Sulfonylurea có hiệu quả làm giảm khoảng 1% HbA1c và giảm các biến chứng mạch máu nhỏ (bệnh võng mạc, bệnh thận) liên quan đến tăng đường huyết. Tham khảo: Thời sự y học 08/2014 – Hội Y học tp Hồ Chí Minh 39 10. ĐIỀU TRỊ SU và nguy cơ hạ đường huyết • Các nghiên cứu về nguy cơ hạ đường huyết trên bệnh nhân ÐTÐ type 2 ngay từ thập niên 70 - 80 của thế kỷ trước đều chỉ ra rằng tỉ lệ hạ đường huyết cao trong nhóm bệnh nhân sử dụng SU, chỉ sau insulin. Tuy nhiên, SU được sử dụng trong rộng rãi trong các nghiên cứu trên là các SU thế hệ thứ nhất (tolbutamide, chlorpropamide) hoặc glibenclamide (glyburide). • Trong nghiên cứu ADVANCE, tỉ lệ hạ đường huyết chung và hạ đường huyết nặng rất thấp, mặc dù có đến 70% số bệnh nhân dùng gliclazide liều tối đa (120mg/ngày) để đạt mục tiêu HbA1c = 6,5%. • Tỉ lệ hạ đường huyết thậm chí còn thấp hơn trong nhóm bệnh nhân dùng gliclazide so với sitagliptine (1,8% so với 2,1%) trong nghiên cứu của Aravind. Ðối với các SU khác, tỉ lệ hạ đường huyết đều cao hơn có ý nghĩa so với sitagliptine (nhóm ức chế men DPP-4). • Hạ đường huyết có thể được phòng tránh nhờ tuân thủ điều trị, chế độ ăn uống và luyện tập. TÍNH AN TOÀN 40 Tham khảo: Sulfonylureas and their use in clinical practice 2015 – Pubmed 10. ĐIỀU TRỊ VỀ TÍNH AN TOÀN SU làm tăng tử suất và nguy cơ bệnh tim mạch SU và tăng cân • Sự tăng cân thường được giảm nhẹ bằng cách dùng đồng thời với metformin. CÒN NHIỀU TRANH CÃI Tham khảo: Sulfonylureas and their use in clinical practice 2015 – Pubmed 41 10. ĐIỀU TRỊ VỀ TÍNH AN TOÀN Các nghiên cứu chứng minh rằng: không phải SU nào cũng nhanh chóng gây cạn kiệt tế bào beta tụy. • Nghiên cứu của tác giả Satoh cho thấy những bệnh nhân sử dụng gliclazide sẽ trì hoãn việc tiêm insulin thêm 6,5 năm so với nhóm bệnh nhân dùng glibenclamide. • Nghiên cứu này cũng cho thấy có những bệnh nhân được chẩn đoán ÐTÐ sau 15 năm điều trị với gliclazide vẫn duy trì được nồng dộ HbA1c khá ổn định ở mức 6,8%. SU làm cạn kiệt nhanh chóng tế bào beta tụy Việc ổn định đường huyết sớm và kéo dài sẽ giúp hồi phục chức năng tế bào beta tụy do giảm thiểu tình trạng chết theo chương trình (apoptosis) trong môi trường nhiễm độc glucose mạn tính. Tham khảo: Thời sự y học 08/2014 – Hội Y học tp Hồ Chí Minh 42 10. ĐIỀU TRỊ VỀ TÍNH TIỆN DỤNG Là dạng thuốc uống nên thuận tiện cho bệnh nhân. 43 10. ĐIỀU TRỊ VỀ CHI PHÍ 44 10. ĐIỀU TRỊ NGUYÊN TẮC KÊ ĐƠN SULFONYLUREAS LIỀU LƯỢNG 2. Điều chỉnh liều 1-2 tuần 1 lần 1. Bắt đầu với liều thấp 3. Tránh sử dụng nhiều hơn nửa liều tối đa. 4. Chỉ sử dụng hơn nửa liều tối đa khi thật sự cần thiết. Tham khảo: Sulfonylureas and their use in clinical practice 2015 – Pubmed Sulfonylureas Article in Journal of the Pakistan Medical Association. April 2015 Sử dụng hợp lý các sulfamide hạ đường huyết. 45 10. ĐIỀU TRỊ NGUYÊN TẮC KÊ ĐƠN SULFONYLUREAS Tránh sử dụng các sulfonylurea đơn trị liệu: chúng nên được sử dụng nếu một hoặc hai nhóm thuốc khác không đạt được mục tiêu đường huyết. Xác định khoảng thời gian giữa thuốc và bữa ăn. Đa số các sulfonylurea có thời gian tác dụng đủ dài nên chỉ cần dùng thuốc 2 lần/ngày, thậm chí 1 lần/ngày. Tránh sử dụng các sulfonylurea tại cùng một thời gian với premixed or rapid-acting insulin. Sulfonylurea có thể dùng như một phần của BIDS (bedtime insulin, daytime sulfonylurea). Không bao giờ sử dụng hai sulfonylurea với nhau. Đơn thuốc Tham khảo: Sulfonylureas and their use in clinical practice 2015 – Pubmed Sulfonylureas Article in Journal of the Pakistan Medical Association. April2015 Sử dụng hợp lý các sulfamide hạ đường huyết. vn/Magazine/Details/143 46 10. ĐIỀU TRỊ NGUYÊN TẮC KÊ ĐƠN SULFONYLUREAS Thời gian uống thuốc Uống sulfonylurea trước hoặc trong bữa ăn để tránh hạ đường huyết. Trong trường hợp uống 1 lần/ngày, tốt nhất nên uống vào buổi sáng. Các phác đồ dùng thuốc khác là vào buổi sáng và buổi tối, hoặc buổi sáng, buổi chiều và buổi tối. Nên uống trước ăn 30 phút để có thời gian cho tác dụng đúng lúc đường huyết bắt đầu tăng do bữa ăn. Mặc khác, tăng đường huyết có thể làm giảm sự hấp thu của các sulfonylurea vì nó làm suy yếu nhu động ruột, do đó làm giảm sự hấp thu của tất cả các thuốc dùng đường uống. Không bao giờ được tăng liều gấp đôi nếu quên uống thuốc 1 lần, khuyên bệnh nhân dùng liều thường dùng vào các bữa ăn tiếp theo 47 Tham khảo: Sulfonylureas and their use in clinical practice 2015 – Pubmed Sulfonylureas Article in Journal of the Pakistan Medical Association. April 2015 Sử dụng hợp lý các sulfamide hạ đường huyết. 10. ĐIỀU TRỊ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN VIỆC LỰA CHỌN SU TRONG ĐIỀU TRỊ Yếu tố Sulfonylurea preferable Sulfonylurea with caveats Sulfonylurea not preferable Tuổi Người trẻ Liều thấp ở người lớn tuổi Glibenclamide không được chỉ định ở BN trên 60 tuổi Thời gian bị bệnh Thời gian ngắn Trong thời gian dài, kém kiểm soát Cân nặng Người gầy Glimepiride: weight neutral Tăng đường máu lúc đói Nên dùng 2 lần/ngày Phải thêm metformin, tránh dùng SU 1lần/ngày Tăng huyết áp Tránh glibenclamide Bệnh tim mạch Nên dùng glimepiride và gliclazide Rối loạn chức năng gan/thận Không Nên dùng SU tác dụng ngắn như glipizide Tránh glibenclamide Tham khảo: Sulfonylureas Article in Journal of the Pakistan Medical Association. April 2015 48 10. ĐIỀU TRỊ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN VIỆC LỰA CHỌN SU TRONG ĐIỀU TRỊ Glibenclamide không nên được sử dụng ở bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính ngoài giai đoạn 2 Glimepiride nên sử dụng thận trọng ngoài giai đoạn 2; không nên sử dụng trong các bệnh thận ở giai đoạn cuối (ESRD) và bệnh nhân lọc máu Glipizide có thể an toàn khi sử dụng ở bệnh nhân suy thận SU có thể sử dụng ở những bệnh nhân có bệnh gan nhưng cần thận trọng ở bệnh nhân xơ gan mất bù. Ưu tiên sử dụng những SU có thời gian bán thải ngắn như glipizide. Gliclazide chống chỉ định trong suy gan nặng. Tham khảo: Sulfonylureas Article in Journal of the Pakistan Medical Association. April 2015 49 10. ĐIỀU TRỊ THEO DÕI ĐIỀU TRỊ Đường huyết và đường niệu 24 giờ nên được theo dõi thường xuyên, tần suất làm xét nghiệm phụ thuộc vào bệnh nhân và chiến lược điều trị lựa chọn. Định lượng HbA1c với tần suất 3 tháng 1 lần để đánh giá hiệu quả của quá trình điều trị kéo dài. Tham khảo: Textbook of Diabetes 5e 2017-Wiley Blackwell 50 10. ĐIỀU TRỊ MỘT SỐ LỜI KHUYÊN TRONG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG BẰNG SULFONYLUREAS Hạ đường huyết là tác dụng không mong muốn chính của các thuốc sulfonylurea Bệnh nhân cần được tư vấn để nhận biết các dấu hiệu hạ đường huyết: đánh trống ngực, nhịp tim nhanh, run, đổ mồ hôi lạnh, ... thường xảy ra vào cuối buổi chiều, nhưng cũng có thể xuất hiện nhanh chóng khi bệnh nhân bị đói. Tham khảo: Textbook of Diabetes 5e 2017-Wiley Blackwell 51 10. ĐIỀU TRỊ MỘT SỐ LỜI KHUYÊN TRONG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG BẰNG SULFONYLUREAS Ngăn chặn nguy cơ hạ đường huyết Tham khảo: Textbook of Diabetes 5e 2017-Wiley Blackwell 52 Được bắt đầu điều trị với liều thấp. Mang theo đường và uống ngay lập tức nếu có các dấu hiệu của hạ đường huyết. Không dùng sulfonylurea nếu hoạt động thể lực mạnh hoặc bỏ bữa ăn. Thực hành tự theo dõi đường huyết mao mạch trong các buổi sinh hoạt câu lạc bộ đái tháo đường để hiểu được hiệu quả của phác đồ điều trị và chế độ ăn hợp lý. Nếu xảy ra hạ đường huyết nặng cần nhanh chóng đến bệnh viện 53 Nếu nghi ngờ có sự tích lũy chlorpropamide, có thể tăng cường đào thải qua thận bằng các thuốc lợi tiểu kiềm. Các thuốc giãn mạch diazoxide và somatostatin cũng như octreotide đã được sử dụng thành công (nhưng hết sức thận trọng) để ức chế bài tiết insulin trong hạ đường huyết do sulfonylurea gây ra. 10. ĐIỀU TRỊ MỘT SỐ LỜI KHUYÊN TRONG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG BẰNG SULFONYLUREAS Ngăn chặn nguy cơ hạ đường huyết Hạ đường huyết năng được điều trị bằng glucose truyền tĩnh mạch liên tục, có thể nhiều hơn 1 ngày, được áp dụng để sẵn sàng chống lại một sự tái phát của hạ đường huyết do sulfonylureas tác dụng kéo dài. Tham khảo: Textbook of Diabetes 5e 2017-Wiley Blackwell 10. ĐIỀU TRỊ MỘT SỐ LỜI KHUYÊN TRONG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG BẰNG SULFONYLUREAS Ngăn chặn nguy cơ hạ đường huyết Không nên uống rượu Không nên tự dùng thuốc: không khuyến cáo tự sử dụng NSAID và tự sử dụng lại các thuốc kháng nấm đã được bác sĩ kê đơn trước đó. Bệnh nhân cần luyện tập thường xuyên, có một chế độ dinh dưỡng cân bằng, giảm lượng đường và chất béo Đái tháo đường là một yếu tố nguy cơ tim mạch quan trọng. Cần hạn chế những yếu tố nguy cơ khác như hút thuốc, lối sống ít vận động, thừa cân và tăng huyết áp. Tham khảo: Sử dụng hợp lý các sulfamide hạ đường huyết. 54 Gliclazide (Diamicron) Tham khảo: mims.com Place of sulfonylureas in the management of type 2 diabetes mellitus in South Asia: A consensus statement - Pubmed 55 Diamicon 60mg Diamicron 30mg Tham khảo: mims.com Place of sulfonylureas in the management of type 2 diabetes mellitus in South Asia: A consensus statement - Pubmed 56 Glimepiride (Amaryl) Tham khảo: mims.com Place of sulfonylureas in the management of type 2 diabetes mellitus in South Asia: A consensus statement - Pubmed 57 Glipizide (Glucotrol) Tham khảo: mims.com Place of sulfonylureas in the management of type 2 diabetes mellitus in South Asia: A consensus statement - Pubmed 58 Glybenclamide/Glyburide (Diabeta, Glynase) Tham khảo: mims.com Place of sulfonylureas in the management of type 2 diabetes mellitus in South Asia: A consensus statement - Pubmed 59 Glybenclamide/Glyburide (Diabeta, Glynase) Tham khảo: mims.com Place of sulfonylureas in the management of type 2 diabetes mellitus in South Asia: A consensus statement - Pubmed 60 GLUCOVANCE (METFORNMIN + GLYBURIDE) Tham khảo: mims.com Place of sulfonylureas in the management of type 2 diabetes mellitus in South Asia: A consensus statement - Pubmed 61 AMARYL M (METFORMIN + GLIMEPIRIDE) METAGLIP (METFORMIN + GLIPIZIDE) Tham khảo: mims.com Place of sulfonylureas in the management of type 2 diabetes mellitus in South Asia: A consensus statement - Pubmed 62 Pioglitazone + Glimepiride (Duetact) Tham khảo: mims.com Place of sulfonylureas in the management of type 2 diabetes mellitus in South Asia: A consensus statement - Pubmed 63 64 NHÓM MEGLITINIDES (GLINIDES) REPAGLINIDE NATEGLINIDE 65 Repaglinide Nateglinide Cấu tạo Cơ chế tác dụng Tương tự sulfonylurea : tương tác với vị trí gắn kết trên các kênh K+ phụ thuộc ATP trên màng tế bào beta, vị trí gắn kết này khác với nhóm sulfonylurea. Tác dụng Giảm FPG (-31%), HbA1c (0,6-1,0%), glucose huyết tương 2h sau ăn (-48%). Repaglinide có hiệu quả kém hơn glyburide và gliclazid, và hiệu quả hơn glipizide. Giảm đáng kể HbA1c và FPG với đơn trị liệu. Các sự kết hợp của nateglinide và metformin làm giảm đáng kể HbA1c và FPG so với nateglinide hoặc metformin đơn trị liệu về mặt thống kê. 66 Dược động học Hấp thu: hấp thu nhanh sau khi uống, đạt nồng độ đỉnh sau 1 giờ. Phân bố: gắn mạnh với protein huyết tương (>98%). Chuyển hóa: qua gan. Thải trừ: hoàn toàn, t1/2 ngắn. Sinh khả dụng: 56%. Chuyển hóa chủ yếu qua CYP3A4, chất chuyển hóa không có hoạt tính. Thải trừ chủ yếu qua mật (~90%). Sinh khả dụng: 73%. Chuyển hóa qua CYP2C9 (70%) và CYP3A4 (30%), chất chuyển hóa có hoạt tính kém chất gốc. Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu (~80%). Chỉ định Đơn trị liệu để giảm mức đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 có tăng đường huyết không thể được kiểm soát đầy đủ bằng chế độ ăn uống và luyện tập thể dục hoặc không được điều trị mãn tính với thuốc đái tháo đường khác. Phối hợp với metformin ở bệnh nhân có tăng đường huyết chưa được kiểm soát đúng mức. Glinide có thể được thêm vào, nhưng không thay thế cho metformin. Repaglinide Nateglinide Bệnh nhân có tăng đường huyết không được kiểm soát đầy đủ với glyburide hoặc insulin không nên chuyển sang nateglinide hoặc thêm nateglinide thêm vào phác đồ điều trị. 67 Tương tác thuốc - Các chất gắn mạnh với protein huyết tương (NSAIDs, salicylat, sulfonamid,....) - Các chất ức chế CYP3A4 như thuốc kháng nấm nhóm azole (ketoconazol, miconazol,...) và một số thuốc kháng sinh bao gồm erythromycin... - Các thuốc gây cảm ứng CYP 3A4 (ví dụ: troglitazone, rifampin, barbiturat, carbamazepin). - Các chất ức chế hoặc cảm ứng CYP2C9 (tương tự Sulfonylureas). - Các thuốc tác động đến thải trừ như thuốc lợi tiểu, probenecid,... - ..... Tác dụng phụ - Hạ đường huyết. - Tăng cân. Chống chỉ định - Bệnh nhân suy gan, thận. Có thể dùng repaglinide cho bệnh nhân suy thận nhẹ. Điều trị - Uống thuốc 15-30 phút trước ăn. Biệt dược gốc Repaglinide Nateglinide 68 SULFONYLUREAS & GLINIDES Thank you CLB DƯỢC LÂM SÀNG TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HUẾ f https://www.facebook.com/clbsvdls