Nghiên cứu kháng Aspirin ở bệnh nhân bệnh mạch vành dùng Aspirin dài ngày

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 358 NGHIÊN CỨU KHÁNG ASPIRIN Ở BỆNH NHÂN BỆNH MẠCH VÀNH DÙNG ASPIRIN DÀI NGÀY Lý Tuấn Khải*, Quách Hữu Trung*, Vũ Điện Biên* TÓM TẮT Kháng aspirin đang là vấn đề thời sự trên thế giới trong các nghiên cứu về kháng các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu. Hiện chưa có công bố về nghiên cứu kháng aspirin ở Việt Nam. Mục tiêu: xác định tần suất kháng aspirin ở những bệnh nhân bệnh mạch vành có sử dụng aspirin kéo dài với liều hàng ngày ≥75mg tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 (Viện nghiên cứu khoa học y dược lâm sàng 108) và Bệnh viện 198. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: tiến hành xét nghiệm ngưng tập tiểu cầu bằng phương pháp quang học với hai chất kích tập là Adenosine diphosphate (ADP) nồng độ 10µM/ml và Acid arachidonic (AA) nồng độ 0,5mg/ml trên 77 bệnh nhân (57 nam và 20 nữ), tuổi trung bình là 66,960 ± 11,757, thời gian phát hiện bệnh trung bình là 2,740 ± 3,286 năm với thời gian theo dõi các biến cố lâm sàng từ 12/9/2010 cho đến nay. Kết quả: tần suất kháng aspirin là 45,5% (15,6% kháng aspirin hoàn toàn và 29,9% kháng aspirin không hoàn toàn). Khác biệt có ý nghĩa thống kê vói p < 0,05 giữa nhóm kháng aspirin và nhóm nhạy aspirin ở các thông số: tuổi, giới, chỉ số khối cơ thể (BMI), tỷ số vòng bụng trên vòng mông (WHR), nồng độ hemoglobin máu. Từ Khóa: Bệnh mạch vành Aspirin ABSTRACT ASPIRIN RESISTANCE STUDY IN PATIENTS WITH CORONARY ARTERY DISEASE TAKING LONG-TERM ASPIRIN Quach Huu Trung, Vu Dien Bien, Ly Tuan Khai * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 4 - 2011: 358 - 364 Aspirin resistance is the current issue in the study of resistance to anti-platelet aggregation drugs in the world. There has been no published studies on aspirin resistance in Vietnam. Objectives: The purpose of this study was to establish the frequency of aspirin resistance in patients with coronary artery disease prolonged use of aspirin in the dose of ≥75mg daily at the Central Military Hospital 108 (Institute of Clinical Medical and Pharmaceutical Sciences 108) and 198 hospitals. Subjects and methods: conducted platelet aggregation by optical methods using Adenosine diphosphate (ADP) at the concentration of 10µM/l and Acid arachidonic (AA) at the concentration of 0,5mg/ml in 77 patients (20 female, 57 male), the mean age is 66.960 ± 11.757, time detection of coronary artery disease is 2.740 ± 3.286 years with the time monitoring of clinical events from 12/9/2010 so far. Results: the frequencies of aspirin resistance was 45.5% (15.6% completely resistance and 29.9% partial resistance). Difference is statistically significant with p<0.05 between group’s aspirin resistance and aspirin sensitive groups in the parameters: age, gender, body mass index (BMI), waist to hip ratio (WHR) and hemoglobin. Key word: coronary artery disease. * Bệnh viện Trung ương Quân Đội 108 Tác giả liên lạc: TS BS Lý Tuấn Khải, ĐT: 0912.023.465, Email: lytuankhaihh108@gmail.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 359 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh mạch vành đang là căn nguyên gây tử vong số 1 trong các bệnh lý tim mạch và ngày càng gia tăng ở Việt Nam. Các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu đặc biệt phổ biến là aspirin đã được chứng minh hiệu quả rất rõ trong điều trị và dự phòng. Với dự phòng tiên phát, phân tích gộp cho thấy aspirin làm giảm một phần ba nguy cơ xuất hiện nhồi máu cơ tim ở nam giới (RR= 0,68; 95% CI= 0,59 - 0 79) và làm giảm nguy cơ đột quỵ ở nữ giới 19% (RR= 0,81; 95% CI= 0,67 - 0,97). Với dự phòng thứ phát, phân tích gộp cho thấy aspirin làm giảm nguy cơ biến cố tim mạch chính (nhồi máu cơ tim, đột quỵ, tử vong do tim mạch) 16,6% ở nam giới và 17,7% ở nữ giới(1,4,6). Thực tế lâm sàng có khoảng 55%-60% bệnh nhân bệnh tim mạch xơ vữa có thể tái phát các biến cố tắc mạch mặc dù đã dùng aspirin hàng ngày để phòng ngừa thứ phát. Kháng thuốc aspirin (không ngăn cản được ngưng tập tiểu cầu mặc dù đang sử dụng aspirin) được đưa ra như là một cơ chế hợp lý để giải thích sự tái diễn của các biến cố mạch máu trên bệnh nhân có bệnh tim mạch sử dụng aspirin để phòng ngừa thứ phát. Phân tích gộp về kháng aspirin đã cho thấy những đặc điểm nổi bật của giảm đáp ứng với aspirin là giới nữ, tuổi cao và nồng độ Hemoglobin thấp. Đái đường týp 2 và tăng chỉ số khối cơ thể đã chỉ ra khuynh hướng tăng cao tỷ lệ kháng aspirin trong một số nghiên cứu nhưng chưa đạt được ngưỡng có ý nghĩa thống kê. Tỷ lệ kháng aspirin là 5,2% - 69% trên bệnh nhân bệnh động mạch vành, 22,5% - 83,3% trên bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp, 20% - 74% trên bệnh nhân sau phẫu thuật bắc cầu động mạch vành, 5% - 60% trên bệnh nhân đột quỵ thiếu máu và 9% - 65% ở bệnh nhân bệnh động mạch ngoại biên. Những bệnh nhân đáp ứng dưới ngưỡng với aspirin đã được chứng minh sẽ tăng nguy cơ tái diễn các biến cố mạch máu(2,3,5). Hiện tại aspirin đang được sử dụng rất rộng rãi trong điều trị, dự phòng thứ phát trên bệnh nhân bệnh mạch vành nhưng chưa có nghiên cứu về tình trạng kháng thuốc này ở Việt Nam. Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu kháng aspirin ở bệnh nhân bệnh mạch vành dùng Aspirin dài ngày” nhằm các mục tiêu sau: 1. Đánh giá tỷ lệ kháng aspirin trên bệnh nhân bệnh mạch vành sử dụng aspirin dài ngày. 2. Nghiên cứu mối liên quan giữa kháng aspirin và các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng trên bệnh nhân bệnh mạch vành sử dụng aspirin dài ngày. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân Bệnh nhân bệnh động mạch vành đang sử dụng aspirin với liều 71-500mg/ngày tối thiểu 07 ngày bao gồm: Bệnh nhân được chẩn đoán xác định có hẹp ≥50% khẩu kính động mạch vành do xơ vữa qua chụp động mạch vành catheter. Bệnh nhân có tiền sử can thiệp động mạch vành: nong vành, đặt stent, phẫu thuật bắc cầu nối chủ vành. Bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim. Tiêu chuẩn loại trừ Đã sử dụng các thuốc giảm đau chống viêm không steroid, dipyridamole, ticlopidine trong vòng 7 ngày trước. Đã sử dụng các chế phẩm của heparin trong vòng 24 giờ trước lúc nghiên cứu. Tiền sử các nhân hoặc gia đình có rối loạn đông cầm máu. Tiểu cầu 450 000/l. Hemoglobin <8g/dL Phẫu thuật lớn trong vòng 7 ngày trước khi nghiên cứu. Bệnh nhân không hợp tác được. Phương pháp nghiên cứu Phương pháp lấy mẫu Các mẫu máu được lấy vào buổi sáng lúc đói trong vòng từ 1 đến 24 giờ kể từ liều aspirin cuối cùng. Mỗi đối tượng nghiên cứu được lấy 4,5 ml máu chống đông bằng Natri citrate 3,8% theo tỷ lệ 4 V máu + 1 V chống đông để đo độ Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 360 ngưng tập tiểu cầu và 2ml máu chống đông bằng EDTA K3 để làm công thức máu. Xét nghiệm đo độ ngưng tập tiểu cầu được tiến hành trong vòng 2 giờ từ khi lấy mẫu. Mẫu máu được ly tâm 1000 v/phút x 10 phút để tách huyết tương giàu tiểu cầu, phần còn lại được ly tâm 3000 v/phút x 15 phút để tách huyết tương nghèo tiểu cầu. Dùng huyết tương nghèo tiểu cầu để điều chỉnh số lượng tiểu cầu trong huyết tương giàu tiểu cầu trong khoảng 200 – 400 G/l. Ngưng tập tiểu cầu được xác định trên máy Chrono-log (USA) với chất kích tập ADP nồng độ 10 µM/l và AA nồng độ 5mg/ml theo phương pháp quang học. Tiêu chuẩn kháng aspirin Kháng aspirin hoàn toàn: có hai tiêu chuẩn 0,5mg/ml AA gây ngưng tập tiểu cầu ≥20% và 10M/l ADP gây ngưng tập tiểu cầu ≥70%. Kháng aspirin không hoàn toàn: chỉ có một trong hai tiêu chuẩn trên. - Số lượng tiểu cầu và huyết sắc tố được xác định trên máy đếm tế bào tự động Cell-Dyn 3700 (Abbot-USA). Xử lý số liệu Số liệu được xử lý trên phần mềm SPSS 18.0 : - So sánh hai tỷ lệ, so sánh hay số trung bình. - Chỉ số OR. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Bảng 1: Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu Đặc điểm Thông số Giới (nam/nữ) 57/20 Đái tháo đường 17/77 (22%) Tăng huyết áp 47/77 (61%) Tăng mỡ máu 53/77 (69%) Tiền sử nhồi máu não 7/77 (9%) Tuổi (năm) 66,960 ± 11,757 Thời gian phát hiện bệnh (năm) 2,740 ± 3,286 Đặc điểm Thông số BMI 23,363 ± 1,881 WHR 0,97 ± 0,26 Hồng cầu (T/L) 4,519 ± 0,487 Hemoglobin (g/l) 132,428 ± 14,872 Hematocrit 40,272 ± 4,320 Bạch cầu 7,612 ± 2,587 Tiểu cầu máu toàn bộ(G/L) 249,129 ± 98,162 Tiểu cầu huyết tương giàu tiểu cầu(G/L) 380,337 ± 162,007 Tuổi của nhóm nghiên cứu tương đối cao 66,960 ± 11,757 do bệnh mạch vành thường gặp ở người cao tuổi. Bảng 2: Ngưng tập tiểu cầu với chất kích tập ADP và AA ở toàn bộ nhóm nghiên cứu Chất kích tập Ngưng tập tối thiểu (%) Ngưng tập tối đa (%) Ngưng tập trung bình Độ lệch chuẩn ADP 7 117 63,026 24,082 AA 2 107 20,636 26,611 Mức độ ngưng tập tiểu cầu (%) dao động rất lớn ở cả hai chất kích tập ADP và AA, tối đa vượt quá 100%. Bảng 3: Ngưng tập tiểu cầu với chất kích tập ADP và AA ở nhóm kháng aspirin Chất kích tập Ngưng tập tối thiểu (%) Ngưng tập tối đa (%) Ngưng tập trung bình Độ lệch chuẩn ADP 58 117 82,485 11,860 AA 2 107 33,142 35,631 Độ ngưng tập tiểu cầu (%) trung bình rất cao (ADP = 82,485 ± 11,860, AA = 33,142 ± 35,631) so với tiêu chuẩn chẩn đoán kháng aspirin. Bảng 4: Tần xuất kháng aspirin Đối tượng Số lượng Tỷ lệ % Tổng cộng 35/77 45,5 Kháng hoàn toàn 12/77 15,6 Kháng một phần 23/77 29,9 Nam giới 22/57 39 Kháng hoàn toàn 6/57 11 Kháng một phần 16/57 28 Nữ giới 13/20 65 Kháng hoàn toàn 6/20 30 Kháng một phần 7/20 35 Nữ giới có tỷ lệ kháng aspirin cao hơn nam giới (kháng chung 65% so với 39%, Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 361 kháng toàn bộ 30% so với 11%, kháng một phần 35% so với 28%). Bảng 5: Liên quan giữa tỷ lệ kháng Aspirin với một số yếu tố khác Liên quan Kháng aspirin (n=35) Nhạy Aspirin (n=42) p Tuổi (năm) 68,83 ± 14,29 64,21 ± 13,09 < 0,05 Nữ giới (%) 65% 35% < 0,05 Hemoglobin (g/l) 134,71 ± 6,99 150,33 ± 8,69 < 0,05 Hồng cầu (T/L) 4,12 ± 4,54 4,34 ± 5,87 > 0,05 Bạch cầu (G/l) 7,43 ± 2,12 7,53 ± 2,21 > 0,05 Tiểu cầu (G/l) 285.71 ± 44,13 282,67 ± 84,58 > 0,05 BMI 23,14 ± 2,34 21,56 ± 2,45 < 0,05 WHR 0,96 ± 0,13 0,82 ± 0,24 < 0,05 Hút thuốc lá (%) 14,2 % 16,6% > 0,05 Uống rượu (%) 47% 53% > 0,05 Tiền sử gia đình (%) 45% 55% > 0,05 Thuốc chẹn canxi (%) 44% 53% > 0,05 Thuốc ức chế men chuyển (%) 28,5% 33,3% > 0,05 Thuốc lợi tiểu (%) 41 % 35% > 0,05 Thuốc ức chế bê ta (%) 78% 79% > 0,05 Thuốc statin (%) 87% 84% > 0,05 Thuốc ức chế bơm proton (%) 65% 69% > 0,05 Khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm nhạy aspirin và nhóm kháng aspirin với p <0,05 ở các thông số: tuổi, giới, chỉ số khối cơ thể BMI, tỷ số vòng bụng trên vòng mông WHR, nồng độ hemoglobin. Bảng 6: Liên quan giữa liều aspirin và mức độ kháng aspirin Liều aspirin 80mg 100mg p Kháng hoàn toàn (%) 5/12 (41.6%) 7/12 (58,4) >0,05 Kháng một phần (%) 10/23 (43,5%) 13/23 (56,5%) >0,05 Nhạy aspirin (%) 19/42 (45,2%) 23/42 (54,8%) >0,05 Các mức độ kháng aspirin không phụ thuộc vào liều aspirin dùng hàng ngày 80mg hay 100mg. Bảng 7: Liên quan giữa kháng aspirin và BMI, ĐTĐ Thông số OR p BMI >23 1,772 ± 0,864 0,040 BMI >23 và ĐTĐ 1,872 ± 0,894 0,036 Thừa cân và béo phì là yếu tố dự báo kháng aspirin, mức độ dự báo tăng lên khi kết hợp với đái tháo đường (p <0,05). BÀN LUẬN Các nghiên cứu lâm sàng lớn đã cho thấy aspirin làm giảm một cách có ý nghĩa sự tái phát các biến cố mạch máu trên bệnh nhân có bệnh tim mạch. Nghiên cứu ATC (Antithrombotic Trialists Collaboration) đã chỉ ra rằng aspirin làm giảm 1/4 các biến cố mạch máu nặng, giảm 1/3 nhồi máu cơ tim không tử vong, giảm 1/4 đột quỵ não không tử vong, giảm 1/6 tử vong do mạch máu. Nhiều nghiên cứu gộp khác cũng chứng minh hiệu quả của aspirin trong dự phòng thứ phát làm giảm các biến cố mạch máu trên bệnh nhân có bệnh tim mạch từ trước(7,9,11). Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy 45,5% trường hợp aspirin mất tác dụng hoàn toàn hoặc một phần. Theo nghiên cứu của Wai-Hong Chen và cộng sự ở Hồng Kông trên 468 bệnh nhân bệnh mạch vành có tỷ lệ kháng aspirin là 27,4%, nghiên cứu này sử dụng thiết bị Verify Now Aspirin (Accumetrics Inc, San Diego, Calif) với tiêu chuẩn kháng aspirin là Aspirin Reaction Unit ≥550 khác với phương pháp và tiêu chuẩn kháng aspirin chúng tôi sử dụng trong nghiên cứu(14). Phân tích gộp về kháng aspirin đã cho thấy những đặc điểm nổi bật của giảm đáp ứng với aspirin là giới nữ, tuổi cao và nồng độ Hemoglobin thấp. Đái đường týp 2 và tăng chỉ số khối cơ thể đã chỉ ra khuynh hướng tăng cao tỷ lệ kháng aspirin trong một số nghiên cứu nhưng chưa đạt được ngưỡng có ý nghĩa thống kê. Nghiên cứu của chúng tôi nhận thấy kháng aspirin tăng lên theo tuổi, gặp nhiều hơn ở nữ giới, tăng lên ở người có chỉ số BMI và WHR cao, cao hơn ở đối tượng có hemoglobin máu thấp. Yếu tố dự báo kháng aspirin có ý nghĩa thống kê với p 23, tăng lên khi kết hợp với đái tháo đường. Tiểu cầu là tế bào không nhân nên không có khả năng tổng hợp protein mới. Aspirin ức chế Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 362 không thể đảo ngược men COX-1 nên tác dụng của aspirin trên tiểu cầu kéo dài hết thời gian sống của tiểu cầu trong hệ thống tuần hoàn (8 đến 10 ngày). Khi dừng uống aspirin, hoạt động của men COX-1 hồi phục chậm song song với mức độ sản sinh tiểu cầu mới (trung bình 8% - 12% tiểu cầu mới được sinh ra hàng ngày). Tác dụng của aspirin uống hàng ngày là tác dụng cộng dồn, với liều thấp aspirin (>30mg) hàng ngày có tác dụng ức chế >95% ngưng tập của tiểu cầu. Các lý do trên đã giải thích nguyên nhân tại sao aspirin với thời gian bán hủy 20 phút, uống thuốc liều thấp ngày một lần lại có tác dụng ức chế ngưng tập tiểu cầu hoàn toàn bền vững và ổn định. Nghiên cứu của chúng tôi thấy kháng aspirin không phụ thuộc vào liều lượng thuốc aspirin sử dụng hàng ngày (80mg hoặc 100mg) có lẽ do chênh lệch liều lượng còn quá thấp. Trong nghiên cứu ATC thấy liều aspirin hàng ngày 75-150mg là liều thấp nhất có tác dụng tương đương với các liều cao hơn, một số phân tích gần đây lại thấy liều aspirin tốt nhất trong dự phòng tiên phát và thứ phát ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim và đột quỵ là 160mg. Nghiên cứu của Wai-Hong Chen cho thấy liều lượng aspirin là yếu tố dự báo độc lập tình trạng kháng aspirin (114,4 ± 42,2mg ở nhóm nhạy aspirin so với 102,0 ± 17,8mg ở nhóm kháng aspirin với p <0,001). Vấn đề này hiện còn nhiều kết quả khác nhau do sử dụng các kỹ thuật khác nhau để đánh giá ngưng tập tiểu cầu. Hiện nay, hiện tượng kháng aspirin có thể được chẩn đoán nhờ các xét nghiệm đánh giá chức năng tiểu cầu phụ thuộc Thromboxan A2 như: định lượng các sản phẩm chuyển hoá của Thromboxan A2 (Thromboxan B2 trong huyết thanh hoặc trong nước tiểu, 11-dehydro thromboxan B2 trong nước tiểu), xét nghiệm đo độ ngưng tập tiểu cầu với các chất kích tập khác nhau (ADP, collagen, acid arachidonic,), hoặc sử dụng máy đánh giá chức năng tiểu cầu bán tự động PFA-100. Thời gian máu chảy cũng là xét nghiệm đánh giá chức năng tiểu cầu in-vivo phụ thuộc vào Thromboxan A2 nhưng hiện nay ít được dùng vì kết quả phụ thuộc nhiều vào kỹ thuật thực hiện và khó lặp lại. Xét nghiệm đo độ ngưng tập tiểu cầu dựa trên nguyên lý dẫn truyền ánh sáng là xét nghiệm chuẩn để đánh giá hiệu quả ức chế chức năng ngưng tập tiểu cầu của aspirin và là xét nghiệm hiện nay được sử dụng rộng rãi nhất trong đánh giá chức năng tiểu cầu. Sử dụng xét nghiệm đo độ ngưng tập tiểu cầu dựa trên nguyên lý dẫn truyền ánh sáng với chất kích tập ADP và AA trên bệnh nhân bệnh mạch vành sử dụng aspirin liều ≥75 mg/ngày kéo dài, chúng tôi nhận thấy tác dụng của aspirin ở một số bệnh nhân không đạt được như mong muốn, có 35/77 (45,5%) bệnh nhân có kháng aspirin (15,6% kháng hoàn toàn và 29,9% kháng không hoàn toàn). Phân tích gộp tiến hành năm 2008 trên 20 nghiên cứu với 2930 bệnh nhân bệnh tim mạch sử dụng aspirin với liều 75- 325mg/ngày (6 nghiên cứu có kết hợp thêm các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu khác) đã cho thấy tỷ lệ kháng aspirin trung bình là 28% (đo bằng nhiều phương pháp). Sự khác nhau này là do có sự không thống nhất trong cách chọn đối tượng nghiên cứu, liều dùng aspirin, các xét nghiệm sử dụng cũng như tiêu chuẩn đánh giá kháng aspirin chưa thống nhất. Thực tế lâm sàng cũng cho thấy nhiều bệnh nhân đang tuân thủ liệu pháp kháng tiểu cầu bằng aspirin vẫn xảy ra các biến chứng nghẽn tắc mạch gây thiếu máu cơ quan tổ chức, vì vậy hiện nay nhiều tác nhân kháng tiểu cầu khác đang được sử dụng như Thienopyridine (ticlopidine, clopidogrel) hay Dipyramone có hiệu quả ức chế tiểu cầu tốt khi dùng đơn độc hoặc phối hợp với aspirin(5,8,10,12). Cơ chế kháng aspirin có rất nhiều giả thuyết - Giảm hoạt tính sinh học của aspirin. Ở liều tương đương, aspirin dạng bao phím kém hiệu quả hơn aspirin dạng thường trong việc ức chế sản xuất thromboxanA2. Hoạt tính sinh học yếu hơn và hấp thu kém hơn ở môi trường pH cao hơn trong ruột non có thể ảnh hưởng đến sự ức chế không hoàn toàn tiểu cầu, đặc biệt ở những đối tượng có BMI cao. Vài nghiên cứu gợi ý Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 363 rằng liều thấp aspirin hàng ngày (81-100mg) có thể kém tác dụng trên một số đối tượng trong việc ức chế hoạt động của COX-1. - Sự tương tác với các thuốc khác. Cạnh tranh của aspirin với các thuốc giảm đau chống viêm không steroid, ví dụ như ibuprofen có thể ngăn cản aspirin tiếp cận Ser530 của COX-1. Các nghiên cứu quan sát gợi ý rằng ibuprofen làm lu mờ hiệu quả bảo vệ tim của aspirin, mặc dù câu hỏi vẫn còn nhiều tranh cãi. - Sự gia tăng hoạt động của tiểu cầu có thể chuyển thành dạng mới “tiểu cầu không ảnh hưởng bởi aspirin” lưu thông vào máu và vẫn tạo được thromboxanA2. Hơn nữa, “tiểu cầu không ảnh hưởng bởi aspirin” có thể phục hồi khả năng tạo thromboxanA2 thông qua tổng hợp COX-1 hoặc thông qua chuyển dạng tế bào của thromboxanA2 từ prostaglandinH2 giải phóng bởi các tế bào máu hoặc tế bào mạch máu. - ThromboxanA2 sản xuất bởi dạng aspirin không nhạy cảm với COX-2 trên dạng mới của tiểu cầu hoặc các tế bào khác. Tuy nhiên sự hiện diện của COX-2 vẫn còn tranh cãi. Sự hiện diện của hàng rào COX-1 có thể đáp ứng rất ít với sự ức chế của aspirin. Sự phòng ngừa tái hẹp động mạch vành bằng phẫu thuật cầu nối hoặc đặt giá đỡ động mạch vành có thể gây kháng aspirin tạm thời(13,14,15,16). KẾT LUẬN Nghiên cứu kháng aspirin trên 77 bệnh nhân bệnh mạch vành (57 nam và 20 nữ), tuổi trung bình là 66,960 ± 11,757, thời gian phát hiện bệnh là 2,740 ± 3,286 năm, đang dùng liều aspirin ≥75 mg/ngày kéo dài bằng xét nghiệm ngưng tập tiểu cầu với chất kích tập ADP và AA bằng phương pháp quang học, cho thấy: - Tỷ lệ kháng aspirin là là 45,5% (15,6% kháng aspirin hoàn toàn và 29,9% kháng aspirin không hoàn toàn). - Có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê vói p <0,05 giữa nhóm kháng aspirin và nhóm nhạy aspirin ở các thông số: tuổi, giới nữ, chỉ số khối cơ thể BMI, tỷ số vòng bụng trên vòng mông WHR, nồng độ hemoglobin. Kháng aspirin không khác biệt trên các đối tượng sử dụng liều aspirin hàng ngày là 80mg hay 100mg. Yếu tố dự báo kháng aspirin là BMI >23, tăng lên khi kết hợp với đái tháo đường. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Andersen K, Hurlen M, Arnesen H, Seljeflot I (2002). Aspirin nonresponsiveness as measured by PFA-100 in patients with coronary artery disease. Thromb Res; 108(1):37-42. 2. Angiolillo DJ, Fernandez-Ortiz A, Bernardo E, Ramirez C, Sabate M, Jimenez-Quevedo P, et al (2006). Influence of aspirin resistance on platelet function profiles in patients on long-term aspirin and clopidogrel after percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol; 97(1):38-43. 3. Beinart SC, Kolm P, Veledar E, Zhang Z, Mahoney EM, Bouin O, et al (2005). Long-term cost effectiveness of early and sustained dual oral antiplatelet therapy with clopidogrel given for up to one year after percutaneous coronary intervention results: from the Clopidogrel for the Reduction of Events during Observation (credo) trial. J Am Coll Cardiol; 46 (5): 761-9. 4. Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, Berger PB, Black HR, Boden WE, et al (2006). Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med; 354(16):1706-17. 5. Caprie Steering Committee (1996). A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (caprie). Lancet; 348(9038):1329-39. 6. Chen ZM, Jiang LX, Chen YP, Xie JX, Pan HC, Peto R, et al (2005). Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet; 366(9497):1607-21. 7. Gum PA, Kottke-Marchant K, Welsh PA, White J, Topol EJ (2006). A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol; 48(9): 961-5. 8. Gum PA, Kottke-Marchant K, Poggio ED, Gurm H, Welsh PA, Brooks L, et al (2001). Profile and prevalence of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease. Am J Cardiol; 88 (3):230- 5. 9. Lev EI, Patel RT, Maresh KJ, Guthikonda S, Granada J, DeLao T, et al (2006). Aspirin and clopidogrel drug response in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the role of dual drug resistance. J Am Coll Cardiol; 47(1):27-33. 10. Lee PY, Chen WH, Ng W, Cheng X, Kwok JY, Tse HF, Lau CP (2005). Low-dose aspirin increases aspirin resistance in patients with coronary artery disease. Am J Med; 118(7):723-7. 11. Macchi L, Christiaens L, Brabant S, Sorel N, Allal J, Mauco G, Brizard A (2002). Resistance to aspirin in vitro is associated with increased platelet sensitivity to adenosine diphosphate. Thromb Res; 107(1-2):45-9. 12. Matetzky S, Shenkman B, Guetta V, Shechter M, Bienart R, et al (2004). Clopidogrel resistance is associated with increased risk of recurrent atherothrombotic events in patients with acute myocardial infarction. Irculation; 109(25): 3171-5. 13. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, Lopez-Sendon JL, Montalescot G, Theroux P, et al (2005). Addition of clopidogrel Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 364 to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med; 352(12):1179-89. 14. Wai-Hong Chen, Xi Cheng, Pui-Yin Lee, William Ng, Jeanette Yat-Yin Kwok, Hung-Fat Tse, Chu-Pak Lau (2007). Aspirin Resistance and Adverse Clinical Events in Patients with Coronary Artery Disease. The American Journal of Medicine 120, 631-635. 15. Wang JC, Aucoin-Barry D, Manuelian D, Monbouquette R, Reisman M, Gray W, et al (2003). Incidence of aspirin nonresponsiveness using the Ultegra Rapid Platelet Function Assay-ASA. Am J Cardiol; 92(12):1492-4. 16. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK (2001). Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med; 345(20):1506.