Lymphôm Lymphô bào nhỏ/ bạch cầu mãn dòng Lymphô: Tương đồng trong yếu tố tiên lượng

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 154 LYMPHÔM LYMPHÔ BÀO NHỎ / BẠCH CẦU MÃN DÒNG LYMPHÔ: TƯƠNG ĐỒNG TRONG YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG Đặng Chí Vũ Luân*, Nguyễn Tấn Bỉnh*, Basile Stamatopoulos**, Pierre Heimann**, Mélanie Vaes**, Roland Dewind**, Nathalie Meuleman**, Dominique Bron** TÓM TẮT Đặt vấn đề: Lymphôm lymphô bào nhỏ (SLL) thuộc nhóm bệnh lymphôm tiến triển chậm và thường được xếp chung cùng nhóm với bệnh Bạch cầu mãn dòng lymphô (CLL) với những điểm tương đồng về bệnh học và những đặc điểm về dấu ấn miễn dịch tế bào. Đánh giá tiên lượng có ý nghĩa rất quan trọng trong việc quyết định điều trị của CLL và SLL. Phương pháp nghiên cứu: Chúng tôi thực hiện phương pháp phân tích hồi cứu ở 201 bệnh nhân CLL/SLL tại Viện Jules Bordet, Brussels, Vương quốc Bỉ, từ 1980 đến 2010; chú trọng về phân tích các đặc điểm của sinh học phân tử (cytogenetic), dấu ấn miễn dịch (immunophenotype) và các kết cục lâm sàng (clinical outcome). Kết quả: Phân tích trên 192 bệnh nhân (112 CLL-A, 36 CLL-B, 21 CLL-C, 23 SLL) với tuổi trung bình là 65,5 tuổi. Chỉ số sống trung bình 5 năm (OS/5 năm) của CLL-A,CLL-B, CLL-C và SLL lần lượt là 88,56%, 82,77%, 67,06%, 77,97%. OS/5 năm của đột biến gen IgVH và CD38 cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa với p lần lượt là 0,01 và 0,003. Mặc dù nhóm bệnh nhân CD11C âm tính có OS/5 năm tốt hơn (92,7% so với 82,5%). Tuy nhiên sự khác biệt trên lại không có ý nghĩa với p = 0,127. Trong nhóm CLL, cho thấy có sự khác biệt có ý nghĩa về tỷ lệ ZAP 70 (+) giữa CLL-A với CLL-B và CLL-C (p < 0,01). Phân tích OS/5 năm, với p = 0,02, ZAP 70 là yếu tố tiên lượng có ý nghĩa nhất trong việc đánh giá tiên lượng giữa các phân nhóm trong bệnh CLL. Nhóm tiên lượng xấu về sinh học phân tử (unfavourable cytogenetic): delation 11q, 17q, 6q or complex và trisomy 12 cho kết quả OS/5 năm thấp nhất với tỷ lệ 63% và 70%. Trong khi nhóm bệnh nhân với delation 13q cho OS/ 5 năm cao nhất với 94% và cho thấy có sự khác biệt có ý nghĩa với nhóm tiên lượng xấu về sinh học phân tử (p = 0,037). Kết luận: Chúng tôi ghi nhận sự tương đồng khá rõ giữa CLL-B và SLL về các yếu tố tiên lượng bệnh và OS (Overal Survivor). Vì thế, có thể sử dụng các đánh giá tiên lượng của CLL dành cho SLL; đồng thời, SLL cần được kiểm soát và điều trị sớm, đặc biệt đối với các bệnh nhân có những bất thường nhiễm sắc thể thuộc nhóm tiên lượng xấu. Từ khóa: Bạch cầu mãn dòng lympho, Lymphôm lympho nhỏ, yếu tố tiên lượng. ABSTRACT SMALL LYMPHOCYTIC LYMPHOMA/ CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA: A SINGLE DISEASE WITH SIMILAR PROGNOSIS? Dang Chi Vu Luan, Nguyen Tan Binh, Basile Stamatopoulos, Pierre Heimann, Mélanie Vaes, Roland Dewind, Nathalie Meuleman, Dominique Bron * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 4 - 2011: 154 - 159 Introduction: Small lymphocytic lymphoma (SLL) is a mature (peripheral) B-cell neoplasm characterized by a progressive accumulation of monoclonal B lymphocytes. *Trường ĐHYK Phạm Ngọc Thạch, TpHCM **Khoa huyết học lâm sàng, phòng Sinh học phân tử, Viện Jules Bordet, Brussels, Vương quốc Bỉ Tác giả liên lạc: BS. Đặng Chí Vũ Luân ĐT: 0983464631 Email: bsdangluan@yahoo.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 155 It is considered to be identical to chronic lymphocytic leukemia (CLL) with similar pathologic and immunophenotypic features. Distinction is usually made based upon clinical presentation and an arbitrary cut-off of 5x109/L lymphocytosis. Methods: We retrospectively reviewed our database of 201 SLL/CLL patients registered between 1980 and 2011 in Institue Jules Bordet, Brussels, Belgium. Results: Data are available on 192 pts (112 CLL Stage A, 36 CLL stage B, 21 CLL Stage C, and 23 SLL) 59% males with a median age of 65.4 years old. Overal survival (OS)/5 years was respectively 88.56%, 82.77%, 67.06%, 77.97% for Stage A-, B-, C- CLL and SLL. Imunophenotypic analysis (CD38, CD11C, ZAP70) and IgVH mutation status was very similar between CLL-B and SLL. Survival based on IgVH gene mutation status and CD 38 expression showed a significant difference with p = 0.01 and 0.003. ZAP 70 performed only in CLL patients was significant difference form CLL-A and CLL-B,-C (p<0.01). We confirm that ZAP 70 is the strongest prognosis factor to differentiate CLL subgroups in their survival. Unfavourable cytogenetic (delation 11q, 17q, 6q or complex) and trisomy 12 showed worst prognosis with OS/5years was 63% and 70%. There was significant different survival form delation 13q and unfavourable group (p = 0.037). Conclusion: SLL and CLL stage B are very similar in terms of phenotype and histology. OS of SLL resembles OS of stage B CLL and should thus be managed such as progressing stage B-CLL taking into account the somewhat higher incidence of poor cytogenetic abnormalitie. Key words: Chronic Lymphocytic Lymphoma, Small Lymphocytic Lymphoma, prognotic factor. ĐẶT VẤN ĐỀ Lymphôm lymphô bào nhỏ (Small lymphocytic lymphoma (SLL)) thuộc nhóm ung thư hạch không Hodgkin của dòng tế bào B trưởng thành ở máu ngoại vi, có đặc điểm là sự tích lũy tăng sinh của dòng lymphô B đơn clone. SLL thuộc nhóm bệnh lymphôm tiến triển chậm và thường được xếp chung nhóm cùng bệnh bạch cầu mãn dòng lymphô (Chronic lymphocytic leukemia (CLL)) với những điểm tương đồng về bệnh học và những đặc điểm về dấu ấn miễn dịch tế bào. Sự phân biệt giữa SLL và CLL thường chủ yếu dựa vào những biểu hiện lâm sàng và điểm cắt của số lượng lymphocyte 5x109/L. Đánh giá tiên lượng có ý nghĩa rất quan trọng trong việc quyết định điều trị của CLL và SLL. Vì thế chúng tôi thực hiện nghiên cứu nhằm so sánh về sự tương đồng trong yếu tố tiên lượng bệnh (sinh học phân tử và miễn dịch tế bào) giữa bệnh Bạch cầu mãn dòng lymphô và Lymphôm lymphô bào nhỏ. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Phương pháp nghiên cứu Chúng tôi thực hiện phương pháp phân tích hồi cứu ở những bệnh nhân CLL/SLL, chú trọng về phân tích các đặc điểm của sinh học phân tử (cytogenetic), dấu ấn miễn dịch (immunophenotype) và các kết cục lâm sàng (clinical outcome). Dân số nghiên cứu Có tất cả 201 bệnh nhân thõa tiêu chuẩn chẩn đoán SLL/CLL (WHO) tham gia vào mẫu nghiên cứu từ 1980 đến 2010 tại Viện Jules Bordet, Brussels, Vương quốc Bỉ. Phân tích dữ liệu Dữ liệu được xử lý và phân tích bằng Stata 10.0 và phần mềm hỗ trợ Prim5. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê được phân tích bởi test Chi bình phương (χ2) với p < 0,05. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Kết quả được phân tích trên 192 bệnh nhân CLL/SLL. Các bệnh nhân CLL được phân giai đoạn theo BINET và những bệnh nhân SLL được phân giai đoạn theo ANN ARBOR. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 156 Đặc điểm bệnh nhân CLL (Binet) SLL OS/5 năm (%) n % A B C III/IV Bệnh nhân 192 112 36 21 23 Nam 113 59 62 22 14 15 83,27 Nữ 79 41 50 14 7 8 85,43 Số lượng lymphocyt 192 ≥ 50.000/mm 3 34 18 15 11 8 0 87,68 < 50.000/mm 3 124 64 90 22 12 0 88,67 < 5.000/mm 3 34 18 7 3 1 23 93,72 β 2 micro-globulin 121 67 27 13 14 ≥ 2,77 mg/dl 62 51 27 15 12 8 78,79 < 2,77 mg/dl 59 49 40 12 1 6 93,46 β2 micro-globulin Đánh giá chung trên tất cả các bệnh nhân, với điểm cắt β2 micro-globulin ở mức 2,77 mg/dl mang đến sự khác biệt có ý nghĩa thống kê vế tiên lượng bệnh (p = 0,04). Những bệnh nhân có chỉ số β2 microglobulin thấp, dưới 2,77 mg/dl có chỉ số sống trung bình/5 năm (OS/5 năm) tốt hơn hẳn các bệnh nhân có chỉ số β2 microglobulin cao. Chúng tôi ghi nhận có sự tương đồng giữa CLL – B và SLL với giá trị trung vị (median value) tương đương nhau, lần lượt là 2,9 và 3,0. Đột biến gen IgVH và Dấu ấn miễn dịch Đột biến gen IgVH, CD 38 và CD 11C Phân tích kết quả đột biến gen (mutation status) IgVH được thực hiện 142 bệnh nhân. Dấu ấn miễn dịch tế bào với CD38 được ghi nhận ở 154 bệnh nhân và CD11C là 165 bệnh nhân. CLL (Binet) SLL CLL vs SLL BN A B C III/IV Mutation status ± 142 79 27 20 16 IgVH – unmutated (-) 67 37% 56% 75% 58% IgVH – mutated (+) 75 63% 44% 25% 42% CD 38 ± 154 91 33 17 15 ≥ 20% (dương tính) 47 27% 34% 35% 33% < 20% (âm tính) 107 73% 66% 65% 67% CD 11C ± 165 96 33 20 16 ≥ 20% (dương tính) 66 44% 42% 30% 21% 2.77 p = 0,04 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 157 < 20% (âm tính) 99 56% 58% 70% 69% So sánh kết quả giữa các nhóm bệnh Đột biến gen IgVH cho kết quả khá giống nhau giữa các bệnh nhân CLL – B và SLL. Với CD38, giá trị trung vị (median value) của CLL - B, -C và SLL lần lượt là 12, 14 and 16 trong khi các bệnh nhân CLL-A có giá trị thấp nhất(6). Ngược lại, đối với CD11C, các bệnh nhân CLL – A và –B lại có trung vị cao hơn SLL and CLL-C. Phân tích ý nghĩa tiên lượng BỆNH NHÂN n % P value OS/5 years (%) Mutation status ± 142 IgVH – unmutated 67 47 0.01 72,16 IgVH - mutated 75 53 92,04 CD 38 ± 154 ≥ 20% (dương tính) 47 31 0.003 77,56 < 20% (âm tính) 107 69 93,28 CD 11C ± 165 ≥ 20% (dương tính) 66 40 0.127 82,50 < 20% (âm tính) 99 60 92,71 Phân tích kết quả OS/5 năm của đột biến gen IgVH và CD38 cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p lần lượt là 0,01 và 0,003. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 158 Đối với CD11C, mặc dù nhóm bệnh nhân CD11C âm tính có OS/5 năm tốt hơn (92,7% so với 82,5%). Tuy nhiên sự khác biệt trên lại không có ý nghĩa thống kê với p = 0,127. Như vậy, yếu tố đột biến gen IgVH và CD38 rất có ý nghĩa trong việc đánh giá tiên lượng bệnh của các bệnh nhân CLL và SLL. Một số báo cáo gần đây ghi nhận giá trị tiên lượng bệnh của CD11C, tuy nhiên trong nghiên cứu của chúng tôi chưa chứng minh được điều này. ZAP 70 (Zeta-chain-associated protein kinase 70-kDa) ZAP 70 là một protein thuộc họ tyrosine kinase có vai trò trong tế bào lymphô T trình diện (T-cell signaling). ZAP 70 cũng được tìm thấy có mối liên hệ với receptor của tế bào lymphô B trong bệnh CLL. Sự biểu hiện của ZAP-70 (+) có mối tương quan với nguy cơ cao làm tăng diễn tiến bất lợi của tế bào lymphô B trong bệnh bạch cầu mãn dòng tủy. ZAP 70 được thực hiện ở 114 bệnh nhân CLL (không có bệnh nhân SLL), với kết quả như sau: CLL (Binet) Bệnh nhân (CLL) n A B C OS/5 năm (%) ZAP 70 ± 114 75 26 13 ≥ 134 (dương tính) 36% 73% 92% 79,30 < 134 (âm tính) 64% 27% 8% 91,43 Phân tích kết quả ZAP 70 giữa các phân nhóm trong bệnh CLL, chúng tôi nhận thấy có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ ZAP 70 (+) giữa CLL-A với CLL-B và CLL-C (p<0,01). Đồng thời phân tích OS/5 năm, với p = 0,02, ZAP 70 rất có ý nghĩa về mặt tiên lượng bệnh. Qua đó, chúng tôi muốn khẳng định ZAP 70 là yếu tố tiên lượng có ý nghĩa nhất trong việc đánh giá tiên lượng giữa các phân nhóm trong bệnh CLL. P = 0,02 134 P = 0,127 P = 0,01 P = 0,003 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 159 Phân tích những đột biến nhiễm sắc thể Kết quả sinh học phân tử (cytogenetic) được thực hiện trên 149 bệnh nhân (CLL và SLL). CLL (Binet) SLL CLL vs SLL BN A B C III/IV Cytogenetic 149 81 28 19 21 del(13q) 39% 32% 26% 30% del(11q), (17q), (6q), complex 19% 29% 47% 34% trisomy 12 6% 18% 11% 14% normal, other 36% 21% 16% 22% Phần lớn các bệnh nhân thuộc CLL-A có kết quả sinh học phân tử thuộc nhóm tiên lượng tốt (del(13q), normal), trong khi quá nữa số bệnh nhân CLL-C lại thuộc về nhóm tiên lượng xấu (del 11q, 17q, 6q, trisomie 12 hoặc complex). Bên cạnh đó, chúng tôi cũng nhận thấy tỷ lệ phân phối các bất thường nhiễm sắc thể khá tương đồng giữa CLL-B và SLL. Tuy nhiên số bệnh nhân SLL được thực hiện xét nghiệm sinh học phân tử còn ít để có thể phân tích thống kê một cách chính xác nhưng tỷ lệ thu được cũng cho chúng tôi những gợi ý về sự tương đồng giữa CLL-B và SLL. ALL PATIENTS n % P value OS/5 years (%) Cytogenetic 149 del(13q) 53 36 0.037 94,12 del(11q), (17q), (6q), complex 36 23 63,63 trisomy 12 19 14 70,93 normal, other 41 27 87,50 Các bệnh nhân thuộc nhóm tiên lượng xấu về sinh học phân tử (unfavourable cytogenetic): delation 11q, 17q, 6q or complex và trisomy 12 cho kết quả OS/5 năm thấp nhất với tỷ lệ 63% và 70%. Trong khi nhóm bệnh nhân với delation 13q cho OS/ 5 năm cao nhất với 94% và cho thấy có sự khác biệt có ý nghĩa với nhóm tiên lượng xấu về sinh học phân tử (p = 0,037). Phân tích tỷ lệ sống còn giữa các nhóm bệnh (Overal Survivor) Phân tích OS/5 năm cho kết quả lần lượt trên các nhóm bệnh nhân CLL-A, -B, -C và SLL là 88,56%, 82,77%, 67,06%, 79,97%. Kết quả này cho thấy sự tương đồng khá rõ giữa CLL-B và SLL. KẾT LUẬN Dựa trên phân tích các kết quả thu được, chúng tôi nhận thấy có sự tương đồng khá rõ giữa SLL và CLL – B về các yếu tố tiên lượng bệnh cũng như các kết cục lâm sàng (clinical outcome). OS của các bệnh nhân SLL giống với nhóm bệnh nhân CLL stage B. Vì thế, có thể sử dụng các đánh giá tiên lượng của CLL dành cho SLL; đồng thời, SLL cần được kiểm soát và điều trị sớm, đặc biệt đối với các bệnh nhân có những bất thường nhiễm sắc thể thuộc nhóm tiên lượng xấu. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Kröber A, Stilgenbauer S (2002), VH mutation status, CD38 expression level, genomic aberrations, and survival in chronic lymphocytic leukemia, Blood, vol. 100, 4: 1410-141. 2. Molica S, Levato D, Cascavilla N, Levato L, Musto P (1999), Clinico-prognostic implications of simultaneous increased serum levels of soluble CD23 and _2-microglobulin in B cell chronic lymphocytic leukemia, Eur J Haematol, 62: 117- 122. 3. Moreno C, Montserrat E (2008), New prognostic markers in chronic lymphocytic leukemia, Blood, 22: 211-219 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 160 4. Phạm Hoàng Phiệt, Tế bào miễn dịch và cơ quan lympho, Miễn dịch học tế bào, 12-41. 5. Rozman C, Montserrat E, (1995) Chronic Lymphocytic Leukemia, N Engl J Med, 333:1052-1057. 6. Stamatopoulos B, Bron D and Lagneaux L, (2008) microRNA- 29c and microRNA-223 down-regulation has in vivo significance in chronic lymphocytic leukemia and improves disease risk stratification, 10.1182/blood -11-189407. 7. Trần Văn Bé, Bệnh lý dòng lympho, Huyết học lâm sàng, 154- 177.