Ảnh hưởng của điều trị tiêu huyết khối alteplase đường tĩnh mạch đến các kết quả mạch máu và lâm sàng ở bệnh nhân tắc động mạch não giữa

TCNCYH 93 (1) - 2015 39 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC 2015 ðịa chỉ liên hệ: Mai Duy Tôn, Khoa Cấp cứu, bệnh viện Bạch Mai Email: tonresident@gmail.com Ngày nhận: 16/01/2015 Ngày ñược chấp thuận: 18/5/2015 ẢNH HƯỞNG CỦA ðIỀU TRỊ TIÊU HUYẾT KHỐI ALTEPLASE ðƯỜNG TĨNH MẠCH ðẾN CÁC KẾT QUẢ MẠCH MÁU VÀ LÂM SÀNG Ở BỆNH NHÂN TẮC ðỘNG MẠCH NÃO GIỮA Mai Duy Tôn1, ðinh Mạnh Phương2, Nguyễn ðạt Anh1 1Bệnh viện Bạch Mai, 2Bệnh viện Tuyên Quang Nghiên cứu thực hiện trên 62 bệnh nhân nhồi máu não do tắc ñộng mạch não giữa ñược ñiều trị thuốc tiêu huyết khối alteplase ñường tĩnh mạch trong cửa sổ 270 phút tại Khoa Cấp cứu - bệnh viện Bạch Mai từ tháng 12/2009 ñến tháng 7/2013 nhằm ñánh giá hiệu quả về hình ảnh mạch máu não và mối liên quan ñến mức ñộ hồi phục lâm sàng sau 3 tháng và b iến chứng chảy máu nội sọ sau 24 giờ. Mức ñộ tái thông mạch não ñạt tỷ lệ 61,3%; nhóm tái thông mạch, mức ñộ hồi phục lâm sàng sau 3 tháng cao gấp 21 lần so với nhóm không có tái thông mạch (p < 0,001). Chảy máu nội sọ sau 24 giờ ở nhóm có tái thông mạch cao hơn nhóm không có tái thông mạch (p < 0,05). Chảy máu nội sọ có triệu chứng chỉ 1,61%. Mức ñộ hồi phục lâm sàng tốt sau 3 tháng ñạt tỷ lệ 43,5%. Kết quả này cho thấy ñiều trị thuốc tiêu huyết khối alteplase ñường tĩnh mạch ở bệnh nhân nhồi máu não do tắc ñộng mạch não giữa trong vòng 4,5 giờ an toàn và có hiệu quả. Từ khóa: ñộng mạch não giữa, tiêu huyết khối, tái thông mạch não I. ðẶT VẤN ðỀ Nhồi máu não do tắc ñộng mạch não giữa là một bệnh có tiên lượng tử vong và tàn phế rất cao. Theo một nghiên cứu, t rong hai năm 2007 - 2008, tại khoa Thần kinh Bệnh viện Bạch Mai, những bệnh nhân nhồi máu não do tắc ñộng mạch não giữa ñược ñiều trị nội khoa thường quy thì tỷ lệ tử vong là 15,2%, tàn phế là 76,8% [1]. Hiện nay, ở nhiều cơ sở y tế, ñiều trị bệnh nhân nhồi máu não do tắc ñộng mạch não giữa chủ yếu là ñiều trị nội khoa, bệnh nhân hầu hết không ñược tiếp cận với các phương pháp ñiều trị tích cực như can thiệp nội mạch lấy huyết khối, ñiều trị thuốc tiêu huyết khối ñường tĩnh mạch. Do vậy, tỷ lệ tử vong cũng như biến chứng chắc chắn sẽ rất khó ñược cải thiện. ðể làm giảm tỷ lệ tử vong và di chứng, ñiều trị thuốc tiêu huyết khối ñường tĩnh mạch trong thời gian 270 phút kể từ khi bệnh nhân xuất hiện triệu chứng khởi phát ñầu tiên là một biện pháp quan trọng nhất. ðánh giá kết quả ñiều trị cũng như các biến chứng có thể xảy ra phụ thuộc nhiều yếu tố như thời gian kể từ khi bệnh nhân khởi phát ñến lúc dùng thuốc, tuổi của bệnh nhân, tăng huyết áp, ñái tháo ñường, mức ñộ tổn thương trên hình ảnh sọ não, và ñặc biệt là kết quả ñiều trị thường liên quan ñến mức ñộ tái thông mạch não sau khi dùng thuốc tiêu huyết khối [2; 3]. Một số nghiên cứu ñã chứng minh có mối liên quan chặt chẽ giữa mức ñộ tái thông mạch não sau 24 giờ dùng thuốc tiêu huyết khối alteplase ñường t ĩnh mạch với kết quả hồi phục lâm sàng sau 3 tháng [2 ;4; 5; 6]. Chính vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm mục tiêu: ðánh giá hiệu quả về mặt hình ảnh mạch não của ñiều trị thuốc tiêu huyết khối alteplase ñường tĩnh mạch ở bệnh nhân nhồi máu não do tắc ñộng mạch não giữa. 40 TCNCYH 93 (1) - 2015 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC II. ðỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP 1. ðối tượng Bệnh nhân nhồi máu não cấp nhập viện khoa cấp cứu trong thời gian từ tháng 12/2009 ñến tháng 7/2013 ñáp ứng ñủ các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ : 1.1. Tiêu chu*n l-a ch/n - Tuổi bệnh nhân ≥ 18 tuổi; khởi phát ñột quỵ rõ ràng < 4,5 giờ trước khi dùng alteplase; - Có tắc ñộng mạch não giữa trên chụp cắt lớp vi tính và cộng hưởng từ mạch não; - Gia ñình bệnh nhân và/hoặc bệnh nhân ñồng ý dùng thuốc. 1.2. Tiêu chu*n lo2i tr5 (khi có một trong các tiêu chuẩn sau) - Các bệnh nhân ñột quỵ não không do tắc ñộng mạch não giữa. - ðối với các bệnh nhân có thời gian khởi phát ñột quỵ não sau ba giờ ñầu chúng tôi loại trừ dựa theo nghiên cứu ECASS III [3], thêm 4 tiêu chuẩn: + Các bệnh nhân có tuổi trên 80. + Các bệnh nhân ñang ñiều trị thuốc chống ñông ñường uống. + Các bệnh nhân có ñiểm NIHSS ban ñầu trên 25 ñiểm. + Các bệnh nhân có tiền sử ñột quỵ não và ñái tháo ñường kết hợp. - Chống chỉ ñịnh dùng thuốc alteplase nếu có một trong các tiêu chuẩn: + Các triệu chứng khởi phát của ñột quỵ não trên 270 phút tính ñến thời ñiểm bắt ñầu dùng thuốc alteplase hoặc không xác ñịnh chính xác thời gian. + ðột quỵ não nhẹ, ñơn thuần hoặc cải thiện nhanh chóng. + Khởi phát có dấu hiệu co giật. + Không chụp cắt lớp vi tính sọ não không cản quang và/hoặc chụp cộng hưởng từ sọ não hoặc có chảy máu não trên chụp cắt lớp vi tính sọ não và/hoặc chụp cộng hưởng từ sọ não. + Các triệu chứng ñột quỵ não gợi ý ñến chảy máu dưới nhện mặc dù kết quả chụp cắt lớp vi tính sọ não và/hoặc cộng hưởng từ sọ não bình thường. + Hình ảnh chụp cắt lớp vi tính sọ não và/ hoặc cộng hưởng từ sọ não có nhồi máu não trên 1/3 diện chi phối ñộng mạch não giữa. + Khi ñiểm NIHSS trên 24 hoặc dưới 4. + Chấn thương hoặc chảy máu tiến triển. + Tiền sử ñột quỵ não, chấn thương ñầu mức ñộ nặng, nhồi máu cơ tim hoặc phẫu thuật sọ não trong vòng 3 tháng gần ñây. + Tiền sử chảy máu não; tiền sử chảy máu ñường tiêu hóa, ñường tiết niệu trong 21 ngày. + Tiền sử chấn thương lớn hoặc phẫu thuật lớn trong 14 ngày gần ñây. + Chọc dò dịch não tủy hoặc chọc dò ñộng mạch ở những nơi không thể ép ñược trong vòng 7 ngày gần ñây. + Bệnh lý trong sọ (u, dị dạng ñộng - tĩnh mạch não, túi phình mạch não). + Có bất thường về ñường huyết (dưới 2,8 mmo/l hoặc trên 22,2 mmol/l). + Số lượng tiểu cầu dưới 100,000/mm3. + Huyết áp không kiểm soát ñược (huyết áp tâm thu trên 185 mmHg hoặc huyết áp tâm trương trên 110 mmHg). + ðiều trị thuốc chống ñông gần ñây với tỷ lệ INR trên 1,5 lần chứng. 2. Phương pháp Thi6t k6 nghiên c9u: Nghiên cứu tiến cứu, so sánh trước và sau ñiều trị. Ph;<ng pháp: Bệnh nhân nhồi máu não do tắc ñộng mạch não giữa cấp ñáp ứng ñủ các tiêu chuẩn lựa chọn và không có các tiêu chuẩn chống chỉ ñịnh sẽ ñược dùng thuốc Actilyse (alteplase) liều 0,6mg/kg. Tiêm bolus 15% tổng liều trong 1 phút, 85% lượng thuốc còn lại ñược truyền tĩnh mạch liên tục trong 60 TCNCYH 93 (1) - 2015 41 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC 2015 phút. Sau 24 giờ bệnh nhân ñược chụp hình ảnh sọ và mạch não ñể ñánh giá tái thông mạch, phân loại mức ñộ tái thông mạch não theo tiêu chuẩn MORI gồm 4 mức ñộ [2] : MORI 0: không có tái thông; MORI 1: tái thông mạch máu rất ít; MORI 2: tái thông mạch máu một phần; MORI 3: tái thông mạch máu hoàn toàn và biến chứng chảy máu nội sọ ñược phân thành bốn mức ñộ theo tiêu chuẩn ECASS [3] gồm: HI1: chảy máu nhỏ dạng chấm, ở vùng rìa của ổ nhồi máu; HI2: chảy máu dạng chấm trong ổ nhồi máu, không gây hiệu ứng choán chỗ; PI1: cục máu ñông dưới 30% ổ nhồi máu, một số có gây hiệu ứng choán chỗ nhe; PH2: cục máu ñông trên 30% ổ nhồi máu, có gây hiệu ứng choán chỗ ñáng kể (HI1 và HI2 ñược xem là chảy máu não không có triệu chứng, PH1 và PH2 ñược xem là chảy máu não có triệu chứng). ðánh giá thang ñiểm tàn phế rankin hiệu chỉnh sau 3 tháng. ðiểm rankin 0 - 1 ñược xem là hồi phục tốt. 3. Xử lý số liệu: Số liệu ñược thu thập theo mẫu bệnh án thống nhất và xử lý theo phương pháp thống kê y học SPSS 17.0. 4. ðạo ñức nghiên cứu Bệnh nhân ñược giải thích về mục ñích và phương pháp nghiên cứu, chỉ những bệnh nhân ñồng ý tự nguyện tham gia mới ñược ñưa vào ñề tài nghiên cứu. Bệnh nhân có quyền từ bỏ không tham gia nghiên cứu tiếp trong bất kì thời ñiểm nào. III. KẾT QUẢ Bảng 1. Hiệu quả tái thông mạch não sau ñiều trị thuốc tiêu huyết khối ðiểm MORI n % MORI 0 24 38,7 MORI 1 8 12,9 MORI 2 12 19,4 MORI 3 18 29 Sau ñiều trị thuốc tiêu huyết khối: Tỷ lệ bệnh nhân có tái thông mạch não là 61,3%; Trong ñó tái thông hoàn toàn chiếm 29%. Tỷ lệ bệnh nhân không có tái thông mạch máu là 38,7%. Bảng 2. Mức ñộ hồi phục lâm sàng sau 3 tháng ðiểm Rankin sửa ñổi (mRS) n % mRS 0 11 17,7 mRS 1 16 25,8 mRS 2 5 8,1 mRS 3 11 17,7 mRS 4 10 16,2 mRS 5 7 11,3 mRS 6 2 3,2 42 TCNCYH 93 (1) - 2015 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Sau 3 tháng, số bệnh nhân ñạt kết quả lâm sàng tốt (mRS 0 - 1) là 43,5%. Có 2 bệnh nhân tử vong, chiếm tỷ lệ 3,2%. Bảng 3. Liên quan giữa mức ñộ tái thông mạch và mức ñộ hồi phục lâm sàng mRS 0 - 1 mRS 2 - 6 Tỷ suất chênh (OR) khoảng tin cậy 95%(CI) p n % n % 21,1 (4,3 ÷ 104,27) < 0,001 MORI 1 - 3 (n = 38) 25 65,8 13 34,2 MORI 0 (n = 24) 2 8,3 22 91,7 Bệnh nhân hồi phục lâm sàng tốt sau ba tháng ở nhóm có tái thông mạch máu cao gấp 21,1 lần sơ với nhóm không có tái thông. Bảng 4. Các thể chảy máu nội sọ sau ñiều trị thuốc tiêu huyết khối Thể chảy máu n % HI 1 2 16,09 HI 2 8 PH 1 1 1,61 PH 2 0 Tổng 11 17,7 Bệnh nhân chảy máu não có triệu chứng chiếm tỷ lệ 1,61%. Bệnh nhân chảy máu não không có triệu chứng chiếm tỷ lệ 16,09%. Bảng 5. Liên quan giữa mức ñộ tái thông mạch với chảy máu trong sọ Có chảy máu Không chảy máu Tỷ suất chênh (OR) khoảng tin cậy 95%(CI) p n % n % 8,2 (0,99 ÷ 69,00) F*:0,039 MORI 1 - 3 (n = 38) 10 26,3 28 73,7 MORI 0 (n = 24) 1 4,2 23 95,8 Biến chứng chảy máu trong sọ sau ñiều tri thuốc tiêu huyết khối ở nhóm có tái thông mạch máu cao gấp 8,2 lần so với nhóm không có tái thông mạch máu. TCNCYH 93 (1) - 2015 43 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC 2015 IV. BÀN LUẬN Sau ñiều trị thuốc tiêu huyết khối 24 giờ, các bệnh nhân ñược chụp cộng hưởng từ hoặc chụp cắt lớp vi tính mạch máu ñể ñánh giá tình trạng tái thông mạch máu. Kết quả bảng 1 cho thấy, tỷ lệ tái thông mạch máu não là 61,3%, trong ñó tái thông hoàn toàn chiếm 29%; còn tỷ lệ bệnh nhân không có tái thông mạch não là 38,7%. Kết quả trên gần tương tự kết quả của Mori trên 58 bệnh nhân tắc ñộng mạch não giữa ñược ñiều trị alteplase liều thấp 0,6 mg/kg, tỷ lệ tái thông mạch máu sau 6 giờ dùng thuốc là 51,7%, sau 24 giờ là 69,0% [2]. Còn theo Nguyễn Huy Thắng thì tỷ lệ tái thông mạch sau ñiều trị thuốc tiêu huyết khối liều 0,9 mg/kg trên 64 bệnh nhân nhồi máu não do tắc ñộng mạch não giữa là 43,8%, tỷ lệ này thấp hơn so với chúng tôi [4]. Nghiên cứu của Alexandrov trên 60 bệnh nhân tắc ñộng mạch não giữa ñoạn M1 và ñoạn M2 ñiều trị thuốc tiêu huyết khối ñường tĩnh mạch và theo dõi tái thông mạch bằng siêu âm doppler xuyên sọ. Kết quả có 30% ñạt tái thông hoàn toàn, 48% tái thông một phần và 22% không có tái thông mạch [5]. Theo Wunderlich, tỷ lệ tái thông hoàn toàn và một phần ñối với bệnh nhân tắc ñộng mạch não giữa sau ñiều trị thuốc tiêu huyết khối 24 giờ là 61%, tác giả cũng cho rằng việc tái thông mạch máu não sau 24 giờ làm cải thiện kết quả tại thời ñiểm 30 ngày [6]. Nghiên cứu của chúng tôi cũng thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về kết quả phục hồi lâm sàng tốt sau ba tháng giữa nhóm bệnh nhân có tái thông mạch máu so với nhóm không có tái thông. Ở nhóm có tái thông, tỷ lệ bệnh nhân có mức ñộ hồi phục lâm sàng tốt tương ứng với ñiểm mRS 0 - 1 là 65,8%, cao gấp 21,1 lần nhóm không có tái thông mạch máu (p < 0,001) (bảng 3). Tất cả các bệnh nhân ñều ñược theo dõi sau ba tháng ñể ñánh giá khả năng hồi phục lâm sàng. Kết quả ở bảng 2 cho thấy, tỷ lệ bệnh nhân có kết quả lâm sàng tốt (có ñiểm Rankin sửa ñổi 0 - 1) là 43,5%. Có hai bệnh nhân tử vong, chiếm tỷ lệ 3,2%, nguyên nhân tử vong của hai bệnh nhân này ñều không liên quan ñến biến chứng của ñiều t rị thuốc tiêu huyết khối alteplase. Cả hai bệnh nhân ñều tắc ñộng mạch não giữa ñoạn M1, không có tái thông mạch máu, và có mức ñộ tàn tật nặng (mRS = 5), phải mở khí quản sau ñó tử vong trong bệnh cảnh viêm phổi bệnh viện và sốc nhiễm khuẩn. Khi so sánh với nghiên cứu trong nước và quốc tế trình bày dưới: Bảng 6. Mức ñộ hồi phục lâm sàng sau ba tháng giữa các nghiên cứu Nghiên cứu mRS 0 - 1 mRS ≥ 2 Chúng tôi 43,5% 56,5% Nguyễn Huy Thắng [4] 18,8% 81,2% Mori [2] 46,6% 53,4% Như vậy, tỷ lệ hồi phục tốt sau ba tháng với ñiểm Rankin sửa ñổi 0 - 1 ở bệnh nhân ñột quỵ não do tắc ñộng mạch não giữa trong nghiên cứu của chúng tôi gần tương tự như của Mori nhưng cao hơn của Nguyễn Huy Thắng. 44 TCNCYH 93 (1) - 2015 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Trong nghiên cứu này có 65,8% bệnh nhân trong nhóm tái thông mạch máu có kết quả phục hồi lâm sàng tốt (mRS 0 - 1), so với chỉ 8,3% ở nhóm không có tái thông mạch máu, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p < 0,001; OR 21,154; CI 4,292 ÷ 104,269) (bảng 3). Kết quả này tương tự với kết quả nghiên cứu của Mori [2], có tỷ lệ phục hồi thần kinh tốt ở nhóm có tái thông mạch là 62,5%, ở nhóm không tái thông là 11,8% (p < 0,001; OR 12,5; CI 2,503 ÷ 62,428). Nghiên cứu của Nguyễn Huy Thắng [4], tỷ lệ phục hồi thần kinh tốt ở nhóm có tái thông mạch là 39,3%, còn ở nhóm không có tái thông mạch là 2,8% (p < 0,001), tỷ lệ này thấp hơn so với nghiên cứu của chúng tôi. Biến chứng chảy máu nội sọ là biến chứng ñáng ngại nhất trong ñiều trị tiêu huyết khối, trong nghiên cứu có 11 bệnh nhân có biến chứng chảy máu nội sọ, chiếm tỷ lệ 17,7%, trong ñó chỉ có 1 bệnh nhân (1,61%) có biến chứng chảy máu nội sọ có triệu chứng, bệnh nhân này ở trong nhóm ñiều trị trong vòng 3 giờ ñầu. So sánh với các nghiên cứu khác về biến chứng chảy máu nội sọ có triệu chứng (theo ECASS III) sau ñiều trị thuốc tiêu huyết khối ở bệnh nhân tắc ñộng mạch não giữa. Như vậy, với liều thấp 0,6 mg/kg trong nghiên cứu của chúng tôi có 1,61% bệnh nhân có biến chứng chảy máu nội sọ có triệu chứng. Trái lại, tỷ lệ bệnh nhân tắc ñộng mạch não giữa có biến chứng chảy máu nội sọ có triệu chứng với liều ñiều trị 0,9 mg/kg của Nguyễn Huy Thắng là 6,3%. Theo Molina trên 32 bệnh nhân tắc ñộng mạch não giữa ñoạn gần cho thấy bệnh nhân sau ñiều trị thuốc tiêu huyết khối mà có biến chứng chảy máu thể HI thì chính là dấu hiệu của tái thông mạch sớm, dẫn tới giảm thể t ích ổ nhồi máu và cải thiện chức năng lâm sàng sau ba tháng [7]. Khi phân tích các yếu tố liên quan với biến chứng chảy máu trong sọ chúng tôi thấy, chúng tôi cũng thấy có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ chảy máu giữa nhóm có tái thông mạch và nhóm không tái thông mạch; Tỷ lệ có biến chứng chảy máu trong sọ ở nhóm có tái thông mạch là 26,3%, cao hơn ở nhóm không có tái thông mạch chiếm tỷ lệ 4,2% (bảng 5). V. KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 62 bệnh nhân tắc ñộng mạch não giữa ñược ñiều trị thuốc tiêu huyết khối ñường t ĩnh mạch trong 270 phút, chúng tôi rút ra một số kết luận sau: Mức ñộ tái thông mạch não ñạt tỷ lệ 61,3% và có mối liên quan với mức ñộ hồi phục lâm sàng sau 3 tháng và chảy máu nội sọ sau 24 giờ. Mức ñộ hồi phục lâm sàng tốt sau 3 tháng ñạt tỷ lệ 43,5%. Chảy máu nội sọ có triệu chứng là 1,61%. Lời cảm ơn Nghiên cứu ñược hoàn thành nhờ sự hợp tác của bệnh nhân ñã ñồng ý tham gia nghiên cứu, ñồng thời có sự ñóng góp của tập thể bác sỹ, y tá khoa Cấp cứu và khoa Chẩn ñoán hình ảnh bệnh viện Bạch Mai. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Doãn Thị Huyền, Lê Văn Thính (2009). Nghiên cứu ñặc ñiểm lâm sàng, hình ảnh học thần kinh và tiên lượng của nhồi máu não khu vực ñộng mạch não giữa. Tạp chí Y học Bệnh viện Bạch Mai, 42, 7 - 14. 2. Etsuro Mori, Kazuo Minematsu, Jyoji Nakagawara et al (2010). Effects of 0.6 mg/ kg Intravenous Alteplase on Vascular and Clinical Outcomes in Middle cerebral Artery Occlusion. Stroke, 41, 461 - 465. TCNCYH 93 (1) - 2015 45 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC 2015 Summary EFFECT OF INTRAVENOUS ALTEPLASE THROMBOLYSIS ON VASCULAR AND CLINICAL OUTCOMES IN MIDDLE CEREBRAL ARTERY OCCLUSION The purpose of the study was to evaluate the efficacy of vascular outcomes and the relation to clinical outcomes after 3 months and intracranial hemorrhage complications after 24 hours. The study population was composed of 62 ischemic stroke patients with middle cerebral artery occlu- sion treated with intravenous alteplase thrombolysis within 270 minutes from onset at the Emergency Department - Bachmai hospital from 12/2009 to 7/2013. The rate of cerebral vascular recanalization was 61.3%; After 3 months, good clinical outcome was 21 times higher in group with recanalization when compared with group without recanalization (p < 0.001). The intracranial hemorrhage in recanalization group was higher than group without recanalization after 24 hours (p < 0.05). The rate of symptomatic intracranial hemorrhage was only 1.61%. The good clinical outcome was 43.5%. These results showed that treatment with int ravenous alteplase in middle cerebral artery occlusion within 270 minutes was effective and safe. Key words: middle cerebral artery, thrombolysis, recanalization 3. Hacke W, Kaste M, Fieschi C et al (1995). Int ravenous thrombolysis with recom- binant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke. The European Coopera- tive Acute Stroke Study (ECASS), JAMA, 274, 1017 - 1025. 4. T. H. Nguyen, A. T. L.Truong, M. B. Ngo et al (2010). Patients with Thrombolysed Stroke in Vietnam have an Excellent Outcome: Results from the Vietnam Thrombolysis Regis- try, European Journal of Neurology, 1 - 9. 5. Alexandrov A.V, Grotta J.C (2002). Arterial reocclusion in stroke patients treated with intravenous tissue plasminogen activator, Neurology, 59(6), 862 - 867. 6. Wunderlich M.T, Goertler M, Poster T, et al (2007). Recanalization after int ravenous thrombolysis: does a recanalization time window exist?, Neurology, 68, 1364 - 1368. 7. Carlos A., Molina,, Jose Alvarez - Sabin et al (2002). Thrombolysis-Related Hemorrhagic Infarction : A Marker of Early Reperfusion, Reduced Infarct Size, and Improved Outcome in Patients With Proximal Middle Cerebral Artery Occlusion, Stroke, 33, 1551 - 1556.