Theo dõi kết quả điều trị nhiễm khuẩn huyết ‐ choáng nhiễm khuẩn bằng động học của Procalcitonin

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Số 4 * 2014 Nghiên cứu Y học 107 THEO DÕI KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN HUYẾT‐  CHOÁNG NHIỄM KHUẨN BẰNG ĐỘNG HỌC CỦA PROCALCITONIN  Lê Xuân Trường*, Nguyễn Thanh Bảo*, Nguyễn Thị Băng Sương*, Vũ Kiều Diễm Trinh**,   Trần Thị Hương Lý***  TÓM TẮT  Đặt vấn đề: Nhiễm khuẩn huyết (NKH)‐choáng nhiễm khuẩn là một bệnh lý nặng, tỷ lệ tử vong cao. Để  đánh giá điều trị kháng sinh có đáp ứng hay không trong thời gian sớm nhất trước khi có những dấu hiệu đáp  ứng lâm sàng, y văn thế giới đề cập đến procalcitonin (PCT), một chỉ tố sinh học mới có thể theo dõi việc đáp ứng  hay không đáp ứng trong sử dụng kháng sinh.  Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Mô tả cắt ngang hàng loạt trường hợp và tiến cứu ở các bệnh  nhân có tuổi từ 16 đến 94 đang điều trị tại Bệnh viện Chợ Rẫy TP.HCM và Bệnh viện Đa khoa Kiên Giang tỉnh  Kiên giang từ tháng 01/2013 đến tháng 6/2014. Gồm các bệnh nhân NKH, cấy máu dương tính (n=150 TH).  Định  lượng PCT  bằng  phương  pháp miễn  dịch  phát  quang  (ILMA),  thuốc  thử  hãng BRAHMS‐PCT, máy  Lumat LB 9507 của Đức.   Kết quả: Giá trị trung vị của PCT ở nhóm NKH = 12,58 (0,09‐448,2)ng/ml. Ở nhóm NKH đáp ứng với  điều  trị KS:  trung vị  của PCT  thay  đổi  từ 11,46  (0,10‐182,0)ng/ml → 8,41  (0,2‐135,1)ng/ml → 3,01  (0,08‐ 78,26)ng/ml → 0,90 (0,07‐23,11)ng/ml. Sự thay đổi giữa các lần xét nghiệm có ý nghĩa thống kê (p<0,001). Ở  nhóm NKH không đáp ứng với điều trị KS: trung vị của PCT thay đổi từ 21,02 (0,09‐448,2)ng/ml → 19,61  (0,11‐310,0)ng/ml → 3,19 (0,68‐87,88)ng/ml → 4,12 (0,82‐92,35)ng/ml. Sự thay đổi giữa các  lần xét nghiệm  không có ý nghĩa thống kê (p>0,05).  Kết luận: Có thể theo dõi kết quả điều trị kháng sinh trên các bệnh nhân NKH bằng động học của PCT.  Nồng độ PCT giảm khi bệnh nhân đáp ứng với điều trị kháng sinh. Khi không đáp ứng với điều trị kháng sinh,  nồng độ PCT tăng hoặc thay đổi nhưng sự khác biệt giữa các lần xét nghiệm không có ý nghĩa thống kê.  Từ khóa: procalcitonin, nhiễm khuẩn huyết.   ABSTRACT  DIAGNOSTIC VALUE AND TREATMENT MONITORING OF PROCALCITONIN IN SEPSIS   AND SEPTIC SHOCK   Le Xuan Truong, Nguyen Thanh Bao, Nguyen Thi Bang Suong, Vu Kieu Diem Trinh,   Tran Thi Huong Ly * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 ‐ No 4 ‐ 2014: 107 ‐ 111  Back ground: Sepsis and septic shock is the serious illness and mortality rate is high. Diagnosis depends on  blood culture but it is slow and low positive. On the other way, antibiotic treatment almost depends on physical  experience at the first time. This problem leads non response to antibiotic treatment. In order to estimate antibiotic  treatment have response or haven’t response in early time before clinical signals change in order to change early  antibiotic treatment. The aim of the study is to confirm diagnostic value of procalcitonin and follow‐up in sepsis  and septic shock by the kinetic of procalcitonin.  Material and method: Research 150 septic patients (positive blood culture) with ages from 16 to 94 at Cho  Ray Hospital, HoChiMinh City and General Hospital Kien Giang, Kien Giang province from Jan 2013 to Jun  2014. Procalcitonin quantitative analysis by BRAHMS‐PCT‐LIA, Lumat LB 9507, Germany.  * Đại học Y Dược TP.HCM, ** Bệnh viện Đa Khoa Kiên Giang, *** Trường Cao Đẳng Y tế Kiên Giang  Tác giả liên lạc: TS. Lê Xuân Trường   ĐT: 01269872057  Email: lxtruong57@yahoo.com  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Số 4 * 2014 108 Results: Mean value of serum PCT in septic patients is 12.58ng/ml. Follow‐up of kinetic of PCT  who respond well to antibiotic treatment, mean value of PCT1 before antibiotic treatment is 11.46ng/ml  (10‐182); after 1 day of antibiotic treatment PCT2 is 8.41ng/ml (0.2‐135.1); after 2 days of antibiotic  treatment PCT3  is  3.01ng/ml  (0.08‐78.26);  after  6  days  of  antibiotic  treatment PCT4  is  0.90ng/ml  (0.07‐23.11). The changes of kinetic of PCT at group non response to antibiotic treatment: PCT1: 21.02  ng/ml (0.09‐448.2) → PCT2: 19.61 ng/ml (0.11‐310) → PCT3: 3.19 ng/ml (0.68‐87.88) → PCT4: 4.12  ng/ml (0.82‐92.35). There are no differences in PCT levels between groups, (p>0.05).   Conclusion: Mean value of serum PCT in septic patients is high. The kinetic of PCT can follow‐up  treatment  in  sepsis,  septic  shock. PCT  concentration  decreases when  patients  response  to  antibiotic  treatment and PCT concentration increases or change but no differences when patients non response to  antibiotic treatment.  ĐẶT VẤN ĐỀ  Nhiễm khuẩn huyết  (NKH)  là một bệnh  lý  nặng, tỷ lệ tử vong cao, triệu chứng lâm sàng đa  dạng, đôi khi không điển hình. Chẩn đoán xác  định dựa vào cấy máu, nhưng kết quả cấy máu  thì chậm và dương tính thấp. Mặc khác, những  nghiên cứu gần đây cho thấy việc xuất hiện các  chủng  vi  khuẩn  kháng  thuốc  đối  với  một  số  kháng  sinh  trong  nhiễm  khuẩn  bệnh  viện  nói  chung và NKH‐choáng nhiễm khuẩn nói  riêng  ngày một gia tăng(1,3,4,5,6,9,11).  Một trong những hậu quả của việc gia tăng  kháng  thuốc  là do  điều  trị kháng  sinh không  phù  hợp  và  đây  là  một  yếu  tố  quan  trọng  quyết định tỷ lệ tử vong ở bệnh viện. Việc lựa  chọn kháng sinh ban đầu trước khi có kết quả  xét nghiệm vi  sinh,  các nhà  lâm  sàng  thường  dựa vào kinh nghiệm  tức  là dựa vào  tần suất  các  loại  vi  khuẩn  gây  ra  nhiễm  khuẩn  bệnh  viện đang  lưu hành và tình hình kháng thuốc  của chúng. Chiến lược sử dụng kháng sinh ban  đầu  theo  kinh  nghiệm  hiện  nay  là  lựa  chọn  kháng sinh phổ rộng đủ mạnh, bao phủ phần  lớn các tác nhân gây bệnh. Sau khi có kết quả  xét nghiệm, kháng  sinh  sẽ  điều  chỉnh  lại  cho  phù hợp. Tuy nhiên trong NKH‐choáng nhiễm  khuẩn  vấn  đề  chẩn  đoán  đúng  và  việc  lựa  chọn  đúng  kháng  sinh  là  yếu  tố  quan  trọng  hàng đầu, khẩn cấp(7,10,12).  Để giải quyết vấn đề trên, gần đây y văn thế  giới đã đề cập đến một chỉ điểm sinh học mới là  procalcitonin  (PCT),  PCT  có  thể  giúp  các  nhà  lâm sàng có thể theo dõi được việc đáp ứng hay  không đáp ứng trong việc sử dụng kháng sinh,  Để đánh giá đầy đủ vai trỏ của PCT trong chẩn  đoán cũng như theo dõi đáp ứng điều trị kháng  sinh  (KS)  trong  nhiễm  khuẩn  huyết‐choáng  nhiễm khuẩn, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề  tài này(2,7,8,9,10).  ĐỐI TƯỢNG ‐ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU  Đối tượng nghiên cứu  Gồm những bệnh nhân NKH  có  tuổi  ≥  16.  Thời gian thực hiện đề tài từ tháng 01/2013 đến  tháng 6/2014  tại Bệnh viện Chợ Rẫy TP.Hồ Chí  Minh  và  Bệnh  viện  Đa  khoa Kiên Giang‐Tỉnh  Kiên Giang.  Phương pháp nghiên cứu  Thiết kế nghiên cứu: mô  tả cắt ngang hàng  loạt trường hợp và tiến cứu.  Cỡ mẫu được tính là những bệnh nhân NKH  nhập vào 2 bệnh viện  ở khoảng  thời gian  trên.  Lấy mẫu 4  lần để  làm động học,  lần 1:  lúc mới  nhập viện trước khi điều trị kháng sinh (PCT1),  lần 2: sau 24 giờ điều trị kháng sinh (PCT2), lần  3: sau 48 giờ điều  trị kháng sinh  (PCT3),  lần 4:  sau 6 ngày điều trị kháng sinh (PCT4).  Phương  pháp  định  lượng:  sử  dụng  test  BRAHMS‐PCT LIA. Máy Lumat LB  9507  của  Đức.  Xử lý số liệu bằng phần mềm SPSS 18.0.  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Số 4 * 2014 Nghiên cứu Y học 109 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN  Theo dõi động học của PCT để xem việc sử  dụng kháng  sinh ban  đầu  có phù hợp không  để  thay  đổi  phát  đồ  điều  trị  trong  thời  gian  sớm nhất.  Nồng độ PCT ở nhóm NKH đáp ứng với điều  trị kháng sinh  Bảng 1. Nồng độ PCT (ng/ml) thay đổi trước và sau  điều trị ở nhóm NKH đáp ứng với điều trị kháng sinh  PCT T1 T2 T3 T4 N 95 95 95 93 Trung bình 22,23 ± 32,84 15,25 ± 24,72 7,92 ± 12,97 2,76 ± 4,96 Trung vị 11,46 8,41 3,01 0,90 Nhỏ nhất 0,10 0,20 0,08 0,07 Lớn nhất 182,0 135,1 78,26 23,11 p <0,001 <0,001 <0,001 Biểu đồ 1. Đường biểu diễn động học của nhóm bệnh  nhân NKH đáp ứng với điều trị kháng sinh  ‐ Ở lần xét nghiệm thứ 2 sau 24 giờ điều trị  kháng  sinh  có  83/95  TH,  chiếm  88%  nồng  độ  PCT2 giảm ngay so với PCT1. Chỉ có 12/95 TH,  chiếm 12% nồng  độ PCT2 còn  tăng. Tuy nhiên  tất  cả  các TH này  (95/95 TH=100%)  sau  48 giờ  điều trị KS đều có nồng độ PCT3 giảm.  ‐ Nhóm BN đáp ứng có thời gian nhập viện  sớm,  trung bình  là 5,5 ngày  sau khi bệnh khởi  phát, 54/95 TH (chiếm 56%) có điều trị KS tiêm  và  31/95 TH  (chiếm  32%)  có  bệnh  lý  nền  kèm  theo như đái  tháo đường, viêm  đa khớp, gout,  cao huyết áp...  Theo một số tác giả:  ‐ N.N.Tuấn(6): trước và sau 72 giờ điều trị KS  trung vị PCT của nhóm NKH  thay  từ 9,9ng/ml  → 6,3ng/ml và nhóm choáng nhiễm khuẩn thay  đổi từ 62,9ng/ml → 7,1ng/ml.   ‐  L.X.Trường(5):  trước  và  sau  điều  trị  KS  2  ngày,  6  ngày  trung  vị  của  PCT  thay  đổi  từ  7,13ng/ml → 1,23ng/ml → 0,35ng/ml.  Nồng độ PCT ở nhóm NKH không đáp ứng với  điều trị kháng sinh  Bảng 2. Nồng độ PCT (ng/ml) thay đổi trước và sau  điều trị KS ở nhóm NKH không đáp ứng điều trị  kháng sinh  PCT T1 T2 T3 T4 N 55 46 24 19 Trung bình 48,73 ± 84,57 41,84 ± 64,73 16,96 ± 23,94 15,31 ± 22,78 Trung vị 21,02 19,61 3,19 4,12 Nhỏ nhất 0,09 0,11 0,68 0,82 Lớn nhất 448,2 310,0 87,88 92,35 p 0,589 0,132 0,082 Biểu đồ 2. Đường biểu diễn động học của nhóm bệnh  nhân NKH không đáp ứng với điều trị kháng sinh  ‐ Có  27/55 TH  (chiếm  49%)  nồng  độ PCT2  cao hơn PCT1  sau 24 giờ điều  trị KS. Có 14/27  TH  (chiếm  52%) nồng  độ PCT3  cao hơn PCT2  sau 48 giờ điều trị KS. Có 8/14 TH (chiếm 57%)  nồng  độ PCT4  tăng  cao hơn PCT3  sau  6 ngày  điều trị KS.  ‐ Theo dõi trung vị của PCT giữa các lần xét  nghiệm  cho  thấy  nồng  độ  PCT4  tăng  cao  hơn  PCT3 trên nhóm bệnh nhân không đáp ứng với  điều trị KS.  ‐  Nhóm  BN  không  đáp  ứng  có  thời  gian  nhập viện hơi muộn, trung bình là 8,5 ngày sau  0 5 10 15 20 25 T1 T2 T3 T4 Trung bình Trung vị 0 20 40 60 T1 T2 T3 T4 Trung bình Trung vị Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Số 4 * 2014 110 khi  bệnh  khởi  phát,  46/55  TH  (chiếm  83%)  có  điều  trị  KS  tiêm  và  41/55  TH  (chiếm  75%)  có  bệnh lý nền kèm theo như đái tháo đường, viêm  đa khớp, gout.  Theo một số nghiên cứu:  ‐  L.X.Trường(2):  nghiên  cứu  24  trường  hợp  NKH không  đáp  ứng với  điều  trị KS,  trung vị  của PCT  thay  đổi  trước và  sau 2 ngày, 6 ngày  điều  trị  như  sau:  19,36ng/ml  →  22,74ng/ml  →  17,23 → 52ng/ml.  ‐  Schetz  P  và  CS(8):  trên  các  bệnh  nhân  NKH  nặng  không  đáp  ứng  với  điều  trị  KS,  nồng  độ  PCT  thay  đổi  rất  ít  và  sự  khác  biệt  nồng  độ giữa  các  lần  xét nghiệm không  có ý  nghĩa thống kê (p>0,05).  So  sánh  sự  thay  đổi giữa nồng  độ PCT và  DHLS  (tri  giác,  nhiệt  độ)  trên  các  bệnh  nhân  NKH có đáp ứng và không đáp ứng với điều trị  kháng sinh.  Thay đổi giữa nhóm đáp ứng và không đáp  ứng với điều trị kháng sinh.  Bảng 3. Tỷ lệ % PCT và DHLS thay đổi giữa 2 nhóm đáp ứng và không đáp ứng với điều trị kháng sinh   % PCT Đáp ứng với điều trị KS (N=95 TH) Không đáp ứng với điều trị KS (N=55) Tổng số (n=150) Thay đổi sớm so với DHLS 38 (40%) 3 (5,5%) 41 (27,3%) Thay đổi tương ứng với DHLS 57 (60%) 52 (94,5%) 109 (72,7%) Phép kiểm 2, p = 0,074.   Nhận xét:  ‐  Trong  các  bệnh  nhân NKH  đáp  ứng  với  điều  trị kháng sinh  (KS) ở 24 giờ đầu, có 38/95  TH (40%) nồng độ PCT2 thay đổi trước sự thay  đổi của tri giác hoặc sốt hoặc sốt và tri giác.  ‐ Trong 38/95 TH  (40%) nồng  độ PCT  thay  đổi sớm so với DHLS có:  <0,5ng/ml: 2/5 TH = 40%  ≥0,5 – 2ng/ml: 9/14 = 64%   >2 – 10ng/ml: 10/31 = 32%  >10ng/ml: 17/45 = 37%  ‐ Trong  nhóm  không  đáp  ứng  với  điều  trị  KS,  lúc  đầu  nồng  độ PCT  thay  đổi  theo  chiều  hướng giảm nhẹ (3/55 TH = 5,5%), nhưng sau vài  ngày điều trị thì nồng độ PCT không giảm nữa  hoặc  tăng  trở  lại  trước khi bệnh nhân  tử vong  hoặc xin về vì suy đa cơ quan (12/55 TH = 22%).  So  sánh  sự  thay  đổi  của PCT  so với DHLS  (tri giác, nhiệt độ).  Bảng 4. So sánh sự thay đổi của PCT so với DHLS  (tri giác, nhiệt độ)  PCT Bệnh nhân Tỷ lệ% PCT thay đổi sớm so với tri giác 8 19,5 PCT thay đổi sớm so với nhiệt độ 27 65,9 PCT thay đổi sớm so với tri giác và nhiệt độ 6 14,6 Tổng cộng 41 100 PCT  thay đổi sớm hơn dấu hiệu  thân nhiệt  (sốt) chiếm tỷ lệ cao nhất (27/41 TH = 65,9%).   So sánh nồng độ PCT theo vi khuẩn Gram  (+), Gram (‐)  Bảng 5. So sánh nồng độ PCT theo loại vi khuẩn  Nồng độ (ng/ml) Gram (+) (N = 73) Gram (-) (N = 77) Tổng (N = 150) Trung bình 22,86 ± 30,87 40,56 ± 75,37 31,95 ± 58,62 Trung vị 11,46 14,08 12,58 Nhỏ nhất 0,09 0,10 0,09 Lớn nhất 128,97 448,2 448,2 p = 0, 064   ‐ Tuy có sự khác biệt về nồng độ PCT giữa  2 nhóm vi khuẩn Gram (+), Gram (‐), nhưng sự  khác  biệt  này  không  có  ý  nghĩa  thống  kê  (p=0,06).  Tỷ  lệ % vi khuẩn nhạy và không nhạy với  kháng sinh đồ  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Số 4 * 2014 Nghiên cứu Y học 111 Bảng 6 Tỷ lệ % vi khuẩn nhạy và không nhạy với kháng sinh đồ  Nhóm bệnh KSĐ Tiến triển bệnh Đáp ứng với điều trị KS: 95/150 TH Nhạy KSĐ 76 TH (80%) Tốt, xuất viện. Không nhạy KSĐ 19 TH (20%) Đổi KSĐ → tốt, xuất viện. Không đáp ứng với điều trị KS: 55/150 TH Nhạy KSĐ 19 TH (34%) - Suy đa cơ quan - Có điều trị dài ngày trước đó - Bệnh lý nền kèm theo Không nhạy KSĐ 36 TH (66%) - Tử vong, xin về Trong 55 TH không đáp ứng với điều trị có  28/55 TH xin về hoặc chuyển viện  trước khi có  kết quả KSĐ (chỉ ≤ 3 ngày nằm viện):  ‐ Cấy máu  cho  thấy  có  6 TH phù hợp  với  KSĐ nhưng không đáp ứng với điều  trị, chúng  tôi thấy các BN này có thời gian dài điều trị tại  nhà (tự mua thuốc uống hoặc đến bác sĩ tư điều  trị), có bệnh cảnh lâm sàng rất nặng do suy đa cơ  quan hoặc  có bệnh  lý nền khác kèm  theo như  ĐTĐ, gout, viêm đa khớp.  ‐ 22 TH còn lại cho kết quả không nhạy với  kháng sinh đồ.   KẾT LUẬN  Động học của PCT có  thể giúp  theo dõi kết  quả  điều  trị kháng  sinh  trên bệnh nhân nhiễm  khuẩn  huyết‐choáng  nhiễm  khuẩn.  Nồng  độ  PCT giảm khi bệnh nhân  đáp  ứng với  điều  trị  kháng  sinh.  PCT  thay  đổi  không  có  ý  nghĩa  thống  kê  khi  kháng  sinh  điều  trị  không  thích  hợp hoặc bệnh nhân suy đa cơ quan.  TÀI LIỆU THAM KHẢO  1. Barbie  J.  et  al  (2013).  “Kinetics  of  changes  in  serum  concentrations of procalcitonin,  interleukin‐6, and C‐reactive  protein  after  elective  abdominal  surgery.  Can  it  be  usedto  detect postoperative”. Coll Antropol. 2013 Mar; 37(1): 195‐201.  2. Koivula  L.  and  col.  (2011).  “Elevated  procalcitonin  predicts  Gram‐negative sepsis  in haematological patients with  febrile  neutropenia”. Scand J Infect Dis. 2011 Jul; 43(6‐7): 471‐8.    3. Kopterides  P,  Tsangaris  I.  (2012).  “Procalcitoni  and  sepsis:  recent  data  on  diagnostic  utility  prognostic  potential  and  therapeutic  implications  in  critically  ill  patients”.  Minerva  Anestesiol. 2012 Jul; 78(7): 823‐35.  4. Lê Xuân Trường (2009). “Giá trị chẩn đoán và tiên lượng của  procalcitonin huyết thanh trong nhiễm trùng huyết”. Tạp chí  Y học TP.HCM, tập 13, phụ bản số 1, tr.189‐194.    5. Lê Xuân  Trường  (2009).  “Theo  dõi  kết  quả  điều  trị  nhiễm  trùng  huyết  và  choáng  nhiễm  trùng  bằng  động  học  của  procalcitonin”. Tạp chí Y học TP.HCM, tập 13, phụ bản số 1,  tr.213‐221.  6. Nguyễn Nghiêm Tuấn (2008). “Vai trò của procalcitonin trong  chẩn đoán và điều trị nhiễm khuẩn huyết”. Luận văn Thạc sĩ  Y học. Chuyên ngành Nội khoa – Đại học Y Dược TP.Hồ Chí  Minh.  7. Ruiz‐Rodriguez  JC,  Rello  J  (2013).  “Predicting  treatment  failure in severe sepsis and septic shock: looking for the Holy  Grail”. Crit Care. 2013 Sep 4; 17(5): 180.    8. Schuetz P, Maurer P  (2013).  ”Procalcitonin decease  over  72  hours in US critical care units predicts fatal outcome in sepsis  patients”. Crit Care. 2013 Jun 20; 17(3): R115.  9. Theodorou  VP  and  col.  (2012).  “Procalcitonin  and  procalcitonin  kinetics  for  diagnosis  and  prognosis  of  intravascular  catheter‐related  bloodstream  infections  in  selected  critically  ill  patients:  a  prospective  observational  study”. BMC Infect Dis. 2012 Oct 8; 12:247.  10. Venkatesh  B,  Kennedy  D,  Kruger  DS,  Looke  D  (2011).  “Changes  in  serum  procalcitonin  and  C  reactive  protein  following  antimicrobialtherapy  as  a  guide  to  antibiotic  duration  in  the  critically  ill:  a  prospective  evaluation”.  Anaesth Intensive Care, 2011 Jan, 37(1), pp. 20‐26.  11. Weidner  W,  Wagenlehner  FM  (2014),  “Procalcitonin  as  a  diagnostic marker for sepsis”, Eur Urol, 66(1), pp. 178.     12. Yukioka H., Yoshida G., Kurita  S., Kato N  (2012).  ”Plasma  procalcitonin  in  sepsis  and  organ  failure”. Ann Acad Med  Singapore. 30(5). pp. 528‐531.    Ngày nhận bài báo:       03/08/2014  Ngày phản biện đánh giá bài báo:   10/08/2014  Ngày bài báo được đăng:     30/08/2014