Áp dụng theo dõi nồng độ thuốc Vancomycin trong điều trị lâm sàng

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2011 416 ÁP DỤNG THEO DÕI NỒNG ĐỘ THUỐC VANCOMYCIN TRONG ĐIỀU TRỊ LÂM SÀNG Lê Ngọc Hùng*, LêThị Diễm Thủy**, Trần Quang Vinh*** TÓM TẮT Cơ sở: Mục tiêu của nghiên cứu là khảo sát tỉ lệ bệnh nhân đạt được liều trũng vancomycin trong phạm vi, 5-15 µg/ml, nhờ vào áp dụng theo dõi nồng độ thuốc trong điều trị lâm sàng. Phương pháp: Nghiên cứu can thiệp, mở, không nhóm chứng, áp dụng quy trình theo dõi nồng độ thuốc vancomycin trong điều trị trên 36 bệnh nhân (3 viêm phổi, 33 viêm màng não) tại khoa Hồi sức ngoại thần kinh, bệnh viện Chợ rẫy. Liều khởi đầu vancomycin được cho dựa theo độ thanh thải creatinin (ClCr), 1000 mg/12 giờ/ngày nếu ClCr ≥ 60 ml/phút và 500 mg/8 giờ/ngày nếu ClCr < 60 ml/phút. Nồng độ trũng và đỉnh của vancomycin được đo vào 30 phút trước và sau liều thứ 4th (giai đoạn ổn định dược động học). Liều điều trị được tăng hoặc giảm dựa chủ yếu theo kết quả của nồng độ trũng. Bệnh nhân được chỉnh liều sẽ được khảo sát lại nồng độ trũng và đỉnh lần 2 ở giai đoạn ổn định mới của dược động học. Kết quả: Có 6 bệnh nhân được chỉ định dùng vancomycin liều thấp, 500 mg/8 giờ/ngày, do ClCr< 60 ml/phút. Trong đó 4 bệnh nhân đạt nồng độ trũng trong phạm vi 5-15 µg/mL, 02 bệnh nhân được chỉnh liều lần 2, và đạt nồng độ trũng 4,73 và 18,2 µg/ml. Ba mươi (30) bệnh nhân được chỉ định dùng liều chuẩn khởi đầu 1000 mg/12 giờ/24 giờ, 9 bệnh nhân sau đó được chỉnh liều vancomycin (30%) và 8/9 đạt nồng độ trũng trong phạm vi 5-15 µg/ml, 01 bệnh nhân có nồng độ trũng là 16,3 µg/ml. Tổng cộng có 34/36 (94,4%) bệnh nhân đạt hợp lý nồng độ trũng vancomycin. Không ghi nhận tác dụng độc trên thận trên tất cả bệnh nhân. Tỉ lệ điều trị thành công là 6/11 (54,5%), 19/21 (90,1%) và 2/4 (50%) theo thứ tự cho vancomycin đơn trị liệu, phối hợp thêm với 1 kháng sinh và 2 kháng sinh khác. Kết luận: Theo dõi nồng độ vancomycin dễ áp dụng và có hiệu quả, cần được áp dụng để đảm bảo đạt được nồng độ thuốc cần thiết cho điều trị, ngăn ngừa sự phát triển kháng thuốc của S. aureus Từ khóa: V ancomycin, theo dõi nồng độ thuốc trong điều trị, nồng độ trũng, độc tính trên thận. ABSTRACT APLICATION OF THERAPEUTIC DRUG MONITORING OF VANCOMYCIN IN CLINICAL TREATMENT Le Ngoc Hung, Le Thi Diem Thuy, Tran Quang Vinh * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 4 – 2011: 416 - 423 Backgrounds: The aim of this study is to investigate the percentage of patients reaching the trough concentration of vancomycin in the range, 5-15 µg/ml due to the application of therapeutic drug monitoring (TDM) in clinical treatment. Methods: An open-label, non-comparative, interventional study of TDM of vancomycin was applied on 36 patients (3 with pneumonia, 33 with meningitis) in the Neurosurgical Intensive Care Department, Cho Ray Hospital. The initial dose of vancomycin was given based on the clearance of creatinine (ClCr), as 1000 mg/12 hrs/day if ClCr ≥ 60 ml/min and 500 mg/8 hrs/day if ClCr < 60 ml/min. The trough and peak concentrations of vancomycin were measured at 30 minutes before and after the 4th dose (steady state of pharmacokinetics). The * Khoa Sinh Hóa, bệnh viện Chợ Rẫy; ** Đơn vị Dược Lâm Sàng, bệnh viện Chợ Rẫy; *** Khoa Hồi Sức Ngoại Thần Kinh, bệnh viện Chợ Rẫy Tác giả liên lạc: TS. BS. Lê Ngọc Hùng, ĐT: 0913-653618, Email: lengochungan@yahoo.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2011 417 treatment dose was adjusted to increase or reduce based mainly on the result of trough concentration. Patients having adjusted doses will be re-evaluated on the trough and peak concentrations in 2nd time at the new steady state of pharmacokinetics. Results: There were 6 patients indicated to treat with the low vancomycin dose, 500 mg/8 hrs/day, due to ClCr< 60 ml/min. In which 4 cases had trough concentrations in range of 5-15 µg/mL, 02 cases had the 2nd adjusted dose and then had trough concentrations of 4.73 and 18.2 µg/ml. Thirty (30) patients were indicated with initial standard dose 1000 mg/12 hrs/24 hrs, 9 patients then were adjusted vancomycin dose and 8/9 reached the trough concentrations in range, 5-15 µg/ml, and 01 patient with 16.3 µg/ml. Totally, there were 34/36 (94.4%) patients had the suitable trough concentrations of vancomycin. No record on nephrotoxicity was noted. The percentages of successful treatment were 6/11 (54.5%), 19/21 (90.1%) and 2/4 (50%) respectively to vancomycin monotherapy, in combination with one and two other antibiotics. Conclusion: Therapeutic Theo dõi nồng độ vancomycin dễ áp dụng và có hiệu quả, cần được áp dụng để đảm bảo đạt được nồng độ thuốc cần thiết cho điều trị, ngăn ngừa sự phát triển kháng thuốc của S. aureus Key words: Vancomycin, theo dõi nồng độ thuốc trong điều trị, nồng độ trũng, độc tính trên thận. ĐẶT VẤN ĐỀ Vancomycin là kháng sinh họ glycopeptide đã được sử dụng trên lâm sàng gần 50 năm cho điều trị các dòng Staphylococcus aureus tiết ra penicillinase(18). Vancomycin là một trong các kháng sinh được sử dụng nhiều ở Mỹ trong điều trị các trường hợp nhiễm khuẩn gram- dương nguy hiểm bao gồm S. aureus kháng methicillin (MRSA)(16). Sử dụng vancomycin lúc đầu tiên thường có một số tác dụng ngoại ý, như độc tính liên quan đến tốc độ truyền (hội chứng người đỏ - red man syndrome), độc tính trên thận, và có thể độc tính trên tai. Dựa theo các nghiên cứu sau đó, có vẽ tính không tinh khiết cùa các chế phẩm ban đầu của vancomycin đã gây các tác dụng ngoại ý này(16,17). Việc sử dụng vancomycin đã bị giảm xuống khi có sự xuất hiện các dẫn xuất penicillins bán tổng hợp như methicillin, oxacillin, nafcillin do các dẫn chất này ít độc tính hơn(16,17). Tuy nhiên sự gia tăng mạnh các nhiễm khuẫn MRSA vào thập niên 1980 đã lại mang vancomycin trở lại là kháng sinh cơ bản trong điều trị loại vi khuẩn này. Dựa trên nhiều nghiên cứu dược động học trên các quần thể bệnh nhân khác nhau và nhiều dạng thuốc thương mại có sẵn trên thị trường đã giúp xây dựng nồng độ đích của vancomycin một cách khá chính xác với đặc điểm một cửa sổ điều trị hẹp. Khoãng cửa sổ điều trị hẹp vancomycin đầu tiên được đưa ra bởi Geraci năm 1977, với nồng độ trũng 5-10µg/ml và nồng độ đỉnh 30-40 µg/ml(7). Gần đây, theo khuyến cáo của Hội Lồng Ngực Mỹ, và Hội Bệnh Nhiễm Khuẫn Mỹ nồng độ trũng vancomycin càng cao và hẹp hơn, 15-20 µg/mL, trên bệnh nhân người lớn bị viêm phổi mắc phải trong bệnh viện, viêm phổi do thở máy, và viêm phổi do chăm sóc y tế(1). Tổng quát, nồng độ trũng vancomycin được khuyến cáo duy trì trong 5-15µg/ml, và ở phạm vi này ít khi gặp trường hợp nồng độ đỉnh tương ứng > 40µg/mL(15,8,6,9). Theo dõi nồng độ vancomycin trong điều trị vẫn là khuyến cáo bắt buộc được nêu khuyến cáo đồng thuận năm 2009 của Hội Dược Sĩ Hệ Thống Y Tế Mỹ, Hội Bệnh Nhiễm Khuẫn Mỹ, và Hội Dược Sĩ Bệnh Nhiễm Mỹ là theo dõi nồng độ trũng vancomycin phải được thực hiện vào giai đoạn ổn định là lần cho thuốc thứ 4th, nồng độ trũng được khuyến cáo ≥ 10 µg/ml để tránh sự phát triển chủng vi khuẩn S. aureus kháng thuốc(18). Tại bệnh viện Chợ Rẫy, vancomycin là thuốc thường được chỉ định trong điều trị theo kinh nghiệm hoặc có hướng dẫn kháng sinh đồ cho các trường hợp nhiễm khuẩn nặng với S. aureus. Theo dõi nồng độ vancomycin trong điều trị có thực hiện nhưng chưa đầy đủ. Nghiên cứu này nhằm khảo sát giá trị ứng dụng lâm sàng của theo dõi nồng độ Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2011 418 vancomycin trong trị liệu với 2 mục tiêu: 1) tỉ lệ trường hợp điều chỉnh được nồng độ vancomycin vào trong cửa sổ điều trị, và (2) tỉ lệ tác dụng ngoại ý suy thận gặp phải sau điều chỉnh. Ngoài ra cũng ghi nhận các hiệu quả khác như tỉ lệ điều trị gồm lành bịnh, tỉ lệ phải đổi phác đồ khác không có vancomycin, và tỉ lệ tử vong. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu dạng tiền cứu, can thiệp, mở, không đối chứng. Đối tượng tham gia nghiên cứu Bệnh nhân nội trú điều trị tại khoa Hồi sức Ngoại thần Kinh, bệnh viện Chợ Rẫy có chỉ định sử dụng Vancomycin trong điều trị bệnh lý nhiễm trùng. Thời gian sử dụng Vancomycin dự kiến ≥ 4 ngày. Các bệnh nhân có chỉ định lọc thận nhân tạo, thẩm phân phúc mạc, phụ nữ có thai không được chọn vào nghiên cứu. Cở mẫu Nghiên cứu thăm dò khả năng áp dụng quy trình theo dõi nồng độ thuốc Vancomycin trên bệnh nhân nặng điều trị tại khoa hồi sức. Dư kiến thực hiện ít nhất 30 trường hợp bệnh nhân. Phương pháp thực hiện Bệnh nhân sau khi có chỉ định sử dụng vancomycin từ bác sĩ điều trị sẽ được thực hiện việc sử dụng và theo dõi sử dụng vancomycin như sau: - Bệnh nhân sẽ được đo creatinine trong máu và đánh giá mức độ thanh thải thận qua công thức: Nam: CrCl (ml/phút) = ((140-tuổi)(TLLT)*) ÷ ((serum creatinine) x 72) Nữ: CrCl (ml/phút) = CrCl (phái nam) x 0.85 Chú ý: Giá trị tối thiểu của creatinine máu là 1 mg/dL áp dụng cho công thức trên nhằm tránh quá mức ước lượng đối với ngưới già và người suy dinh dưỡng. * TLLT: trọng lượng lý tưởng Liều thuốc vancomycin được cho theo ước tính để đạt được nồng độ trũng trong khoãng 5- 15 µg/mL như sau: CrCL ≥ 60 ml/phút: 15 – 20 mg/kg /12 giờ – liều tối đa 1000 mg/12 giờ. CrCL < 60 ml/phút: 5 – 10 mg/kg/8 giờ - liều tối đa 500 mg/8 giờ, tổng liều tối đa 1500 mg/24 giờ. Cách cho thuốc: pha loãng vancomycin với dextrose 5% để đạt nồng độ 5 mg vancomycin/ml dung dịch dextrose 5% (500 mg vancomycin pha loãng với 100 ml Dextrose 5% và 1000 mg vancomycin với 200 ml Dextrose 5%). Tốc độ truyền tĩnh mạch 10 mg/phút (tương đương 2 ml/phút, hay 40 giọt/phút). Theo dõi nồng độ vancomycin được thực hiện vào giai đoạn ổn định (steady state): Nồng độ đáy (trough level): được lấy vào 30 phút trước khi truyền liều thứ 5th. Nồng độ đỉnh (peak level): được lấy vào 30 phút sau khi truyền xong liều thứ 5th. Khi có chỉnh liều vancomycin, theo dõi nồng độ được thực hiện lại sau đó vào liều thứ 5th. Nếu bệnh nhân chức năng thận ổn định, tiếp tục theo dõi nồng độ đáy 1 lần/tuần. Nếu creatinin máu trước điều trị ≤ 2 mg/dL, và creatinin máu tăng ≥ 0.5 mg/dL sau điều trị, cần kiểm tra nồng độ trũng vancomycin vào 30 phút trước liều kế tiếp. Nếu creatinin máu trước điều trị > 2 mg/dL, và creatinin máu tăng ≥ 1 mg/dL sau điều trị, cần kiểm tra nồng độ trũng vancomycin vào 30 phút trước liều kế tiếp. Chỉnh liều vancomycin: mục tiêu của nồng độ trụng là 5 – 15 µg/mL. và nồng độ đỉnh là 20 – 40 µg/mL. Nếu nồng độ trũng > 15 µg/mL hoặc nồng độ đỉnh > 50 µg/mL, giảm liều vancomycin được thực hiện từ 1000 mg/12 giờ (2000 mg/24 giờ) xuống 500 mg/8 giờ (1500 mg/24 giờ), hoặc kéo dài thời gian giữa 2 liều (8 giờ sang 12 giờ, 12 giờ sang 18 hoặc 24 giờ). Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2011 419 Nếu nồng độ trũng < 5 µg/mL hoặc nồng độ đỉnh < 20 µg/mL, tăng liều như sau: nếu đang chế độ 1000 mg/12 giờ (2000 mg/24 giờ) được chuyển sang 1000 mg/8 giờ (3000 mg/24 giờ); nếu đang chế độ 500 mg/8 giờ (1500 mg/24 giờ) được chuyển sang 1000 mg/12 giờ (2000 mg/24 giờ). Theo dõi lâm sàng: theo dõi lượng nước tiểu mỗi ngày, theo dõi cân nặng và tình trạng phù mỗi 3-7 ngày/lần, creatinin máu mỗi 4-7 ngày/ lần sau khi bắt đầu điều trị với vancomycin (số lần có thể nhiều hơn nếu chức năng thận thay đổi). Vancomycin được đo bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang phân cực với máy ASXYM (Abbott), tại khoa Sinh Hóa bệnh viện Chợ Rẫy. Ngoài ra bệnh nhân cũng được ghi nhận các diễn biến lâm sàng về hiệu quả của phác đồ điều trị vancomycin bao gồm: loại phác đồ vancomycin đơn thuần hay phối hợp, tình trạng bệnh lý nhiễm trùng trên bệnh nhân, thời gian sử dụng phác đồ vancomycin, và kết quả điều trị. Phân tích thống kê Dữ liệu nghiên cứu của bệnh nhân được thu thập theo từng bệnh án riêng. dữ liệu được lưu giử dưới dạng tập tin Exel, và phân tích với phần mềm SPSS phiên bản 17. Các số liệu được trình bày dưới dạng số trung vị (tối thiểu-tối đa), số trường hợp và tỉ lệ phần trăm. KẾT QUẢ Có 36 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu. Áp dụng quy trình điều chỉnh liều ngay lần đầu tiên dựa theo độ thanh thải creatinin (ClCr), có 6 bệnh nhân được chỉ định liều vancomycin 500 mg/8 giờ/ 24 giờ (do ClCr < 60 ml/phút), và 30 bệnh nhân được chỉ định với liều 1000 mg/12 giờ/24 giờ (ClCr ≥ 60 ml/phút). Do vậy kết quả điều trị được trình bày theo 2 nhóm. Nhóm bệnh nhân được chỉnh liều ngay lần đầu tiên, 500 mg/8 giờ/24 giờ Bảng 1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và diễn tiến điều trị của bệnh nhân được điều chỉnh liều vancomycin ngay lần đầu tiên (n = 6). Số liệu được trình bày dưới dạng số trường hợp (n), trung vị và giới hạn tối thiểu-tối đa. Nội dung Kết quả Đặc điểm bệnh nhân trước điều trị vancomycin Phái (nam/nữ) 4/2 Tuổi (năm) 71 (65 – 72) Cân nặng (kg) 54,5 (45 – 57) BUN (mg/dL) 19,5 (12 – 24) Creatinin máu (mg/dL) 0,9 (0,8 – 1,4) Độ thanh thải creatinin (ml/phút) 47,1 (39,8 – 54,6) Bệnh lý gốc Chấn thương sọ não 2 Dập não trán-thái dương 1 Tụ máu dưới màng cứng, thái dương 2 Xuất huyết não 1 Chỉnh liều vancomycin lần 1 (n = 6 trường hợp) Liều điều trị vancomycin (mg/24 giờ) 500 mg/8 giờ/24 giờ Liều vancomycin (mg/kg) 27,52 (26,31 – 33,33) Nồng độ trũng (µg/mL) lần 1 11,15 (1,85 – 23,52) < 5 1 5 – 15 4 > 15 1 Nồng độ đỉnh (µg/mL) lần 1 35,78 (28,32 – 49,54) < 20 0 20 - 40 4 > 40 2 Chỉnh liều vancomycin lần 2 (n = 2 trường hợp) Creatinin (mg/dL) 1,0 (1,0 – 1,0) Độ thanh thải creatinin (ml/phút) 53,3 (51,9 – 54,6) Chỉnh liều 01 trường hợp tăng liều 01 trường hợp giảm liều 1000 mg/12 giờ/24 giờ 500 mg/12 giờ/24 giờ Nồng độ trũng (µg/mL) lần 2 11,49 (4,73 – 18,24) < 5 1 5 – 15 0 > 15 1 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2011 420 Nội dung Kết quả Nồng độ đỉnh (µg/mL) lần 1 35,7 (32,3 – 39,1) < 20 0 20 - 40 2 > 40 0 Bệnh lý nhiễm trùng Viêm phổi 2 Viêm màng não 4 Thời gian sử dụng phác đồ vancomycin (ngày) 13 (5 – 16) Kết quả điều trị: Tốt, xuất viện 5 Đổi phác đồ 0 Tử vong 1 Có 6 bệnh nhân, gồm 4 nam – 2 nữ, tuổi khoãng 70 (65 – 72 tuổi), đã được áp dụng quy trình chỉnh liều điều trị trước khi bắt đầu điều trị. Tất cả bệnh nhân có trị số BUN, creatinin máu trong giới hạn bình thường, nhưng độ thanh thải creatinin < 60 ml/phút, do vậy việc chỉnh liều đã được áp dụng ngay lần đầu tiên cho thuốc vancomycin. Liều điều chỉnh là 500 mg/8 giờ/24 giờ, tổng liều 1500 mg/24 giờ thấp hơp so với bệnh nhân có độ thanh thải creatinin ≥ 60 ml/phút (2000 mg/24 giờ). Bảng 1 trình bày đặc điểm và diễn tiến lâm sàng của 6 bệnh nhân. Kết quả theo dõi nồng độ vancomycin trũng và đỉnh của các mẫu lấy vào 30 phút trước liều thứ 7 (ngày điều trị thứ 3) và 30 phút sau truyền tĩnh mạch vancomycin liều thứ 7, cho thấy có 3 bệnh nhân có nồng độ trũng và đỉnh nằm trong phạm vi cửa sổ điều trị, và 03 bệnh nhân chưa đạt nồng độ vancomycin trong cửa sổ điều trị: 01 có nồng độ trũng thấp (1,85 µg/ml), 01 có nồng độ đỉnh cao (45,91 µg/ml), và 01 có cả nồng độ trũng và đỉnh cao (trũng: 23,52 µg/ml, đỉnh: 49,54 µg/ml). Việc chỉnh liều lần hai được áp dụng cho 2 trong 3 bệnh nhân nêu trên, bệnh nhân chỉ có nồng độ đỉnh cao đơn thuần 45.91 µg/ml không thuộc chỉ định cần chỉnh liều. Một bệnh nhân được tăng liều sang 1000 mg/12 giờ/ngày (tổng liều 2000 mg/24 giờ so với 1500 mg/24 giờ), và một bệnh nhân được giảm liều sang 500 mg/12 giờ/ngày (tổng liều 1000 mg/24 giờ so với 1500 mg/24 giờ). Kết quả nồng độ trũng và đỉnh vào giai đoạn ổn định của 2 bệnh nhân được chỉnh liều như sau: bệnh nhân tăng liều đạt được nồng độ trũng và đỉnh trong phạm vi cửa sổ điều trị (4,73 µg/ml và 32,3 µg/ml theo thứ tự) và bệnh nhân giảm liều đã giảm được nồng độ trũng và đỉnh (18,24 µg/ml so với 23,52 µg/ml và 39.1 µg/ml so với 49,54 µg/ml theo thứ tự). Phác đồ vancomycin: 03 trường hợp dùng phác đồ đơn thuần vancomycin, 03 phác đồ phối hợp với cefodizime, cefoperazone, ceftazidime. Một trường hợp tử vong ghi nhận trên bệnh nhân thuộc nhóm phác đồ vancomycin đơn thuần, sau 5 ngày điều trị. Năm trường hợp còn lại có đáp ứng tốt, lành bệnh, với thời gian dùng vancomycin 14 (12-16) ngày. Không ghi nhận tác dụng ngoại ý độc tính thận trên 6 bệnh nhân. Tóm lại trên 6 bệnh nhân, có 8 lượt chỉnh liều (6 lượt giảm liều ngày từ đầu, và 2 lượt điều chỉnh sau đó). Kết quả, theo nồng độ trũng sau lần chỉnh liều đầu có 4/6 bệnh nhân đạt nồng độ trũng trong phạm vi (5-15) µg/ml (4/6, 66,7%), sau lần chỉnh liều 2 có 5/6 bệnh nhân đạt nồng độ trũng phù hợp (5/6, 83,3%). Nhóm bệnh nhân không cần chỉnh liều ngay từ đầu Gồm 30 bệnh nhân được áp dụng liều vancomycin thường quy 1000 mg/12 giờ/24 giờ. Bảng 2 trình bày đặc điểm và diễn tiến lâm sàng của bệnh nhân trong điều trị. Bao gồm 26 nam, 4 nữ; tuổi 36 (17 – 68) năm, độ thanh thải creatinine 75 (50 – 107) ml/phút. Liều vancomycin trung bình là 34,5 (23,8 – 40,0) mg/kg. Kết quả nồng độ vancomycin đo vào giai đoạn ổn định như sau: có 7 trường hợp bệnh nhân có nồng độ trũng < 5 µg/ml (3,6 (2,4 – 4,7) µg/ml, 02 trường hợp có nồng độ vancomycin cao (1 trường hợp có nồng độ trũng và đỉnh là 24,7 và 55,9 µg/ml và 1 trường hợp có nồng độ trũng và đỉnh là 12.5 và 67.1 µg/ml), 02 trường Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2011 421 hợp chỉ có nồng độ trũng ở giới hạn trên của cửa sổ điều trị (16 µg/ml và 16.2 µg/ml). Do đó, có 7 trường hợp được tăng liều 1000 mg/12 giờ/24 giờ và 02 trường hợp được giảm liều 500 mg/8 giờ/24 giờ, 02 trường hợp sau cùng không cần chỉnh liều. Tổng cộng có 9 trường hợp được chỉnh liều và 21 trường hợp giữ nguyên liều điều trị ban đầu. Trong nhóm 7 bệnh nhân được tăng liều vancomycin, tất cả đều đạt nồng độ trũng sau chỉnh liều trong phạm vi 5-15 µg/ml; 4 trường hợp có nồng độ đỉnh trong phạm vi 20-40 µg/ml và 3 trường hợp có nồng độ đỉnh từ 41-50µg/ml. Đối với 2 trường hợp giảm liều nồng độ trũng giảm từ 18.6 µg/ml xuống 13.0 µg/ml và nồng độ đỉnh giảm từ 61.5 µg/ml xuống 46,7 µg/ml. Tóm lại, trên 30 bệnh nhân, có 9 lượt chỉnh liều áp dụng cho 9 bệnh nhân sau khi được cho liều thường quy (1000 mg/12 giờ/24 giờ) chiếm tỉ lệ 30%. Kết quả, theo nồng độ trũng sau lần chỉnh liều có 8/9 bệnh nhân đạt nồng độ trong phạm vi (5-15) µg/ml (8/9 trường hợp, 88.9%). Tổng cộng có 29/30 bệnh nhân đạt được nồng độ trũng vancomycin hợp lý (99,7%). Kết quả điều trị, trong nhóm không có chỉnh liều đáp ứng điều trị thành công là 13/21 (61,9%), và trong nhóm có chỉnh liều 9/9 trường hợp đều thành công. Thời gian sử dụng kháng sinh vancomycin là 12 (5 – 22) ngày. Bảng 2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và diễn tiến điều trị của bệnh nhân được điều trị với liều thông thường vancomycin 2000 mg/ngay ngay lần đầu tiên (n = 30). Số liệu được trình bày dưới dạng số trường hợp (n), trung vị và giới hạn tối thiểu-tối đa. Nội dung Kết quả Đặc điểm bệnh nhân trước điều trị vancomycin Phái (nam/nữ) 26/4 Tuổi (năm) 36 (17 – 68) Cân nặng (kg) 58 (50 – 70) BUN (mg/dL) 16,5 (8 – 32) Creatinin máu (mg/dL) 0,9 (0,6 – 1,5) Nội dung Kết quả Độ thanh thải creatinin (ml/phút) 75 (50 – 107) Bệnh lý gốc Chấn thương sọ não 11 Dập não – phù não 5 Abces não 2 Tụ máu – Xuất huyết não 7 Khác (dãn não thất, Khuyết sọ thái dương, NT shunt, u não) 5 Liều điều trị vancomycin (mg/24 giờ) 1000 mg/12 giờ/24 giờ Liều vancomycin (mg/kg) 34,5 (23,8 – 40,0) Kết quả theo dõi nồng độ vancomycin Cần điều chỉnh liều n = 9 (30 %) Nồng độ vancomycin (µg/mL) Không cần điều chỉnh liều n = 21 (70 %) Tăng liều n = 7 1000 mg/8 giờ/24 giờ Giảm liều n = 2 500 mg/8 giờ/24 giờ Nồng độ trũng lần 1 8,0 (5,1 – 16,2) 3,6 (2,4 – 4,7) 18,6 (12,5 – 24,7) < 5 0 7 0 5 – 15 18 0 1 > 15 3 0 1 Nồng độ đỉnh lần 1 33,3 (14,8 – 48,2) 24,6 (22 – 37,5) 61,5 (55,9 – 67,1) < 20 1 0 0 20 - 40 13 7 0 41 – 50 7 0 0 > 50 0 2 Nồng độ trũng lần 2 Không có 7,1 (5,1 - 11,2) 13,0 (9,7 – 16,3) < 5 0 0 5 – 15 7 1 > 15 0 1 Nồng độ đỉnh lần 2 Không có 38,8 (30,3 – 47,0) 46,7 (41,2 – 52,1) < 20 0 0 20 - 40 4 1 41 – 50 3 0 > 50 0 1 Kết quả điều trị Bệnh lý nhiễm trùng Viêm phổi 1 0 0 Viêm màng não 20 7 2 Kết quả điều trị Sống 13 61,9% 7 2 Đổi kháng sinh 5 23,8% 0 0 Tử vong 3 14,3% 0 0 Thời gian sử dụng vancomycin (ngày) 10 (5 – 18) 12 (8 – 22) 16,5 (16 – 17) Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2011 422 Hiệu quả điều trị Trong 36 trường hợp, có 11 trường hợp dùng phác đồ vancomycin đơn thuần và 25 trường hợp sử dụng phác đồ phối hợp vancomycin, trong đó 19 trường hợp vancomycin phối hợp với một kháng sinh họ cephalosporin (cefodizime, cefoperazone, ceftazidim, ceftriazone), 2 trường hợp vancomycin + carbapenem (imipenem và meropenem), và 4 trường hợp phối hợp 3 kháng sinh (ceftazidim + levofloxacin, ceftazidim + amikacin, ceftriazone + doxycillin, ceftriazone + metronidazol). Tỉ lệ điều trị thành công là 6/11 (54.5%), 19/21 (90.1%) và 2/4 (50%) theo thứ tự cho vancomycin đơn trị liệu, phối hợp 1 kháng sinh và 2 kháng sinh. BÀN LUẬN Nghiên cứu cho thấy áp dụng theo dõi nồng độ thuốc vancomycin đã thực hiện tốt trên 15 trường hợp trong 36 bệnh nhân (41,7%), bao gồm 6 trường hợp phải áp dụng chỉnh liều ngay từ đầu và 9 trường hợp được chỉnh liều sau khi được dùng liều chuẩn thông thường (1000 mg/12 giờ/24 giờ). Trong nhóm 6 bệnh nhân được chỉnh liều ngay từ đầu, có 2 bệnh nhân đã phải chỉnh liều lần 2. Tổng cộng có 17 lượt chỉnh liều trên 38 lượt điều trị vancomycin (44,7%). Tỉ lệ cao phải chỉnh liều vancomycin trong nghiên cứu này cho thấy việc cần phải áp dụng thường quy quy trình theo dõi nồng độ vancomycin khi sử dụng. Việc theo dõi nồng độ vancomycin phải được thực hiện trên từng bệnh nhân cụ thể, do sự đào thải vancomycin rất khác nhau tùy theo chức năng thận của từng cá thể. Ví dụ như Li- Ying Huang và cs, 2007, ghi nhận trong 28 lượt sử dụng vancomycin liều khoãng 1500 – 2000 mg/ngày trên bệnh nhân Đài Loan, có 16 trường hợp (57,1%) nồng độ trũng cao (> 15µg/ml), 8 (28,6%) trong phạm vi 5-15 µg/ml và 4 (14,3%) nồng độ < 5µg/ml (4). Trong nghiên cứu này, liều trũng vancomycin áp dụng trong phạm vi 5-15µg/ml trên bệnh nhân người lớn. Theo khuyên cáo đồng thuận từ Hội Dược Sĩ Trong Hệ Thống Y Tế Mỹ, Hội Các Bệnh Nhiễm Khuẩn của Mỹ, và Hội Các Dược Sĩ Bệnh Nhiễm (the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists) tỉ số PK/PD (pharmacodynamics/pharmacokinetics) biểu thị bằng tỉ số giữa diện tích dưới đường biểu diễn nồng độ-thời gian (AUC: area under the concentration-time curve) so với nồng độ ức chế tối thiểu (MIC: minimum inhibitory concentration) của vancomycin đối với các chủng S.aureus trong phòng thí nghiệm phải là 400, để đảm bảo có hiệu quả trên lâm sàng, nhất là đối với các nhiễm khuẩn nặng như viêm nội tâm mạc, viêm màng não (18,2). Để đạt được tỉ số này nồng độ trũng vancomycin được khuyến cáo 10 - 20µg/ml. Nếu theo khuyến cáo mới này, có 02 trường hợp cần giảm liều, và 21 trường hợp phải tăng liều. Trong nghiên cứu này, không ghi nhận trường hợp nào bị độc tính thận (nephrotoxicity). Thời gian sử dụng vancomycin trung bình là 12 (5-22) ngày. Theo Lee-Such và cs(10) thực hiện hồi cứu trên 59 bệnh nhân tuổi > 18, sử dụng vancomycin tối thiểu 14 ngày, có độ thanh thải creatinine trước điều trị > 30 ml/phút. Bệnh nhân được chia ra 2 nhóm bởi nồng độ trũng (≤ 15µg/mL (n=19) và ≥ 15.1µg/ml (n=40). Tần suất độc tính trên thận ghi nhận là 0% và 15% theo thứ tự cho nhóm có nồng độ trũng thấp và cao, theo thứ tự. Vai trò của theo dõi nồng độ thuốc và phòng ngừa độc tính trên thận. Do vancomycin được loại bỏ bởi lọc qua cầu thận, một sự giảm độ lọc cầu thận sẽ làm tăng nồng độ vancomycin và làm cho mối liên hệ giữa rối loạn chức năng thận và nồng độ trũng trở nên khó đánh giá(2). Việc theo dõi nồng độ vancomycin giúp giảm tình trạng độc tính thận(3-11). Lodise TP và cs nhận xét thấy liều vancomycin ≥ 4g/ngày đễ gây ra ngộ độc thận(13). Trong nghiên cứu này của chúng tôi có 7 bệnh nhân được chỉnh tăng liều, 3000 mg/ngày, tương đương 50 (31,8-60) mg/kg. Các Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2011 423 bệnh nhân này có nồng độ trũng và đỉnh là 7,1 (5,1-11,3) µg/mL và 38,8 (30,3 – 47,0)µg/mL, theo thứ tự. Không ghi nhận bệnh nhân nào có biểu hiện độc tính trên thận. Tần suất ngộ độc thận do vancomycin đơn trị liệu thay đổi từ 0 -17% và từ 7-35% khi kết hợp với nhóm aminoglycosides(6-20). Hiệu quả của phác đồ phối hợp vancomycin với 1 kháng sinh thuộc nhóm cephalosporin cho thấy có hiệu quả tốt hơn phác đồ vancomycin đơn thuần (19/21) (90,1%) so với 6/11 (54,5%), p= 0,065), tuy nhiên chưa có khác biệt thống kê. Điều này có thể do cở mẫu khảo sát còn thấp và nghiên cứu chưa tập trung chính vào khảo sát dược lục học của thuốc, chưa khảo sát giá trị MIC của chủng vi khuẩn S. aureus và tỉ số AUC/MIC. Việc áp dụng đúng quy trình theo dõi nồng độ thuốc vancomycin trong nghiên cứu này đã đạt kết quả tốt: 5/6 bệnh nhân (83,3%) cần phải chỉnh liều ngay từ đầu, và 8/9 bệnh nhân được chỉnh liều sau khi áp dụng liều thường quy đều đạt nồng độ trũng trong phạm vi cho phép. Tổng cộng quy trình theo dõi nồng độ thuốc đã đạt thành công trên 34/36 bệnh nhân (94,4%). Hai bệnh nhân còn lại có giảm nồng độ trũng nhưng ở mức là 16,3 µg/ml (nồng độ đỉnh 41,2 µg/ml) và 18,2 µg/ml (nồng độ đỉnh 39,1 µg/ml). Cả 2 trường hợp này đều đáp ứng tốt với điều trị và không ghi nhận có tác dụng độc tính trên thận. Tóm lại nghiên cứu cho thấy việc áp dụng quy trình theo dõi nồng độ vancomycin có thể thực hiện tốt và đơn giản trên lâm sàng, nhưng mang lại hiệu quả cao, cần áp dụng và phát triển toàn diện. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 171: 388-416. 2. Cantu TG, Yamanaka-Yuen NA, Leitman PS. Serum vancomycin concentrations: reappraisal of their clinical value. Clin. Infect. Dis. 1994; 18: 533-43. 3. Darko W, Medicis JJ, Smith A. Missisippi mud no more: cost- effectiveness of pharmacokinetic dosage adjustment of vancomycin to prevent nephrotoxicity. Pharmacotherapy 2003; 23: 643-650 4. Downs NJ, Neihart RE, Dolezal JM et al. Mild nephrotoxicity associated with vancomycin use. Arch Intern Med. 1989; 149: 1777-81. 5. Faber BF, Moellering RC Jr. Retrospective study of the toxicity of preparations of vancomycin from 1974 to 1981. Antimicrob Agents chemother. 1983; 23: 138-141 6. Fitzsimmons WE, Postelnick MJ, Tortorice PV. Survey of vancomycin monitoring guideline in Ilinois hospital. Drug Intell Clin Pharm. 1988; 22: 598-600. 7. Geraci J. Vancomycin. Mayo Clin Proc. 1977; 52: 631-4. 8. cinMonitoringGuidelines.pdf. 9. ngpacket.pdf 10. Lee-Such SC, Overholser BR, Munoz-Price LS. Nephrotoxicity associated with aggressive vancomycin therapy. Paper presented at 46th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, CA; 2006 Sep. 11. Levine DP. Vancomycin: ahistory. Clin Infect Dis. 2006; 42(suppl): S5-12. 12. Li-Ying Huang, Chun-Yu Wang, Tsrang-Neng Jang, and Hseng- Long Yeh. Nephrotoxicity of vancomycin and teicoplanin alone and in combination with an aminoglycoside. Taiwan Pharmaceutical Journal, 2007; 59: 1-8. 13. Lodise TP, Lomeastro B, Grves J et al. Larger vancomycin doses (≥ 4 grams/day) are associated with an increased incidence of nephrotoxicity. Antimicrob Agents Chemother.2008; 52: 1330-6. 14. Mellor JA, Kingdom J, Cafferkey M et al. vancomycin toxicity: a prospective study. J Antimicrob Chemother. 1985; 15: 773-80. 15. Moellering RC Jr. Monitoring serum vancomycin levels: climbing the mountain because it is there?. Clin Infect Dis. 1994: 18: 544-546. 16. Moellering RC Jr. Vancomycin: a 50-year reassessement. Clin Infect Dis. 2006; 42 (suppl): S3-4. 17. Murray BE, Nannini EC. Glycipeptides (vancomycin and teicoplanin), and lipopeptides (daptomycin). In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Mandell, Douglas and Bennett’s principles and practice of infectious disease. 6ed. Oxford: Churchill Livingstone; 2005: 417-40. 18. Rybak MJ, Lomaestro BM, Rotschafer JC, Moellering RC Jr, Craig WA, Billeter M, Dalovisio JR, Levine DP. Therapeutic monitoring of vancomycin in adults summary of consensus recommendations from the American Society of Health- System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Am J Health Syst Pharm 2009; 66: 82-98. 19. Rybak MJ, Lomaestro BM, Rotschafer JC, Moellering RC Jr, Craig WA, Billeter M, Dalovisio JR, Levine DP. Vancomycin therapeutic guidelines: A summary of of consensus recommendations from the American Society of Health- System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Clinical Infectious Diseases 2009; 49: 325-327. 20. Sorrell TC, Collignon PJ. A prospective study of adverse reactions associated with vancomycin therapy. J Antimicrob Chemother. 1985; 16: 235-241