Đánh giá bước đầu hóa - xạ đồng thời ung thư cổ tử cung giai đoạn IIB và IIIB

Chuyên Đề Ngoại Khoa 1 ĐÁNH GIÁ BƯỚC ĐẦU HÓA - XẠ ĐỒNG THỜI UNG THƯ CỔ TỬ CUNG GIAI ĐOẠN IIB VÀ IIIB Cung Thị Tuyết Anh*, Nguyễn Anh Khôi**, Trần Đặng Ngọc Linh*, Nguyễn Chấn Hùng* TÓM TẮT Tổng quan: Nghiên cứu này đánh giá độc tính cấp và tỉ lệ đáp ứng của hóa xạ đồng thời với cisplatin trong điều trị ung thư cổ tử cung ở BV Ung Bướu TP.HCM năm 2007. Phương pháp nghiên cứu: Các trường hợp carcinôm tế bào gai và carcinôm tuyến cổ tử cung giai đoạn IIB, IIIB chưa được điều trị đặc hiệu được chọn vào nghiên cứu. Các bệnh nhân phải có bạch cầu trên 3,000 /mm3, tiểu cầu trên 100,000 /mm3, creatinin máu dưới 120 µmol/l và chức năng gan bình thường. Tất cả các bệnh nhân điều được xạ trị ngoài và xạ trị trong theo một phác đồ (xạ trị ngoài toàn vùng chậu với tổng liều 50 Gy/ 25 phân liều, xạ trị trong với nguồn Iridium 7 Gy x 3 phân liều). Bệnh nhân được hóa trị đồng thời với cisplatin, 60 mg/m2 da mỗi tuần trong 6 tuần. Kết quả: Nghiên cứu bao gồm 45 trường hợp. Thời gian theo dõi trung bình là 6,2 tháng. Hai mươi lăm trong 45 bệnh nhân (55,6%) thuộc giai đoạn IIB (Hiệp Hội Sản Phụ Khoa Quốc Tế). Độc tính chủ yếu là độc tính huyết học (thiếu máu độ 3 và 4 28,9%, giảm bạch cầu trung tính độ 3 và 4 là 40% và giảm tiểu cầu độ 3 và 4 6,7%), độc tính tiêu hóa (buồn nôn và nôn 80% và tiêu chảy 42,2%). Tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn là 84,4%. Đến nay, có một trong năm trường hợp bệnh tiến triển đã tử vong do bệnh. Kết luận: Phương pháp hóa xạ đồng thời với cisplatin có độc tính chấp nhận được và có tỉ lệ đáp ứng rất tốt. ABSTRACT ASSESS THE ACUTE TOXICITY AND THE RESPONSE RATE OF SIMULTANEOUS CHEMORADIOTHERAPY IN PATIENTS WITH CARCINOMA OF THE CERVIX Cung Thị Tuyet Anh, Nguyen Anh Khoi, Tran Dang Ngoc Linh, Nguyen Chan Hung * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 13 – Supplement of No 1 - 2009: 168 - 176 Background: This study assessed the acute toxicity and the response rate that result from simultaneous chemoradiotherapy with cisplatin and radiation therapy in patients with carcinoma of the cervix in HCMCC in 2007. Methods: Women with primary untreated invasive squamous-cell carcinoma, or adenocarcinoma of the cervix of stage IIB, IIIB were enrolled. The patients had to have a leukocyte count of at least 3.000 per cubic millimeter, a platelet count of at least 100.000 per cubic millimeter, a serum creatinine level no higher than 120 µmol per liter, and adequate hepatic function. All patients received external-beam radiation (EBR) and brachytherapy according to a strict protocol (EBR whole pelvic radiation total dose 50 Gy/25 fractions, brachytherapy with Iridium source 7 Gy x 3 fractions). Patients were concurrently received a chemotherapy regimen: 60 mg of cisplatin per square meter of body-surface area per week for six weeks. Results: The analysis included 45 women. The mean duration of follow-up was 6.2 months. Twenty-five of the 45 patients (55.6%) were diagnosed with stage IIB (Federation International de Gynecologie de Obstetrique; FIGO). The major adverse toxic responses identified were hematological toxicity (anemia grad 3 and 4 28.9%, neutropenia grad 3 and 4 44.4%, and thrombocytopenia grad 3 and 4 6,7%), gastrointestinal toxicity (nausea and vomiting 80% and diarrhea 42.2%), The complete responese rate was 84.4%. To date, one of five patients * Bộ môn Ung Thư học, Đại học Y Dược TPHCM ** Bộ môn Ung Bướu – Đại Học Y Phạm Ngọc Thạch Chuyên Đề Ngoại Khoa 2 with progressive disease has died of disease. Conclusions: Chemoradiotherapy with cisplatin is well tolerated and produces excellent response rates. ĐẶT VẤN ĐỀ Theo ghi nhận ung thư quần thể tại Hà Nội năm 2001-2004, ung thư cổ tử cung là loại ung thư đứng hành thứ 5 ở phụ nữ, với xuất độ 9,5 / 100.000 dân. Ghi nhận tại TP. Hồ Chí Minh năm 2003, ung thư cổ tử cung là ung thư đứng hàng thứ hai sau ung thư vú, xuất độ là 16,5/100,000 dân(20). Hiện nay theo nhiều nghiên cứu, hóa xạ đồng thời được xem như là phương thức điều trị hiệu quả nhất đối với ung thư giai đoạn tiến xa tại chỗ tại vùng. Hóa xạ đồng thời dựa trên hai nguyên tắc chính: (1) tăng nhạy xạ cho bướu, (2) tiêu diệt những di căn vi thể(24). Theo năm nghiên cứu lớn, ba của GOG, một do GOG hợp tác với SWOG, một của RTOG, tất cả đều cho thấy hóa xạ đồng thời cho kết quả tốt hơn so với xạ trị đơn thuần trong điều trị ung thư cổ tử cung(7,13,24,27,36). Tuy nhiên, một nghiên cứu tại Canada năm 2002 và một nghiên cứu tại Đài Loan năm 2006 lại không cho thấy ích lợi của hóa xạ đồng thời so với xạ trị đơn thuần(3,23). Theo đánh giá bước đầu điều trị hóa xạ đồng thời ung thư cổ tử cung tại Bệnh Viện K Hà Nội 2004, Bệnh Viện Đà Nẵng 2005, kết quả cho thấy phần lớn bệnh nhân có thể dung nạp được phác đồ điều trị(18,33). Mỗi năm Bệnh Viện Ung Bướu TPHCM nhận điều trị trên 1000 trường hợp ung thư cổ tử cung, trong đó phân nửa số này ở giai đoạn IIB- IIIB(32). Xạ trị là mô thức chính điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn IIB-IIIB(8). Chúng tôi thực hiện nghiên cứu này với mục đích là đánh giá hiệu quả của hóa-xạ đồng thời trong điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn IIB và IIIB. Bước đầu, chúng tôi sẽ đánh giá độc tính và đáp ứng của phương thức điều trị này. Mục tiêu nghiên cứu Đánh giá độc tính cấp của phương pháp hóa-xạ đồng thời trong điều trị ung thư cổ tử cung. Đánh giá đáp ứng của hóa xạ đồng thời trong điều trị bệnh ở giai đoạn IIB và IIIB. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Tiêu chuẩn chọn bệnh Loại mô học là carcinôm tế bào gai hay tuyến. Giai đoạn IIB (≥4 cm) và IIIB (FIGO 1995). Tuổi ≤ 70 tuổi. KPS 80-100. Không tiền căn hóa trị hay xạ trị vùng chậu. Không suy chức năng tủy xương, gan, thận Bệnh nhân đồng ý hóa trị và có địa chỉ liên lạc rõ ràng, có thể liên lạc. Phương pháp nghiên cứu tiền cứu, pha 2, thử nghiệm lâm sàng không nhóm chứng. Cỡ mẫu Thực tế, mẫu nghiên cứu có 45 bệnh nhân, điều trị và theo dõi từ 01/01/2007 đến 31/03/2008. Nơi thực hiện khoa Xạ 1 và Xạ 2, BV Ung Bướu TP.HCM. Phác đồ Tuần 1 2 3 4 5 6 7 8 Xạ trị ngoài Xạ trị trong suất liều cao ★ ★ ★ Hóa trị Cisplatin Chuyên Đề Ngoại Khoa 3 Xạ trị Xạ trị ngoài có thể bằng máy gia tốc hay máy Cobalt 60 với tổng liều xạ 50 Gy. Che chì đường giữa sau 40Gy. Xạ trị trong suất liều cao với nguồn Iridium với phân liều 7Gy/lần x 3 lần, 1 lần /tuần. Hóa trị Phác đồ hóa trị Cisplatin 40 mg/m2 mỗi tuần bắt đầu từ tuần thứ nhất đến tuần thứ 6 của xạ trị. Đánh giá độc tính cấp Độc tính cấp sẽ được theo dõi sát trong và sau khi điều trị. Độc tính cấp đánh giá theo tiêu chuẩn NCI (Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0 (CTCAE) 12/2003). Đánh giá đáp ứng Theo dõi tái khám định kỳ bệnh nhân tại khoa Xạ 1 và khoa Xạ 2. Đánh giá tình trạng bệnh và hiệu quả điều trị qua: Khám lâm sàng (vùng chậu và toàn thân) Soi cổ tử cung và sinh thiết (nếu có sang thương nghi ngờ) X quang ngực định kỳ (mỗi 6 tháng) Siêu âm bụng (mỗi 3-6 tháng) Các xét nghiệm khác có thể chọn lựa: CT hay MRI bụng chậu, soi bàng quang, soi trực tràng. Bảng 1. Độc tính cấp Độc tính huyết học Độ 0 0 0 Độ 1 13 28,9 Độ 2 12 26,7 Độ 3 14 31,1 Bạch cầu Độ 4 6 13,3 Độ 0 1 2,2 Độ 1 16 35,6 Độ 2 10 22,2 Độ 3 13 28,9 Bạch cầu hạt Độ 4 5 11,1 Độ 0 11 24,4 Độ 1 26 57,8 Độ 2 5 11,1 Độ 3 3 6,7 Tiểu cầu Độ 4 0 0 Độc tính huyết học Độ 0 1 2,2 Độ 1 4 8,9 Độ 2 27 60 Độ 3 12 26,7 Hồng cầu Độ 4 1 2,2 Độ 0 9 20 Độ 1 18 40 Độ 2 14 31,1 Độ 3 4 8,9 Buồn nôn, nôn Độ 4 0 0 Độ 0 26 57,8 Độ 1 12 26,7 Độ 2 6 13,3 Độ 3 1 2,2 Độc tính tiêu hóa Tiêu chảy Độ 4 0 0 Độ 0 28 62,3 Độ 1 15 33,3 Độ 2 1 2,2 Độ 3 1 2,2 Độc tính thận Tăng creatinin Độ 4 0 0 Độ 0 43 95,6 Độ 1 1 2,2 Độ 2 0 0 Độ 3 1 2,2 Tăng AST Độ 4 0 0 Độ 0 42 93 Độ 1 2 4 Độ 2 0 0 Độ 3 0 0 Độc tính gan Tăng ALT Độ 4 1 2,2 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Đặc điểm nhóm nghiên cứu Tuổi trung bình 50,7. Thường gặp nhất 40 – 59 tuổi chiếm 68,9%. Đa số cư trú ở thôn quê 88,9%. Lâm sàng Thời gian khởi bệnh ngắn nhất là 1 ngày, dài nhất là 12 tháng, trung bình là 3,14 tháng. Triệu chứng khởi phát thường gặp nhất là xuất huyết âm đạo, tiếp theo là triệu chứng huyết trắng kéo dài. Triệu chứng xuất huyết âm đạo xuất hiện trong 44 trường hợp, chiếm 97,8%. Tất cả bệnh nhân có tổng trạng tương đối tốt KPS 80-90 chiếm 100%. Giai đoạn IIB chiếm 55,6% các trường hợp, giai đoạn IIIB chiếm 44,4%. Chuyên Đề Ngoại Khoa 4 Cận lâm sàng Theo đánh giá hình ảnh học, trong giai đoạn IIB tỉ lệ di căn hạch là 20%, giai đoạn IIIB tỉ lệ này là 40%. Carcinôm tế bào gai chiếm 80%, carcinôm tuyến chiếm 20%. Đặc điểm điều trị Xạ trị ngoài bằng máy gia tốc chiếm 46,7%, máy Cobalt chiếm 53,3%. Thời gian điều trị trung bình 74,8 ngày, ngắn nhất là 50 ngày, dài nhất là 96 ngày. Liều hóa trị thực tế đạt gần 100% liều lý thuyết. Trì hoãn hóa trị chủ yếu do độc tính huyết học (75%), chiếm 26,7% các trường hợp, thời gian trì hoãn trung bình 16,2 ngày. Đánh giá độc tính cấp Đa số độc tính xuất hiện từ chu kỳ thứ tư trở đi. (Bảng 1) Đánh giá đáp ứng Thời gian theo dõi trung bình 6,2 tháng. Ngắn nhất là 3 tháng, dài nhất là 12 tháng. Phương tiện theo dõi chủ yếu là qua thăm khám lâm sàng (100%) và soi cổ tử cung (100%). Một số trường hợp theo dõi bằng MRI (17,8%) và CT scan (4,4%). (Bảng 2). Bảng 2. Tỉ lệ đáp ứng điều trị Số trường hợp Tỉ lệ % Đáp ứng hoàn toàn 38 84,4 Giai đoạn IIB 24 53,3 Giai đoạn IIIB 14 31,1 Đáp ứng một phần 2 4,4 Giai đoạn IIB 1 2,2 Giai đoạn IIIB 1 2,2 Bệnh ổn định 0 0 Giai đoạn IIB 0 0 Giai đoạn IIIB 0 0 Bệnh tiến triển 5 11,1 Giai đoạn IIB 0 0 Giai đoạn IIIB 5 11,1 BÀN LUẬN Độc tính cấp Hóa xạ đồng thời là phương pháp điều trị cho ung thư tiến triển tại chỗ và tại vùng được nhiều nghiên cứu đề cập. Độc tính cấp và muộn của điều trị là trở ngại và là vấn đề mà hầu hết các nghiên cứu này quan tâm. JM Kirwan và cộng sự đã thực hiện một phân tích hậu kiểm, nghiên cứu về độc tính của hóa xạ đồng thời dựa trên phương pháp của Cochrane Collaboration, tổng kết 19 nghiên cứu từ năm 1981 đến năm 2000 với tổng số 4580 bệnh nhân(14). Theo kết quả của nghiên cứu trên, độc tính của hóa xạ đồng thời hầu hết là độc tính dạ dày- ruột và độc tính huyết học. Độc tính cấp thường tự hồi phục, còn độc tính muộn thường kéo dài và ảnh hưởng đến chất lượng của cuộc sống. Độc tính dạ dày – ruột độ 1 và 2 tăng nhẹ trong nhóm hóa xạ đồng thời nhưng không có ý nghĩa thống kê. Độc tính dạ dày – ruột độ 3 và 4 tăng gấp hai lần so với nhóm không hóa trị, trong đó có 8% bệnh nhân bị ảnh hưởng nặng nề hay đe dọa sinh tồn. Độc tính huyết học độ 1 và 2 cao hơn trong nhóm hóa xạ đồng thời. Độc tính huyết học độ 3 và 4 thường gặp trong nhóm hóa xạ, độc tính bạch cầu tăng gấp hai lần và độc tính tiểu cầu tăng gấp ba lần. Các nghiên cứu có sử dụng cisplatin được phân tích riêng. Độc tính độ 3 và độ 4 của dạ dày – ruột và huyết học tăng gấp hai lần so với nhóm chứng. Đặc biệt, tỉ lệ thiếu máu độ 3 và 4 tăng hơn so với nhóm chứng, khác biệt có ý nghĩa thống kê. Theo thống kê trong 8 nghiên cứu có theo dõi độc tính muộn, thì có 7 nghiên cứu không cho thấy có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm hóa xạ đồng thời và nhóm xạ trị đơn thuần. Độc tính muộn độ 3 và 4 chiếm từ 6 – 23,3% các trường hợp(14,26). Độc tính huyết học Trong nghiên cứu của chúng tôi, độc tính trên dòng bạch cầu gặp trong tất cả các trường hợp và là yếu tố chính làm kéo dài thời gian Chuyên Đề Ngoại Khoa 5 hóa trị. Độc tính độ 1 và 2 trên dòng bạch cầu chiếm 25/45 các trường hợp, chiếm 55,6%. Độc tính độ 3 và độ 4 gặp trong 20/45 trường hợp, chiếm 44,4%. Trong nghiên cứu của PG Rose, nhóm bệnh nhân được điều trị bằng cisplatin mỗi tuần, tỉ lệ độc tính độ 1 và 2 là 43%, độ 3 và 4 là 23%. Tuy nhiên do 100% các trường hợp của chúng tôi sử dụng đủ 6 chu kỳ cisplatin, trong nghiên cứu của PG Rose tỉ lệ này là 49,4%, điều này có thể lý giải vì sao độc tính của nghiên cứu chúng tôi cao hơn(27). Theo một nghiên cứu của T. Ohno và cộng sự, tỉ độc tính trên bạch cầu độ 3 là 58%, tuy nhiên tuổi trung bình của nghiên cứu này là 55(22). Cổ tử cung trước điều trị Cổ tử cung sau điều trị Hình 1. Hình ảnh lâm sàng của bệnh nhân H.T.K.S, 43t, ung thư cổ tử cung giai đoạn IIB, SHS 2313/07. Trước điều trị Sau điều trị Hình 2. Hình ảnh CT scan cắt ngang cổ tử cung của bệnh nhân H.T.L, 55t, ung thư cổ tử cung giai đoạn IIB, SHS 8074/07. Hình ảnh bướu tại cổ tử cung (mũi tên). Trước điều trị Sau điều trị Hình 3. Hình ảnh MRI của bệnh nhân T.M.H, 47 tuổi, ung thư cổ tử cung giai đoạn IIB, SHS 5296/07. Hình ảnh bướu tại cổ tử cung (mũi tên). Hình 4. Di căn gan nốt đơn dộc (mũi tên) của bệnh nhân P.K.D, 49t, ung thư cổ tử cung giai đoạn IIIB, SHS 978/07, phát hiện sau 3 tháng điều trị. Bệnh nhân đã được phẫu thuật cắt thùy gan chứa nốt di căn sau đó. Chỉ định hóa trị của chúng tôi dựa rất nhiều vào độc tính trên bạch cầu hạt. Trường hợp giảm bạch cầu hạt độ 2, có thể cân nhắc việc tạm ngưng hóa trị, và hầu như tất cả các trường hợp giảm độ 3 chúng tôi đều tạm ngưng hóa trị. Độc tính trên bạch cầu thường xuất hiện nặng nề từ chu kỳ thứ tư trở đi, tức khoảng tuần thứ 4-6 trong phác đồ điều trị. Trong 26 chu kỳ gây độc tính độ 3 của nghiên cứu, thì có 25/26 trường hợp xuất hiện từ tuần lễ thứ 4, và trong 7 Chuyên Đề Ngoại Khoa 6 chu kỳ gây độc tính độ 4 thì tất cả đều xuất hiện từ tuần lễ thứ tư. Theo T. Ohno va cs, thì tỉ lệ giảm bạch cầu tăng vọt từ tuần thứ tư trở đi, trong hai tuần đầu tỉ lệ giảm bạch cầu của nhóm hóa xạ đồng thời ít hơn nhóm xạ trị đơn thuần, có lẽ do tác dụng tăng bạch cầu của dexamethasone, sử dụng điều trị chống nôn(22). Theo VMK. Bhavajaru, thì tỉ lệ giảm bạch cầu xuất hiện từ tuần lễ thứ 4 đến tuần lễ thứ 6 trong quá trình điều trị(2). Theo y văn, có thể sử dụng chất tăng trưởng dòng bạch cầu hạt trong trường hợp bạch cầu hạt dưới 1000 /mm3, nhưng chất này không được sử dụng để điều trị dự phòng(22). Đa phần các trường hợp phải hoãn hóa trị là do giảm bạch cầu, do đó, nếu sử dụng chất kích thích dòng bạch cầu có thể rút ngắn được thời gian hóa trị. Bảng 3. Độc tính cấp (độ 3 hay hơn) hóa xạ đồng thời sử dụng cisplatin 40 mg/m2/ tuần Độc tính Độ 3-4 (%) Tác giả (nghiên cứu) Năm Số bệnh nhân Bạch cầu Tiểu cầu Dạ dày - ruột Rose (GOG- 120)(27) 1999 176 21-2 2-0 8 Keys(GOG- 123)(13) 1999 183 – – 9 Pearcey(23) 2002 127 – – 11 Serkies(28) 2004 112 4-2 0 4 Ohno(30) 2005 6 83-0 0 16 Ikushima(11) 2006 11 – – 9 Ng Bá Đức(18) 2004 30 12,5-0 3,3-0 0 Chúng tôi 2007 45 31,1- 13,3 6,7-0 8,9 a Buồn nôn/ Nôn Nếu độc tính làm hoãn điều trị (xạ trị hoặc hóa trị) hơn 7 ngày, độc tính đó được định nghĩa như là một độc tính giới hạn liều. Hiện nay, chúng ta vẫn chưa xác định được thời gian cho hoãn hóa trị cho phép trong một phác đồ hóa xạ đồng thời. Theo nghiên cứu của Ohno và cs, thời gian hoãn xạ trị cho phép là 2 tuần và thời gian hoãn hóa trị cho phép là 3 tuần(30). Đây là vấn đề mà nghiên cứu của chúng tôi chưa thể trả lời được vì mẫu nghiên cứu nhỏ và nhất là thời gian nghiên cứu quá ngắn. Độc tính tiêu hóa Trong nghiên cứu chúng tôi, độc tính tiêu hóa của điều trị được đánh giá qua triệu chứng buồn nôn, nôn, và tiêu chảy của bệnh nhân. Bệnh nhân trong nghiên cứu được điều trị chống nôn bằng chất đối kháng thụ thể 5-HT3, metoclopramide và dexamethasone, được sử dụng từ ngày thứ 1 đến ngày thứ 3. Theo y văn, cisplatin gây nôn ói chia thành hai pha, pha sớm vào ngày thứ nhất và pha muộn từ ngày thứ hai đến ngày thứ 5(12,22,25). Nhiều nghiên cứu khuyến cáo sử dụng corticoid kết hợp với chất đối kháng thụ thể 5-HT3 và metoclopramide(10,12,16,31). Trong nghiên cứu của chúng tôi, bệnh nhân xuất hiện các triệu chứng buồn nôn và nôn từ ngày thứ hai trở đi. Như vậy trong pha sớm chúng tôi đã khống chế được triệu chứng buồn nôn và nôn, tuy nhiên trong pha muộn thì tỉ lệ còn tương đối cao. Do đó, có thể nghiên cứu để nâng liều thuốc chống nôn hoặc kéo dài thời gian sử dụng thuốc để hạn chế độc tính này. Chúng tôi điều trị tiêu chảy bằng thuốc ức chế nhu động ruột và bù nước nếu có chỉ định. Cisplatin gây tăng nhạy xạ, do đó làm tăng triệu chứng tiêu chảy gây ra do xạ trị(12,21,22). Độc tính thận Độc tính thận độ 1 của nghiên cứu có 15 trường hợp, chiếm 33,3%. Độc tính thận độ 2 có một trường hợp và độ 3 cũng có một trường hợp (2,2%). Tất cả các trường hợp đều phục hồi sau đó, có một trường hợp phải tạm hoãn hóa trị do độc tính độ 3. Trong nghiên cứu của NR. Abu-Rustum 2001, trong 65 trường hợp nghiên cứu có một trường hợp phải ngưng hóa trị do tăng creatinin trong máu(1). Theo Chih-Jen Tseng và cs, tỉ lệ độc tính thận độ 3 và 4 là 8,3%, cao hơn nghiên cứu của chúng tôi, tuy nhiên đây là công trình sử dụng cisplatin phối hợp với vincristine và bleomycine trong phác đồ điều trị(34). Độc tính của cisplatin đối với thận được hạn chế bằng phương pháp truyền dịch trước hóa trị. Tất cả các bệnh nhân chúng tôi được truyền dịch Chuyên Đề Ngoại Khoa 7 2000 ml một ngày trước hóa trị, sau khi chấm dứt điều trị tất cả các trường hợp tăng creatinin máu chức năng thận đều trở lại bình thường. Độc tính gan Độc tính trên gan độ 1 xuất hiện trong 2 trường hợp (4,4%). Có một trường hợp xuất hiện độc tính gan độ 4, trường hợp này phải hoãn hóa trị 1 tuần. Cả ba trường hợp trên đều phục hồi hoàn toàn sau đó. Tỉ lệ độc tính gan của chúng tôi xảy ra rất ít (6,7%), trên y văn, hầu như rất ít nghiên cứu đề cập đến độc tính này. Đánh giá đáp ứng Thời gian theo dõi trung bình của chúng tôi là 6,2 tháng, tỉ lệ đáp ứng của nghiên cứu là 88,9%, trong đó đáp ứng hoàn toàn là 84,4%. Sau khi điều trị 1 tháng, có 7 trường hợp đáp ứng một phần, sau điều trị 3 tháng, có 6/7 truờng hợp này được đánh giá là đáp ứng hoàn toàn. Theo Trần Đặng Ngọc Linh và cs, hồi cứu 325 trường hợp ung thư cổ tử cung giai đoạn IIB-IIIB được điều trị xạ trị đơn thuần tại Bệnh Viện Ung Bướu năm 2000, ngoài 60 trường hợp không tái khám thì tỉ lệ bướu tan hoàn toàn sau điều trị là 94,7%, trong đó 90,6% các trường hợp bướu tan trong vòng 3 tháng sau khi kết thúc điều trị(32). Trong nghiên cứu của LC. Wong, tỉ lệ đáp ứng của hai nhóm xạ trị đơn thuần và hóa xạ đồng thời đều là 100%, tuy nhiên tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn của hóa xạ đồng thời trội hơn, 90,9% so với 73,6%(37). Bảng 4. Tỉ lệ đáp ứng của hóa xạ đồng thời trong ung thư cổ tử cung Tác giả Số bệnh nhân Giai đoạn bệnh Đáp ứng (%) Đáp ứng hoàn toàn (%) Đáp ứng một phần (%) Stehman 1997(29) 75 IIB-IVA 93,3 86,7 6,6 Duenas- Gonzalez 2002(5) 82 IB2-IIIB - 87 - Duenas- Gonzalez 2005(6) 80 IB2-IIB 100 55 45 Zarbá 2003(38) 36 IIB-IVA 97,1 88,8 8,3 Tác giả Số bệnh nhân Giai đoạn bệnh Đáp ứng (%) Đáp ứng hoàn toàn (%) Đáp ứng một phần (%) Watanabe 2006(35) 25 IIB-IVA 96 88 8 Ng Bá Đức 2004(18) 30 IIB-IIIB 96,7 83 13,7 Trần Tứ Quý 2005(33) 46 IB-IIIB 93,4 76 17,4 Chúng tôi 2007 45 IIB-IIIB 88,9 84,4 4,4 aĐánh giá đáp ứng bệnh học. Những kết quả trên cho thấy, tỉ lệ đáp ứng của bệnh đối với phương pháp hóa xạ đồng thời rất cao. Kết quả của nghiên cứu của chúng tôi có tỉ lệ đáp ứng tương đương với các nghiên cứu khác, nhưng chúng tôi đánh giá đáp ứng chủ yếu qua thăm khám lâm sàng (100% các trường hợp), soi cổ tử cung (100%), ít trường hợp sử dụng CT scan hoặc MRI (22,2%). Cần lưu ý rằng, trong nghiên cứu của A. Duenas-Gonzalez, tỉ lệ đáp ứng bệnh học chỉ là 55% đối với nhóm sử dụng cisplatin đơn thuần, đây là nghiên cứu được đánh giá qua cắt tử cung sau đó, do đó có lẽ sự khác biệt giữa đánh giá trên thăm khám lâm sàng, hình ảnh học và trên bệnh học vẫn là khá lớn(5). Quan trọng hơn, nghiên cứu của JM. Classe kết luận rằng bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn sau hóa xạ đồng thời có tiên lượng sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ tốt hơn so với bệnh nhân đáp ứng một phần sau điều trị(4). Trong nghiên cứu chúng tôi còn có năm trường hợp bệnh tiến triển, trong đó có một trường hợp bệnh nhân đã tử vong do di căn gan, phổi và hạch cạnh động mạch chủ bụng, nguyên nhân tử vong là do suy hô hấp. KẾT LUẬN Qua nghiên cứu, chúng tôi đánh giá và theo dõi được 45 trường hợp ung thư cổ tử cung tiến triển tại chỗ tại vùng được điều trị bằng hóa xạ đồng thời chúng tôi rút ra một số kết luận như sau: Độc tính của hóa xạ đồng thời với cisplatin trên ung thư cổ tử cung giai đoạn IIB và IIIB trong mức độ chấp nhập được. Độc tính cấp xảy ra chủ yếu trên hệ tạo huyết và hệ tiêu hóa. Chuyên Đề Ngoại Khoa 8 Trong đó, độc tính huyết học độ 3 và 4 của nghiên cứu chúng tôi chiếm đến 44,4%. Độc tính trên dạ dày – ruột rất thường gặp, chiếm 80%, nhưng đa số ở độ 1 và 2 (71,1%). Độc tính trên thận ít quan trọng, độc tính độ 3 chỉ chiếm 2,2%. Các độc tính cấp đều tự hồi phục, tất cả các bệnh nhân đều dung nạp được và không có trường hợp nào tử vong do điều trị. Đáp ứng của ung thư cổ tử cung giai đoạn IIB và IIIB rất tốt. Tỉ lệ đáp ứng chung là 93,3%, đặc biệt tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn của bệnh đối với hóa xạ đồng thời rất cao (88,9%). Giai đoạn IIB có tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn là 96%, giai đoạn IIIB là 80%. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Abu-Rustum NR, Lee S, Correa A, et al (2001), “Compliance with and acute hematologic toxic effects of chemoradiation in indigent women with cervical cancer”, Gynecol Oncol, 81(1): pp.88-91. 2. Bhavaraju VMK, Reed NS, Habeshaw T, et al (2004), “Acute toxicity of concomitant treatment of chemoradiation with single agent cisplatin in patients with carcinoma of the cervix”, Thai journal of physiological sciences, 17 (3): pp.90-97. 3. Chen SW, Liang JA, Hung YC, et al (2006), “Concurrent weekly cisplatin plus external beam radiotherapy and high- dose rate brachytherapy for advanced cervical cancer: a control cohort comparison with radiation alone on treatment outcome and complications”, Int. J. Radiation Oncology Biol, Phys., 66 (5): pp. 1370–1377. 4. Classe JM, Rauch P, Rodier JF, et al (2006), “Surgery after concurrent chemoradiotherapy and brachytherapy for the treatment of advanced cervical cancer: Morbidity and outcome: Results of a multicenter study of the GCCLCC (Groupe des Chirurgiens de Centre de Lutte Contre le Cancer)”, Gynecologic Oncology 102: pp.523–529. 5. Duenas-Gonzalez A, Cetina-Perez L, Lopez-Graniel C, et al (2005), “Pathologic response and toxicity assessment of chemoradiotherapy with cisplatin versus cisplatin plus gemcitabine in cervical cancer: a randomized phase II study”, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 61 (3): pp.817–823. 6. Duenas- Gonzalez A, Lopez-Graniel C, Gonzalez-Enciso A, et al (2002), “Concomitant chemoradiation versus neoadjuvant chemotherapy in locally advanced cervical carcinoma: results from two consecutive phase II studies”, Ann Oncol, 13(8): pp.1212-1219. 7. Eifel PJ, Winter K, Morris M, et al (2004), “Pelvic Irradiation With Concurrent Chemotherapy Versus Pelvic and Para- Aortic Irradiation for High-Risk Cervical Cancer: An Update of Radiation Therapy Oncology Group Trial (RTOG) 90-01”, Journal of Clinical Oncology, 22 (5): pp.872-880. 8. Ferrigno R, Luis Campos de Oliveira Faria S, Weltman E et al (2003), “Radiotherapy alone in the treatment of uterine cervix Cancer with telecobalt and low-dose-rate brachytherapy: Retrospective analysis of results and variables”, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 55 (3): pp.695–706. 9. Green JA, Kirwan JM, Tierney JF, et al (2001), “Survival and recurrence after concomitant chemotherapy and radiotherapy for cancer of the uterine cervix: a systematic review and meta- analysis”, Lancet; 358: pp.781–786. 10. Higgins RV, Naumann WR, Hall JB, et al (2003), ”Concurrent carboplatin with pelvic radiation therapy in the primary treatment of cervix cancer”, Gynecol Oncol, 89(3): pp.499-503. 11. Ikushima H, Osaki K, Furutani S, et al (2006), “Chemoradiation therapy for cervical cancer: toxicity of concurrent weekly cisplatin”, Radiat Med, 24: pp.115–121. 12. Kasibhatla M, Clough RW, Montana GS, et al (2006), ”Predictors of severe gastrointestinal toxicity after external beam radiotherapy and interstitialbrachytherapy for advanced or recurrent gynecologic malignancies”, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys, 65 (2): pp. 398–403. 13. Keys HM, Bundy BN, Stehman FB, et al (1999), “Cisplatin, Radiation, And Adjuvant Hysterectomy Compared With Radiation And Adjuvant Hysterectomy For Bulky Stage Ib Cervical Carcinoma”, N Engl J Med 340: pp.1154-61. 14. Kirwan JM, Symonds P, Green JA, et al (2003), “A systematic review of acute and late toxicity of concomitant chemoradiation for cervical cancer”, Radiotherapy and Oncology, 68: pp.217–226. 15. Kodaira T, Fuwa N, Kamata M, et al (2002), “Clinical assessment by MRI for patients with stage II cervical carcinoma treated by radiation alone in multicenter analysis: are all patients with stage II disease suitable candidates for chemoradiotherapy?”, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 52 (3): pp.627–636. 16. Lanciano R, Calkins A, Bundy BN, et al (2005), “Randomized Comparison of Weekly Cisplatin or Protracted Venous Infusion of Fluorouracil in Combination With Pelvic Radiation in Advanced Cervix Cancer: A Gynecologic Oncology Group Study”, Journal of Clinical Oncology, 23 (33): pp. 8289-8295. 17. Lorvidhaya V, Chitapanarux I, Sangruchi S, et al (2003),“Concurrent mitomycin c, 5-fluorouracil, and radiotherapy in the treatment of locally advanced carcinoma of the cervix: a randomized trial”, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 55 (5): pp. 1226–1232. 18. Nguyễn Bá Đức, Bùi Diệu, Tô Anh Dũng et al (2004), “Kết quả bước đầu áp dụng điều trị hóa chất – tia xạ đồng thời ung thư cổ tử cung giai đoạn IIB-IIIB”, Y Học TP.HCM, Tập 8, phụ bản số 4: tr. 346-351. 19. Nguyễn Chấn Hùng (1986),”Ung thư cổ tử cung” trong Ung Thư Học Lâm Sàng chủ biên Nguyễn Chấn Hùng, xuất bản lần thứ 2, Nhà xuất bản Y học: tr. 191-210. 20. Nguyễn Chấn Hùng, Phó Đức Mẫn, Đặng Huy Quốc Thịnh, et al (2006), “Gánh nặng ung thư tại Thành Phố Hồ Chí Minh”, Y Học TP.HCM, Tập 10, phụ bản số 4: tr. i-viii. 21. Novetsky AP, Einstein MK, Goldberg GL, et al (2007), “Efficacy and toxicity of concomitant cisplatin with external beam pelvic radiotherapy and two high-dose-rate brachytherapy insertions for the treatment of locally advanced cervical cancer”, Gynecologic Oncology, 105: pp.635– 640. 22. Ohno T, Kato S, Wakatsuki M, et al (2006), “Incidence and temporal pattern of anorexia, diarrhea, weight loss, and leukopenia in patients with cervical cancer treated with concurrent radiation therapy and weekly cisplatin: Chuyên Đề Ngoại Khoa 9 Comparison with radiation therapy alone”, Gynecologic Oncology, 103: pp.94–99. 23. Pearcey R, Brundage M, Drouin P, et al (2002), “Phase III Trial Comparing Radical Radiotherapy With and Without Cisplatin Chemotherapy in Patients With Advanced Squamous Cell Cancer of the Cervix”, Journal of Clinical Oncology, 20 (4): pp.966-972. 24. Randall ME, Michael H, Morken JV et al (2005), “Uterine Cervix” in Gynecologic Oncology edited by William J. Hoskins, Carlos A. Perez, 4th ed, Lippincott Williams & Wilkins: pp.743- 822. 25. Rao GG, Rogers P, Drake RD, et al (2005), “Phase I clinical trial of weekly paclitaxel, weekly carboplatin, and concurrent radiotherapy for primary cervical cancer”, Gynecologic Oncology, 96: pp. 168–172. 26. Rose PG, Ali S, Watkins E, et al (2007), “Long-Term Follow- Up of a Randomized Trial Comparing Concurrent Single Agent Cisplatin, Cisplatin-Based Combination Chemotherapy, or Hydroxyurea During Pelvic Irradiation for Locally Advanced Cervical Cancer: A Gynecologic Oncology Group Study”, Journal of Clinical Oncology, 25 (19): pp.2804- 2810. 27. Rose PG, Bundy BN, Watkins E, et al (1999), “Concurrent Cisplatin-Based Radiotherapy And Chemotherapy For Locally Advanced Cervical Cancer”, N Engl J Med ; 340: pp.1144-1153. 28. Serkies K, Jassem J (2004), “Concurrent weekly cisplatin and radiotherapy in routine management of cervical cancer: a report on patient compliance and acute toxicity”, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 60: pp.814–821. 29. Stehman FB, Bundy BN, Kucera PR, et al (1997), “Hydroxyurea, 5-Fluorouracil Infusion, and Cisplatin Adjunct to Radiation Therapy in Cervical Carcinoma: A Phase I–II Trial of the Gynecologic Oncology Group”, Gynecologic oncology, 66: pp.262–267. 30. Toita T (2006), “Concurrent chemoradiation for cervical cancer: what should we do next?”, Int J Clin Oncol, 11: pp.253– 255. 31. Toita T, Moromizato H, Ogawa K, et al (2005), “Concurrent chemoradiotherapy using high-dose-rate intracavitary brachytherapy for uterine cervical cancer”, Gynecologic Oncology, 96: pp.665–670. 32. Trần Đặng Ngọc Linh, Nguyễn Viết Đạt, Nguyễn Chấn Hùng, et al (2005), “Điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn IIB- IIIB”, Y Học TP.HCM, Tập 9, phụ bản số 4: tr. 531-539. 33. Trần Tứ Quý, Nguyễn Hồng Long (2005), “Đánh giá bước đầu hóa xạ đồng thời ung thư cổ tử cung”, Y Học TP.HCM, Tập 9, phụ bản số 4: tr. 491-495. 34. Tseng CJ, Chang CT, Lai CH, et al (1997), “A Randomized Trial of Concurrent Chemoradiotherapy versus Radiotherapy in Advanced Carcinoma of the Uterine Cervix”, Gynecologic oncology, 66: pp. 52–58. 35. Watanabe Y, Nakai H, Shimaoka M, et al (2006), “Feasibility of concurrent cisplatin use during primary and adjuvant chemoradiation therapy: a phase I study in Japanese patients with cancer of the uterine cervix”, Int J Clin Oncol, 11: pp.309– 313. 36. Whitney CW, Sause W, Bundy BN, et al (1999), “Randomized Comparison of Fluorouracil Plus Cisplatin Versus Hydroxyurea as an Adjunct to Radiation Therapy in Stage IIB-IVA Carcinoma of the Cervix With NegativePara-Aortic Lymph Nodes: A Gynecologic Oncology Groupand Southwest Oncology Group Study”, Journal of Clinical Oncology, Vol 17, No 5 (May) : pp.1339-1348. 37. Wong LC, Ngan HYS, Cheung ANY, et al (1999), “Chemoradiation and Adjuvant chemotherapyin Cervical Cancer”, Journal of Clinical Oncology, 17 (7): pp.2055-2060. 38. Zarbá JJ, Jaremtchuk AV, Gonzalez Jazey P, et al (2003), “A phase I–II study of weekly cisplatin and gemcitabine with concurrent radiotherapy in locally advanced cervical carcinoma”, Annals of Oncology 14: pp.1285–1290. Chuyên Đề Ngoại Khoa 10 Chuyên Đề Ngoại Khoa 11