Bước đầu đánh giá hiệu quả của Imatinib(Glivec) trong điều trị bạch cầu mạn dòng tủy Ph(+) tại bệnh viện chợ Rẫy năm 2011-2012

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 274 BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA IMATINIB(GLIVEC) TRONG ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY Ph(+) TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY NĂM 2011-2012 Nguyễn Trường Sơn*, Trần Thanh Tùng*, Bùi Lê Cường*, Nguyễn Thị Bé Út* TÓM TẮT Đặt vấn đề và mục tiêu nghiên cứu: Bạch cầu mạn dòng tủy(CML) là một bệnh khá phổ biến tại bệnh viện Chợ Rẫy. Trước đây, đa số bệnh nhân được điều trị bằng Hydrea. Từ tháng 2/2011, một số bệnh nhân tham gia chương trình GIPAP được điều trị bằng Imatinib (Glivec). Có 16 bệnh nhân sử dụng Imatinib được 3 tháng. Nghiên cứu này nhằm bước đầu đánh giá hiệu quả của Imatinib trên bệnh CML sau 3 tháng. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: - Đối tượng: bệnh nhân CML Ph(+) được điều trị tại bệnh viện Chợ Rẫy. - Phương pháp nghiên cứu: mô tả tiền cứu. Kết quả: 100% đáp ứng huyết học hoàn toàn, đáp ứng di truyền học tế bào kém và tối thiểu chiếm 56,25%, có 1 trường hợp đáp ứng di truyền học tế bào hoàn toàn, tác dụng phụ chủ yếu là phù (31,25%), ngứa (25%) và giảm tiểu cầu (31,25%). Kết luận: Imatinib hiệu quả hơn Hydrea trong điều trị CML. Vì thế chúng ta nên chọn Imatinib là thuốc điều trị đầu tiên đối với bệnh CML. Từ khóa: Bạch cầu mạn dòng tủy, Giai đoạn tiến triển, Cơn chuyển cấp, Đáp ứng di truyền học tế bào tốt, Đáp ứng di truyền học tế bào kém, Đáp ứng di truyền học tế bào tối thiểu. ABSTRACT INITIAL EFFECTIVE EVALUATION OF IMATINIB IN TREATING CHRONIC MYELOGENOUS LEUKEMIA Ph(+) IN CHO RAY HOSPITAL 2011 – 2012 Nguyen Truong Son, Tran Thanh Tung, Bui Le Cuong, Nguyen Thi Be Ut * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 4 - 2011: 274 - 280 Background and objectives: Chronic myelogenous Leukemia is much common disease in Cho Ray hospital. Previously, most of patients were treated with Hydrea. From 02/2011, a number of patients have participated in GIPAP treated with Imatinib (Glivec). There are 16 cases taken Imatinib for 3 months. This study aims at initial effective evaluation of Imatinib in CML after 3 months. Materials and methods: Materials: CML Ph(+) patients have been treated in Cho Ray hospital. Methods: Prospective descriptive study. Results: Complete hematologic response: 100%. Minor and Minimal cytogenetic response: 56.25%. Complete cytogenetic response: 1 case. Side effects: Edema (31.25%), Pruritus (25%) and thrombocytopenia (31.25%). Conclusion: Imatinib is better than hydrea in CML. So, we should choose Imatinib is the first one in treatment CML Ph(+). Key words: Chronic myelogenous Leukemia, Accelerated phase, Blast crisis, Major cytogenetic response, Minor cytogenetic response, Minimal cytogenetic response. *Bệnh viện Chợ Rẫy Tác giả liên lạc: BS.CK I. Bùi Lê Cường ĐT: 0903850950 Email: cuongbuile@yahoo.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 275 ĐẶT VẤN ĐỀ Bạch cầu mạn dòng tuỷ (CML) thuộc nhóm bệnh tăng sinh tuỷ, là sự tăng sinh của các tế bào dòng tuỷ nhưng chưa mất khả năng biệt hóa. Khảo sát di truyền tế bào và dị men (isoenzym) cho thấy đó là một dạng tế bào gốc đi từ một tế bào duy nhất. Trên lâm sàng có một giai đoạn diễn tiến ổn định, sau một thời gian chuyển sang giai đoạn tiến triển và chuyển cấp phần nhiều không đáp ứng với hoá trị và tử vong. Số lượng tế bào trong tuỷ tăng cao, tế bào có chứa nhiễm sắc thể Philadelphia chiếm 90-95% các trường hợp CML. Thể loại này đáp ứng tốt với Imatinib, thời gian sống trung bình là 6 năm(7). Tại Bệnh viện Chợ Rẫy, CML là một bệnh rất thường gặp, trước đây tất cả bệnh nhân đều được điều trị bằng Hydrea. Tháng 02/2011, một số bệnh nhân được tham gia chương trình GIPAP tại Bệnh viện Chợ Rẫy bắt đầu được điều trị bằng Imatinib. Đến thời điểm này, chúng tôi đã điều trị được 35 trường hợp, trong đó có 16 trường hợp đã điều trị đủ 03 tháng. Chúng tôi thực hiện nghiên cứu này nhằm bước đầu đánh giá hiệu quả Imatinib sau 03 tháng. TỔNG QUAN TÀI LIỆU Năm 1845, 02 bệnh nhân có lách to kèm tăng bạch cầu không giải thích được nguyên nhân(6). Năm 1960, Nowell và Hungerford phát hiện ra có nhiễm sắc thể bất thường, đó là nhiễm sắc thể số 22 bị ngắn lại (22q-), sau này được đặt tên là nhiễm sắc thể Philadelphia(6). Năm 1973, Rowley phát hiện ra nhiễm sắc thể Philadelphia là kết quả của sự chuyển đoạn giữa NST số 9 và 22, t(9;22) (q34;q11)(6). Vào những năm 1980, người ta phát hiện NST Ph mang gen kết hợp được gọi là gen BCR- ABL (breakpoint cluster region - Ableson leukemia virus), đây chính gen gây bệnh CML(6). CML đặc trưng bởi thiếu máu, số lượng bạch cầu hạt, bạch cầu ưa kiềm tăng cao trong máu ngoại biên, kể cả bạch cầu chưa trưởng thành kèm theo tăng tiểu cầu và lách to. CML chiếm 15% các bệnh bạch cầu tại Mỹ, mỗi năm có 4600 ca bệnh mới, tỷ lệ mắc bệnh ở nam cao hơn nữ (1,5/1). Tần suất mắc bệnh là 2,0/100.000 ở nam và 1,1/100.000 ở nữ. Tỷ lệ tử vong 1/100.000. Tại Việt Nam, đây cũng là bệnh rất thường gặp. Tuổi càng lớn tỷ lệ mắc bệnh càng cao, tần số cao nhất ở lứa tuổi 40- 60. Hình thái và diễn tiến lâm sàng không khác nhau giữa nam và nữ nhưng dường như ở nữ thời gian sống còn dài hơn. Lúc đầu CML được điều trị bằng các thuốc làm giảm số lượng bạch cầu như Busulphan và Hydrea, nhóm này chỉ giúp cải thiện về mặt huyết học, không cải thiện về đáp ứng di truyền học tế bào cũng như diễn tiến chuyển cấp của bệnh. Sau đó, CML được điều trị bằng ghép tủy(3,7). Năm 1983, Interferon alpha được xem như thuốc chọn lựa đầu tiên đối với các trường hợp không thể ghép tủy, Interferon alpha giúp lui bệnh về mặt huyết học và cả về di truyền học tế bào(2) . Năm 1998, Imatinib lần đầu tiên được sử dụng cho những trường hợp không đáp ứng với Interferon alpha, mở ra một bước ngoặc lớn trong điều trị CML, tỷ lệ đáp ứng huyết học hoàn toàn ở bệnh nhân là 95% và đáp ứng di truyền học tế bào là 40-50%(2). Cơ chế tác dụng của Imatinib(4) BCR-ABL tyrosine kinase là một men hoạt hóa, nó gắn với ATP và chuyển phosphate từ ATP vào tyrosine gắn trên những cơ chất khác nhau, làm tăng sinh quá mức tế bào trong tủy gây nên bệnh CML. Imatinib ngăn chặn việc gắn ATP vào BCR-ABL tyrosine kinase, ức chế hoạt động của men này, các cơ chất không được phosphoryl hóa và sự tăng sinh tế bào tủy không xảy ra. Theo nghiên cứu IRIS(5) (International Randomized study of Interferon and STI571), so sánh hiệu quả của Imatinib (400mg/ngày) và Interferon + Cytarabine trên 1106 bệnh nhân, theo dõi 18 tháng kết quả là: Đáp ứng huyết học hoàn toàn: 97% so với 69%. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 276 Đáp ứng di truyền học tế bào tốt: 87% so với 35%. Đáp ứng di truyền học tế bào hoàn toàn: 76% so với 14%. Đáp ứng phân tử tốt: 39% so với 2%. Theo các tác giả Kantarjian HM, Cortes JE, O'Brien S, Giles F, Garcia-Manero G, Faderl S, Thomas D, Jeha S, Rios MB, Letvak L, Bochinski K, Arlinghaus R, Talpaz M (Blood. 2003;101(1):97.), 50 bệnh nhân CML Ph(+) được điều trị Imatinib (400mg/ngày), theo dõi 9 tháng kết quả là 98% đáp ứng huyết học hoàn toàn, 90% đáp ứng di truyền học tế bào tốt. Đáp ứng di truyền học tế bào tốt ở tháng thứ 3 là 74%, tháng thứ 6 là 80%(5). Nghiên cứu IRIS theo dõi 60 tháng, tỷ lệ OS là 89% và EFS là 83%, tỷ lệ chuyển sang giai đoạn tiến triển hoặc cơn chuyển cấp sau 5 năm là 0,6%(5). Bệnh nhân sử dụng Imatinib thường gặp các tác dụng phụ: phù (60%), buồn nôn (55%), vọp bẻ (50%), đỏ da (30%), tiêu chảy (30%), giảm bạch cầu hạt (13,1%), giảm tiểu cầu (8,5%), thiếu máu (3,3%), tăng AST/ALT (4,7%), tăng Bilirubin (0,9%)(5). Mục tiêu nghiên cứu Mục tiêu tổng quát Đánh giá hiệu quả của Imatinib trên bệnh nhân CML Ph(+) giai đoạn mạn. Mục tiêu cụ thể - Đánh giá đáp ứng điều trị sau 3 tháng. - Đánh giá chỉ số nguy cơ Sokal. - Đánh giá tác dụng phụ của thuốc. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng Bệnh nhân CML Ph (+) giai đoạn mạn đến điều trị tại BV Chợ Rẫy. Tiêu chuẩn chọn mẫu - Bệnh nhân CML giai đoạn mạn. - Nhiễm sắc thể Ph (+) hoặc BCR/ABL (+). - Bệnh nhân đã hoặc chưa được điều trị bằng Hydrea. Tiêu chuẩn loại trừ - Bệnh nhân ở giai đoạn tiến triển hoặc cơn chuyển cấp. - Bệnh nhân có các bệnh lỳ đi kèm: tim mạch, bệnh phổi mạn tính, suy gan, suy thận. Phương pháp nghiên cứu Mô tả tiền cứu. Phương pháp thực hiện Chẩn đoán: - Huyết đồ, Tủy đồ chẩn đoán bệnh CML giai đoạn mạn, tính tỷ lệ% Blast trong tủy và máu ngoại biên. - Xét nghiệm FISH, tính tỷ lệ% tế bào mang NST Philadelphia. - Xét nghiệm RT-PCR tìm gen BCR/ABL. Đánh giá chỉ số Sokal. Đánh giá đáp ứng điều trị: Huyết đồ, tủy đồ, FISH, RT-PCR. Đánh giá giai đoạn theo WHO(5) * Giai đoạn tiến triển (Accelerated phase): - Blast 10-19% ở máu ngoại vi hay ở tủy. - > 20% Basophils ở máu ngoại vi. - Giảm tiểu cầu < 100.109/L không đáp ứng với điều trị. - Tăng tiểu cầu > 1000. 109/L không đáp ứng với điều trị. - Tăng kích thước lách và tăng bạch cầu không đáp ứng với điều trị. * Cơn chuyển cấp (Blast crisis): - > 20% blast ở máu ngoại vi hay ở tủy. - Hiện diện blast ngoài tủy. - Hiện diện đám lớn hoặc cụm blast trong sinh thiết tủy. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 277 Phác đồ điều trị: theo BCCA BC Cancer Agency: Chemotherapy Protocols) Bạch cầu mạn dòng tủy Ph(+) giai đoạn mạn (Ph1 (+) hoặc BCR/ABL (+) Imatinib mesylate 400 mg/ ngày (T/d huyết đồ, c/n gan thận/2 tuần) Đánh giá sau 3 tháng Không lui bệnh hoặc tái phát Lui bệnh về mặt huyết học Imatinib 600 mg/ngày Imatinib 400 mg/ngày Đánh giá sau 6 tháng (xn Ph1, BCR/ABL) Đ/ứng h/toàn,1 phần về di truyền tế bào Không đ/ứng/ đáp ứng ít Imatinib (600mg/ngaøy) Imatinib (400mg/ngaøy) Đánh giá lại sau 3 tháng Không đáp ứng Đáp ứng Ngưng Imatinib (600mg/ngaøy) Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 278 Điều chỉnh liều Giảm BC hạt và TC (*) GHBT: giới hạn bình thường Đánh giá đáp ứng điều trị(5) Đáp ứng huyết học hoàn toàn: Bạch cầu < 10.000/mm3, không có tế bào non trong máu ngoại vi. Basophil < 5%, Tiểu cầu < 450.000/ mm3. Lách không to. Đáp ứng di truyền học tế bào hoàn toàn: không còn NST Ph. Đáp ứng di truyền học tế bào một phần: tế bào có NST Ph chiếm 1-35%. Đáp ứng di truyền học tế bào tốt (Đáp ứng hoàn toàn và một phần): tế bào có NST Ph chiếm 0-35%. Đáp ứng di truyền học tế bào kém: tế bào có NST Ph chiếm 36-65%. Đáp ứng di truyền học tế bào tối thiểu: tế bào có NST Ph chiếm 66-95%. Không đáp ứng di truyền học tế bào hoàn toàn: tế bào có NST Ph chiếm > 95%. Đáp ứng phân tử tốt: tỷ lệ BCR-ABL/ABL ≤ 0,1%. Đáp ứng phân tử hoàn toàn: không còn gen BCR-ABL. Chỉ số nguy cơ Sokal:(1) tính theo công thức sau. 0,0116 × (tuổi – 43,4)+(Lách – 7,51) + 0,188 × [(Tiểu cầu: 700)2 -0,563] + 0,0887 × (Blast – 2,10). Nguy cơ thấp: < 0,8.  Tăng men gan BC hạt < 1G/L hoặc TC < 50G/L BC hạt ≥ 1G/L và TC ≥ 50G/L 100% liều Ngưng đến khi BC hạt ≥ 1,5G/LvàTC ≥ 75G/L Giảm BC lần 1: 400mg/ngày Giảm BC lần 2: 300mg/ngày Bilirubin > 3 x GHBT và AST (và/hoặcALT) > 5xGHBT Bilirubin ≤ 3 x GHBT(*) và AST (và/hoặcALT) ≤ 5 x GHBT Ngưng sử dụng cho đến khi Bilirubin < 1,5 x GHBT và AST/ALT < 2,5 x GHBT 100% liều 300mg /ngày Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 279 Nguy cơ trung bình: 0,8-1,2. Nguy cơ cao: > 1,2. (Tuổi: tính theo năm, Lách: số cm dưới bờ sườn, Tiểu cầu: số lượng tiểu cầu,Blast: tỷ lệ% ở máu NB). Đánh giá tác dụng phụ(1): Giảm bạch cầu hạt: Grade 3 N ≥ 0,5-1,0 x 10 9 /L, Grade 4 N < 0,5 x 10 9 /L. Giảm tiểu cầu: Grade 3 ≥ 10-50 x 10 9 /L, Grade 4 < 10 x 10 9 /L. Thiếu máu: Grade 3 hemoglobin ≥ 65-80g/L, Grade 4 < 65g/L. Tăng Creatinine: Grade 3 > 3-6 x [ULN], Grade 4 > 6 x [ULN]. Tăng Bilirubin: Grade 3 > 3-10 x [ULN], Grade 4 > 10 x [ULN]. Tăng phosphatase kiềm: Grade 3 > 5-20 x [ULN], Grade 4 > 20 x [ULN]. Tăng AST/ALT: Grade 3 >5 -20 x [ULN], Grade 4 > 20 x [ULN]. ULN: giới hạn trên của chỉ số bình thường. KẾT QUẢ Hiện tại chúng tôi có 35 bệnh nhân CML Ph(+) giai đoạn mạn đang được điều trị bằng Imatinib với liều 400mg/ngày. Trong đó có 16 bệnh nhân đã điều trị được 3 tháng và được giá lại với kết quả như sau: Bảng 1: Đặc điểm về tuổi, giới, kích thước lách, số lượng tiểu cầu, tỷ lệ Blast trong máu ngoại biên Đặc điểm Bệnh nhân (tỷ lệ%) Trung bình: 37,8 ≥ 50 tuổi 1(6,25%) Tuổi < 50 tuổi 15(93,75%) Nam 13(81%) Giới Nữ 3(19%) Độ I 13(81,25%) Độ II 1(6,25%) ĐộIII 1(6,25%) Lách to Độ IV 1(6,25%) ≥ 5% 8(50%) % Blast trong máu NB < 5% 8(50%) Đặc điểm Bệnh nhân (tỷ lệ%) ≥ 1000. 109/L 4(25%) Số lượng tiểu cầu < 1000. 109/L 12(75%) Nhận xét: Đa số là bệnh nhân trẻ < 50 tuổi (93,75%), lách to độ I (81,25%), số lượng tiểu cầu ≥1000. 109/L chiếm 25%. Bảng 2: Chỉ số nguy cơ Sokal Chỉ số Sokal Số bệnh nhân Tỷ lệ Thấp (<0.8) 14 87,5% Trung bình(0.8-1.2) 2 12,5% Cao (>1.2) 0 0% Nhận xét: 87,5% có chỉ số nguy cơ thấp, 12,5% có chỉ số nguy cơ trung bình. Bảng 3: Đáp ứng điều trị Đáp ứng điều trị Số bệnh nhân Tỷ lệ(%) Huyết học Hoàn toàn 16 100% Không đáp ứng 0 0% Hoàn toàn 1 6,25% Di truyền học tế bào Một phần 6 37,5% Kém và tối thiểu 9 56,25% Không đáp ứng 0 0% Nhận xét: 100% đáp ứng huyết học hoàn toàn, đáp ứng di truyền học tế bào kém và tối thiểu chiếm đa số (56,25%), có 1 trường hợp đáp ứng di truyền học tế bào hoàn toàn (6,25%). Bảng 4: Tác dụng phụ của thuốc Triệu chứng Số bệnh nhân Tỷ lệ Phù 5 31,25% Buồn nôn 1 6,25% Đau nhức cơ 4 25% Vọp bẻ 3 18,75% Đỏ da 4 25% Ngứa 4 25% Thiếu máu 2 12,5% Giảm bạch cầu 4 25% Giảm tiểu cầu 5 31,25% Tăng AST/ALT 0 0% Tăng Bilirubin 0 0% BÀN LUẬN * Đáp ứng điều trị: Bước đầu đánh giá hiệu quả của Imatinib trên 16 bệnh nhân CML Ph(+) Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 280 chúng tôi thấy tất cả điều đáp ứng hoàn toàn về huyết học (100%), tương đương với các tác giả Kantarjian HM, Cortes JE, O'Brien S nghiên cứu sau 9 tháng (98%), đáp ứng di truyền học tốt là 43,75%, thấp hơn các tác giả trên (74%) và nghiên cứu IRIS sau 18 tháng (87%). Đa số là đáp ứng kém và tối thiểu (56,25%). * Chỉ số nguy cơ Sokal: không có bệnh nhân nào có chỉ số nguy cơ cao, 87,5% có chỉ số nguy cơ thấp, 12,5% có chỉ số nguy cơ trung bình vì phần lớn bệnh nhân trước đó đã được điều trị bằng Hydrea, tiểu cầu không tăng và lách nhỏ lại. * Tác dụng phụ: phù, đau nhức cơ, vọp bẻ là các tác dụng phụ thường gặp nhưng tất cả đều được khắc phục, giảm bạch cầu chiếm 25%, giảm tiểu cầu chiếm 31,25%, bệnh nhân phải ngưng điều trị trong 1 thời gian ngắn và sau đó điều trị trở lại kết quả tốt, không có bệnh nhân nào giảm BC, TC lần 2. KẾT LUẬN CML là một bệnh rất thường gặp tại Việt Nam, đa số bệnh nhân được điều trị bằng Hydrea, giúp ổn định về mặt huyết học, không giúp cải thiện về mặt di truyền học tế bào và có nhiều tác dụng phụ làm ảnh hưởng chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Imatinib rất hiệu quả trên nhóm bệnh nhân này, 100% đáp ứng huyết học hoàn toàn, đáp ứng di truyền học tốt là 43,75% sau 3 tháng, các tác dụng phụ có thể khắc phục được, chất lượng cuộc sống của bệnh nhân được nâng cao, vì thế chúng ta nên chọn Imatinib là thuốc điều trị đầu tiên đối với bệnh CML. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Baccarani M, Cortes J, Pane F, Nieder wiser D, et al. Practice guideline Chronic Myelogenous Leukemia,Chonic myelogenous Leukemia, Version 1.2012 (NCCN Guidelines). 2. Goldman M., and Melo JV., (2003), Chronic Myeloid Leukemia — Advances in Biology and New Approaches to Treatment (HINARI.com), N Engl J Med 349:1451-1464. 3. Lichtman MA, Liesveld JL (2006), Chronic myelogenous Leukemia and related disorders, Hematology seventh Edition, Chapter 88, page 1237. 4. Negrin RS, Schiffer CA (2011). This topic last updated: June 3, 2011. Initial treatment of chonic myeloid leukemia in chonic phase (uptodate.com). 5. Negrin RS, Schiffer CA (2011). This topic last updated: March 18. Overview of the treatment of chronic myeloid leukemia (uptodate.com). 6. Sawyers CL., (1999), Chronic Myeloid Leukemia (HINARI.com), N Engl J Med 340:1330-1340. 7. Trần Văn Bé (1998), Leucemie kinh dòng hạt, Lâm sàng huyết học, trang 143-147.