Hiệu quả thải sắt đường uống của Deferiprone trong bệnh Thalassemia tại bệnh viện Nhi đồng 2

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 321 HIỆU QUẢ THẢI SẮT ĐƯỜNG UỐNG CỦA DEFERIPRONE TRONG BỆNH THALASSEMIA TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2 Nguyễn Thị Mai Lan* TÓM TẮT Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả giảm ferritin máu cũng như tác dụng phụ của thuốc thải sắt đường uống deferiprone trên bệnh nhi Thalassemia ứ sắt. Phương pháp: Thiết kế nghiên cứu mô tả, tiền cứu. Chúng tôi tiến hành nghiên cứu trên những bệnh nhân được chẩn đoán Thalassemia có ferritin máu > 1000 ng/ml nhập viện vào bệnh viện Nhi Đồng 2 từ tháng 3 năm 2010 đến tháng 7 năm 2011, được sử dụng Deferiprone 75 mg/kg/ngày. Những bệnh nhân này được thăm khám lâm sàng, đánh giá tác dụng phụ của thuốc, số lượng máu truyền và thời gian lưu trữ bịch máu trước khi truyền, kiểm tra huyết đồ mỗi tháng, đo ferritin máu và chức năng gan trước điều trị và mỗi 3 tháng trong suốt thời gian nghiên cứu. Kết quả: Có 32 trường hợp Thalassemia nghiên cứu với tuổi trung bình 62,5 ± 25 tháng (từ 24 - 120 tháng). Thời gian theo dõi từ 3 tháng đến 15 tháng. Nồng độ ferritin trung bình trước là 1741 ng/ml  580,5 ng/ml và tại thời điểm kết thúc nghiên cứu là 1397 ng/ml  865 ng/ml (p = 0,032). Tỉ lệ bệnh nhân dùng Deferiprone có đáp ứng giảm ferritin máu là 75%, tỉ lệ bệnh nhân không đáp ứng (ferritin tiếp tục tăng) là 25%. Tỉ lệ bệnh nhân đạt được giảm trị số tuyệt đối ferritin máu < 1000 ng/ml là 46,88%. Tỉ lệ đáp ứng giảm trị số tuyệt đối ferritin máu < 1000 ng/ml sau 3 tháng, 6 tháng, 9 tháng và 12 tháng lần lượt là 12,5%, 21,88%, 9,38% và 3,12%. Tác dụng phụ của thuốc gồm rối loạn tiêu hóa 9,4%, đau khớp 6,2%, giảm bạch cầu hạt 3,1%. Tỷ lệ bệnh nhân không bị tác dụng phụ là 81,3%. Kết luận: Deferiprone có hiệu quả trong việc giảm ferritin máu ở bệnh nhân Thalassemia ứ sắt, truyền máu định kỳ. Thuốc an toàn, ít tác dụng phụ và được dung nạp tốt. Từ khóa: Thalassemia (thiếu máu tán huyết di truyền), thuốc thải sắt đường uống, quá tải sắt. ABSTRACT EFFICACY OF ORAL DEFERIPRONE IN TREATMENT OF IRON OVERLOAD IN THALASSEMIA PATIENTS AT CHILDREN HOSPITAL N02 Nguyen Thi Mai Lan * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 4 - 2011: 321 - 326 Objective: To determine the efficacy and safety of oral deferiprone in treatment of iron overload in patients with Thalassemia Major. Methods: Prospective case series study. This study was conducted in Children hospital No2 at Ho Chi Minh City from March 2010 to July 2011. From the diagnosed cases of Thalassemia major only those who had serum Ferritin levels more than 1000 ng/ml were enrolled, Deferiprone was given seven days a week at a dose of 75 mg/kg/ day. The baseline physical and clinical examination findings, adverve affects, total blood count, timing blood reserve before transfusion, cell blood count every month, serum ferritin and liver function every three months. Results: Thirty two patients with mean age of 62.5 ± 25 months (range 24 - 120 months) were included in the study. Follow up range was from 3 to 15 months. The mean Ferritin at the start of study was 1741  580.5 *Bệnh viện Nhi Đồng 2 Tác giả liên lạc: ThS. BS Nguyễn Thị Mai Lan ĐT: 0933.777.722 Email: mailan1978@gmail.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 322 ng/ml and at the end of study period was 1396.7  865 ng/ml (p = 0.032). Deferiprone was effective in lowering ferritin in 75% patients. Ferritin dropped under 1000 ng/ml in 46.88% patients. Adverse events were joint pains in 6.2% patients, gastrointestinal symptoms in 9.4%, neutopenia in 3.1% and no adverse events in 81.3% patients. Conclusion: Deferiprone was well tolerated with few adverse effects and effective in lowering the patient's serum ferritin level Keywords: Thalassemia, oral chelator, iron overload TỔNG QUAN Thalassemia là bệnh lý thiếu máu tán huyết di truyền được mô tả lần đầu tiên bởi Bác sĩ Cooley vào năm 1925 với tên gọi bệnh thiếu máu Cooley, Thalassemia(5,9,4). Tên bệnh được gọi dựa theo chuỗi globin bị giảm, ví dụ: Giảm tổng hợp chuỗi gọi là Thalassemia. Gen tổng hợp chuỗi nằm trên nhiễm sắc thể 16 và gen tổng hợp chuỗi nằm trên nhiễm sắc thể 11, khi đột biến những gen này gây giảm tổng chuỗi globin tương ứng. Bệnh Thalassemialàm cho hồng cầu kém bền vững, đời sống hồng cầu ngắn hơn bình thường, hồng cầu sẽ bị tiêu hủy ở hệ thống võng nội mô gây tình trạng thiếu máu mạn tính. Thalassemia có nhiều dạng lâm sàng khác nhau, có thể nhẹ chỉ là dạng người mang đột biến gen, không có biểu hiện lâm sàng hay thể nặng biểu hiện thiếu máu tán huyết mạn: da niêm nhạt, vàng da niêm, gan to, lách to, biến dạng xương cần phải truyền máu định kỳ để duy trì sự sống và phát triển. Truyền máu là một trong những phương pháp điều trị sống còn của bệnh nhân Thalassemia thể nặng, nhưng truyền máu lại là nguyên nhân hàng đầu gây ứ sắt. Lượng sắt dư thừa tích tụ sau nhiều lần truyền máu kết hợp với tình trạng tăng hấp thu sắt qua đường tiêu hóa do tạo máu không hiệu quả càng làm cho lượng sắt trong cơ thể gia tăng, gây tổn thương các cơ quan như gan, lách, thận, tim, não và hệ nội tiết. Đây cũng chính là nguyên nhân hàng đầu gây giảm tuổi thọ của bệnh nhân. Suy tim và loạn nhịp tim là nguyên nhân gây tử vong thường gặp trên những bệnh nhân này. Vì vậy, những bệnh nhân này cần sử dụng thuốc thải sắt để lấy sắt khỏi cơ thể. Để giảm lượng sắt cao, thuốc tạo phức hợp với sắt ra đời để kéo sắt ra khỏi các kho nội và ngoại bào, nơi có thể bị tổn thương khi ứ sắt. Trong 30 năm qua, desferioxamin (DFO) đã ra đời và là thuốc duy nhất phục vụ cho mục đích này. Thuốc này không có hoạt tính khi uống và phải dùng đường tiêm dưới da, được truyền chậm trong 8 - 12 giờ để tạo phức sắt vừa đủ và thời giam bán hủy rất ngắn từ 5 - 10 phút. Ngoài trở ngại này thuốc còn nhiều tác dụng độc khi dùng liều cao như tổn thương giác mạc, điếc, chậm phát triển, dễ nhiễm trùng Yersinia, dị ứng và tác dụng phụ tại chỗ sưng đỏ, đau giá thành đắt. Vì lí do này nên nhiều bệnh nhân không có điều kiện cũng như khó tuân thủ điều trị, nên chỉ có một số lượng nhỏ bệnh nhân được hưởng lợi từ phương pháp điều trị này. Điều trị thải sắt trên những bệnh nhân truyền máu đòi hỏi phải dùng chất tạo phức sắt suốt đời. Trong những năm qua, nhân loại đã cố gắng nghiên cứu để cho ra đời một thuốc tạo phức sắt đường uống, an toàn, rẻ tiền để làm giảm tình trạng ứ sắt cũng như giảm tỉ lệ tử vong trên bệnh nhân. Một trong những chất này là deferiprone, 1, 2- dimethyl 3-hydroxypyrid 4-one, đã chứng minh có hiệu quả đường uống trong việc thải trừ sắt ra khỏi cơ thể. Đặc tính Deferiprone(4) * Hấp thu và sinh khả dụng: Hấp thu nhanh trong dạ dày, thời gian bán thải 1 - 5 phút. * Chuyển hóa và thải trừ: Những bệnh nhân khác nhau có sự chuyển hóa và thải trừ sắt khác nhau tùy thuộc vào liều deferiprone, lượng sắt dư thừa trong cơ thể và số lần dùng thuốc trong ngày. Các yếu tố này càng tăng thì khả năng thải trừ sắt càng tăng. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 323 * Xuất hiện trong máu trong vòng 5 - 10 phút. * Thời gian bán thải trong huyết tương tối đa 80 - 90% trong vòng 5 - 6 giờ. * Nó đi vào trong tế bào gan và các cơ quan khác, được chuyển hóa thành liên hợp glucuronic xuất hiện trong máu trong vòng 15 - 20 phút và bị thải trừ với deferiprone. * Sự thải trừ qua nước tiểu của deferiprone, phức deferiprone - sắt và deferiprone liên hợp glucuronic chiếm gần 100% liều đã dùng và không có trong phân. * Sắt được thải trừ chủ yếu khỏi huyết thanh, transferrin huyết thanh và gan. Phản ứng phụ của deferiprone * Đau khớp: Sưng, đau, cứng khớp, khó di chuyển từ tư thế ngồi xổm sang đứng 28,8%. Hầu hết bệnh nhân giải quyết được tác dụng phụ này khi giảm hoặc ngưng dùng thuốc, có thể kết hợp với kháng viêm non steroid như ibuprofen, indomethacine.... * Giảm bạch cầu hạt: 2,1%, cơ chế chính xác của phản ứng này chưa được biết rõ.(6) * Rối loạn tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, đau bụng 20%, biến mất khi ngưng sử dụng thuốc. * Giảm kẽm: Biểu hiện bằng nhiễm trùng da 0, 7%, điều trị dễ dàng bằng cách bù kẽm. Vì lẽ đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu bước đầu để đánh giá hiệu quả thải sắt cũng như tác dụng phụ của deferiprone trong bệnh Thalassemia đồng thời mô tả đặc điểm của nhóm bệnh nhân không đáp ứng với deferiprone tại bệnh viện Nhi Đồng 2. Mục tiêu nghiên cứu Mục tiêu tổng quát Đánh giá hiệu quả giảm ferritin máu cũng như tác dụng phụ của thuốc thải sắt đường uống deferiprone trên bệnh nhi Thalassemia ứ sắt. Mục tiêu chuyên biệt Đánh giá hiệu quả của thuốc thải sắt đường uống deferiprone trong việc giảm ferrititin máu ở những bệnh nhân Thalassemia lệ thuộc truyền máu. Mô tả đặc điểm những bệnh nhân không đáp ứng thuốc deferiprone. Đánh giá tác dụng phụ của thuốc deferiprone. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Mô tả, tiền cứu. Đối tượng nghiên cứu Dân số nghiên cứu Tất cả những bệnh nhân Thalassemia ≥ 2 tuổi có chỉ định thải sắt nhập viện từ tháng 3 năm 2010 đến tháng 7 năm 2011 tại bệnh viện Nhi Đồng 2. Cỡ mẫu Lấy trọn. Tiêu chí chọn bệnh: - chọn vào Tất cả những trường hợp chẩn đoán Thalassemia ≥ 2 tuổi có ferritin máu > 1000 ng/ml. - Loại ra những bệnh nhân không đồng ý nghiên cứu hoặc những bệnh nhân đang điều trị bằng thuốc thải sắt khác sẽ loại ra khỏi lô nghiên cứu. Xử lí và phân tích dữ liệu Xử lí số liệu bằng phần mềm SPSS 15.0. - Thống kê mô tả: + Tính tần suất, tỉ lệ phần trăm. + Tính trung bình và phương sai. - Thống kê phân tích: + So sánh 2 tỉ lệ bằng phép kiểm 2 và Fisher. + So sánh 2 trung bình bằng phép kiểm T. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN Đặc diểm của dân số nghiên cứu Trong 32 trường hợp Thalassemia ứ sắt tham gia nghiên cứu có tỉ lệ nam: nữ = 1,9 : 1. Tuổi trung bình là 62,5  25 tháng, nhỏ nhất là 24 tháng và lớn nhất là 10 tuổi. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 324 Chẩn đoán bệnh: 12,5 % Thalassemia; 31,3% Thalassemia + HbE; 56,3% Thalassemia. Nồng độ ferritin máu trung bình ở thời điểm bắt đầu điều trị: 1741  580,5 ng/ml, thấp nhất 1105 ng/ml và cao nhất 3218 ng/ml. Thể tích máu truyền trung bình: 121,32 ml/kg/năm. Thời gian lưu trữ bịch máu trước truyền: 14,3  4,4 ngày. Liều điều trị trung bình của deferiprone: 73,88  10,4 mg/kg/ngày, chia 3 - 4 lần. Hiệu quả giảm ferritin máu của deferiprone Chúng tôi đo nồng độ ferritin trên bệnh nhân tại các thời điểm: Bắt đầu điều trị, 3 tháng, 6 tháng, 9 tháng, 12 tháng, 15 tháng và nhận thấy hiệu giá ferritin mỗi đợt 3 tháng (thời điếm trước – thời điểm sau), thể tích máu truyền và thời gian lưu trữ bịch máu trước truyền thay đổi như sau: Đợt 1: 3 tháng Đợt 2: 6 tháng Đợt 3: 9 tháng Đợt 4: 12 tháng Đợt 5: 15 tháng N (số ca) Hiệu giá Ferritin (ng/ml) 32 138,1  428,5 26 158,6  459,9 12 174,4  495,3 7 76,4  396,5 3 52,6  134,1 Thể tích máu (ml/kg) 28,1  9,9 30,1  10,1 28,59  12,4 34,45  13 35,7  18,5 Thời gian lưu trữ (ngày) 11,2  4,8 11,7  5 12,6  4 17,3  3,6 18,6  4,7 Nghiên cứu Số bệnh Liều mg/kg/ngày Thời gian tháng Ferritin trước ng/ml Ferritin sau ng/ml Chúng tôi 32 75 3 - 15 1741 1396,7 Bùi Ngọc Lan (4) 10 75 6 2470 577 Al-refaie và cs 1992 (2) 11 85 - 119 6 - 12 5549 4126 Maggio và cs 2002 (10) 71 75 12 2283 2061 Lucas và cs 2002 54 75 9 5743 3558 Qua phân tích 32 bệnh nhi Thalassemia ứ sắt với thời gian theo dõi từ 3 đến 15 tháng, chúng tôi nhận thấy: * Deferiprone có hiệu quả làm giảm ferritin máu ở những bệnh nhân Thalassemia ứ sắt với thời gian điều trị trung bình là 7,86  3,6 tháng, nồng độ ferritin máu giảm từ 1741  580,5 ng/ml thời điểm ban đầu đến 1396,7  865 ng/ml ở thời điểm kết thúc nghiên cứu, khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p < 0,032). * Tỉ lệ bệnh nhân có đáp ứng giảm ferritin máu mặc dù vẫn truyền máu định kỳ mỗi tháng là 75% (24 bệnh nhân), tỉ lệ bệnh nhân không đáp ứng (ferritin tiếp tục tăng) là 25% (8 bệnh nhân). * Tỉ lệ bệnh nhân đạt được giảm trị số tuyệt đối ferritin máu < 1000 ng/ml là 46,88% (15 bệnh nhân), trong đó, tỉ lệ đáp ứng giảm trị số tuyệt đối ferritin máu < 1000 ng/ml theo thời gian là: sau 3 tháng là 12,5% (4 bệnh nhân), sau 6 tháng là 21,88% (7 bệnh nhân), sau 9 tháng là 9,38%(3 bệnh nhân) và sau 12 tháng là 3,12% (1 bệnh nhân). * Tốc độ giảm ferritin máu trung bình ở nhóm có đáp ứng điều trị là: Hiệu giá Ferritin Nhóm đáp ứng Đợt 1: 3 tháng Đợt 2: 6 tháng Đợt 3: 9 tháng Đợt 4: 12 tháng Đợt 5: 15 tháng N Trung bình  SD 24 250,2  411,26 18 306,33  332,46 9 346,14  364,6 4 328,32  247,7 2 24,5  15,55 Đặc điểm nhóm bệnh nhân không đáp ứng điều trị deferiprone Chúng tôi bước đầu phân tích đặc điểm nhóm bệnh nhân không đáp ứng điều trị xem có khác biệt gì so với nhóm đáp ứng điều trị, kết quả ban đầu như sau: * Tuổi trung bình của bệnh nhân là 57,5  20,3 tháng, liều deferiprone điều trị trung bình 75,44  8,2 không có khác biệt gì so với nhóm có đáp ứng điều trị. * Nồng độ Ferritin trung bình khi bắt đầu điều trị 1907,5  586,4 ng/ml cao hơn so với Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 325 nhóm có đáp ứng điều trị 1685,5  580,4 ng/ml. * Thể tích máu truyền trung bình mỗi 3 tháng của nhóm không đáp ứng cao hơn so với nhóm có đáp ứng. Hiệu giá Ferritin Đợt 1: Tháng 1 - 3 Đợt 2: Tháng 3 - 6 Đợt 3: Tháng 6 - 9 Đợt 4: Tháng 9 - 12 Đợt 5: Tháng 12 - 15 V đáp ứng N (số bệnh) 26,3 ml/kg 24 26,5 ml/kg 18 24,3 ml/kg 9 28,5 ml/kg 4 26,8 ml/kg 2 V không đáp ứng N (số bệnh) 33,6 ml/kg 8 38,75 ml/kg 8 41,3 ml/kg 3 44,23 ml/kg 3 53,5 ml/kg 1 * Thời gian lưu trữ bịch máu trung bình trước khi truyền cao hơn so với nhóm có đáp ứng điều trị. Tác dụng phụ của thuốc deferiprone Trong thời gian nghiên cứu, chúng tôi ghi nhận một số tác dụng phụ của deferiprone như sau: * Rối loạn tiêu hóa: Buồn nôn, đau bụng chiếm 9,4% (3 bệnh nhân). * Đau khớp: 6,2% (2 bệnh nhân), hết khi giảm liều thuốc. * Giảm bạch cầu hạt: 3,1% (1 bệnh nhân), hồi phục sau ngưng thuốc 1 tuần. * Không ghi nhận trường hợp nào giảm tiểu cầu hay tăng men gan trong suốt quá trình điều trị. * 81,3% bệnh nhân không bị tác dụng phụ của thuốc. Tác dụng phụ Chúng tôi N=32 Bùi ngọc Lan N=15(4) Alan và cộng sự N=531(1) Rối loạn tiêu hóa 9,4% 6,7% 33% Đau khớp 6,2% 6,7% 15% Giảm tiểu cầu 0% 1,1% Giảm bạch cầu hạt 3,1% 0% 0,5% Tăng men gan 0% 0% KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Qua nghiên cứu “Hiệu quả thải sắt đường uống của deferiprone trong bệnh Thalassemia tại bệnh viện Nhi Đồng 2” thực hiện trên 32 bệnh nhân từ tháng 3 năm 2010 đến tháng 7 năm 2011, chúng tôi xin đưa ra một số kết luận như sau: 1. Deferiprone có hiệu quả giảm ferritin máu trên bệnh nhân Thalassemia ứ sắt. * Thời gian điều trị trung bình là 7,86  3,6 tháng, nồng độ ferritin máu giảm từ 1741  580,5 ng/ml thời điểm ban đầu đến 1396,7  865 ng/ml ở thời điểm kết thúc nghiên cứu, khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p < 0,032). * Tỉ lệ bệnh nhân có đáp ứng giảm ferritin máu là 75%, tỉ lệ bệnh nhân không đáp ứng (ferritin tiếp tục tăng) là 25%. * Tỉ lệ bệnh nhân đạt được giảm trị số tuyệt đối ferritin máu < 1000 ng/ml là 46,88%. 2. Có 25% bệnh nhân không đáp ứng điều trị giảm ferritin máu có khả năng do nồng độ ferritin máu lúc bắt đầu điều trị cao hơn, thể tích máu truyền định kỳ nhiều hơn và do thời gian lưu trữ bịch máu trước truyền lâu hơn. 3. Tác dụng phụ của thuốc trên nhóm bệnh nhân của chúng tôi là: Rối loạn tiêu hóa 9,4%, đau khớp 6,2%, giảm bạch cầu hạt: 3,1%. Không ghi nhận trường hợp nào giảm tiểu cầu hay tăng men gan trong suốt quá trình điều trị. Chúng tôi nhận thấy Deferiprone có hiệu quả thải sắt trên bệnh nhân Thalassemia ứ sắt, sử dụng đường uống giúp bệnh nhân dễ tuân thủ điều trị trong điều kiện thiếu bơm tiêm dưới da và tác dụng phụ tương đối ít có thể sử rộng rãi để cải thiện chất lượng sống cho những bệnh nhân ứ sắt. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Al-Refaie FN, et al (1992), Efficacy and possible adverse effects of the oral chelator 1, 2-dimethyl-3 hydroxypyrid-4-one (L1) in thalassemia major, Blood, 80: 593-9. 2. Bùi Ngọc Lan và cs (1998), Bước đầu đánh giá hiệu quả thải sắt bằng đường uống trong điều trị nhiễm sắt do Thalassemia, Hội nhi khoa Việt Nam, 3: 136-140. 3. Cohen AR, Galanello R, Piga A, et al (2003), Safety and effectiveness of long-term therapy with the oral iron chelator deferiprone, Bloodjournal, 102: 1583-1587. 4. Cunningham MJ (2008), Update on Thalassemia: Care and Complications, Pediatrics Clin N. Am, 55: 447-60. 5. Eleftthirou A (2007), About thalassemia. Team up Creations Ltd14 Othonos STR, 1016 Nicosia – Cyprus. ISBN: 9963-623-40- 9 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 326 6. Goel H, Girisha K.M, Phadke SR. (2008), Long-term efficacy of oral deferiprone in management of iron overload in beta thalassemia major, Hematology, 13(2): 77-82. 7. Janet L. Kwiatkowski (2010), Oral iron chelators, Hematol oncol Clin N AmI, 24: 229-48. 8. Kontoghiorghes GJ (1990), Design, properties and effective use of oral chalator L1 and other alpha- ketohydroxypyridines in treatment of transfusional iron overload in thalassemia, Ann NY Acad Sci, 612: 339-350. 9. Lâm Thị Mỹ (2008), Hướng dẫn xứ trí lâm sàng bệnh Thalassemia, Nhà xuất bản Y học. 10. Maggio A, D’Amico G, Morabito A, et al (2002), Deferiprone versus deferoxamine in patients with Thalassemia major: a randomized clinical trail, Blood Cells Mol Dis, 28(2): 196-208.