Bài giảng Bước tiến mới trong dự phòng biến cố tim mạch khi Statin đơn độc chưa đủ hiệu quả

BƯỚC TIẾN MỚI TRONG DỰ PHÒNG BIẾN CỐ TIM MẠCH KHI STATIN ĐƠN ĐỘC CHƯA ĐỦ HIỆU QUẢ Bs Nguyễn Thanh Hiền Nội dung 1. LDL-C: Nỗ lực ĐT và thách thức 2. Xu hướng phối hợp thuốc với cơ chế ức chế kép sinh tổng hợp và hấp thu cholesterol 3. Bằng chứng cải thiện tốt hơn kết cục tim mạch của phối hợp Ezetimibe+Statin khi giảm thêm LDL-C – NC IMPROVE IT 4. Cập nhật các khuyến cáo mới với sự chấp nhận vai trò của các NON-STATINS 5. Kết luận PHÂN TÍCH HỒI QUI ĐA BIẾN ĐỂ ƯỚC LƯỢNG TẦN SUẤT BỊ NMCT VÀ BỊ ĐMV TÙY THEO CÁC BIẾN SỐ NC KHÁC NHAU Biến số Nguy cơ mạch máu tương đối NMCT (n= 107) Bệnh ĐMV (n=74) Chỉ số khối cơ thể (BMI) Huyết áp Đường huyết Hút thuốc lá Có tiền sử gia đình Cholesterol LDL TG VLDL HDL .30 kg/m2 160/95mmHg >150mg/dl >240 mg/dl >190mg/dl >200mg/dl >30mg/dl <35mg/dl 1.5 1.9* 3.1** 2.1** 4.2** 4.6** 7.4** 2.8** 2.2** 3.1*** 1.5 2.0* 1.9* 1.6 1.9 2.1 3.4*** 1.4 1.2 1.5 ( Theo Cremer P, nagel D, Seidel D: Gottingen Risk, Incidence and Prevalence Study (GRIPS) 1990) *p<0.05 **p<0.01 ***p<0.001 PHÂN TẦNG NGUY CƠ TỬ VONG TIM MẠCH THEO THANG ĐIỂM SCORE Nguy cơ rất cao Có bất kỳ vấn đề sau đây:  Đã được ghi nhận có BMV trên lâm sàng hoặc hình ảnh học rõ ràng. BMV lâm sàng bao gồm NMCT cũ, hc MVC, đã làm thủ thuật tái thông động mạch vành và các động mạch khác, ĐQ và cơn TIA, phình ĐMC và bệnh mạch máu ngoại biên. Ghi nhận BMV trên hình ảnh học bao gồm xơ vữa đáng kể trên hình CMV hoặc SA ĐM CẢNH. Nhưng KHÔNG bao gồm việc tăng các thông số trên xét nghiệm hình ảnh như tăng độ dầy thành động mạch cảnh.  Tiểu đường với tổn thương cơ quan đích bao gồm tiểu đạm hoặc đi cùng với các yếu tố nguy cơ chính như hút thuốc lá hoặc tăng cholesterol máu hoặc tăng huyết áp.  Bệnh thận mạn nặng (GFR < 30mL/phút/1.73m2)  Điểm SCORE ≥ 10%. Nguy cơ cao Các đối tượng có vấn đề sau đây:  Tăng đáng kể một yếu tố nguy cơ bao gồm rối loạn lipid máu có yếu tố gia đình và tăng huyết áp nặng.  Hầu hết bệnh nhân tiểu đường (một số bệnh nhân trẻ có tiểu đường típ 1 có thể ở mức nguy cơ thấp hoặc trung bình).  Điểm SCORE ≥ 5 % và < 10% cho nguy cơ tử vong 10 năm đối với BMV. Nguy cơ trung bình Những đối tượng được xem là nguy cơ trung bình khi SCORE 10 năm ≥ 1% và < 5 %. Nhiều bệnh nhân độ tuổi trung niên nằm trong nhóm nguy cơ này. Nguy cơ thấp Nhóm nguy cơ thấp dành cho những người có điểm SCORE < 1% PHÂN TẦNG NGUY CƠ TỬ VONG TIM MẠCH THEO THANG ĐIỂM SCORE MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU Khuyến cáo Nhó m MC C Những bn nguy cơ bệnh tim mạch RẤT CAO, khuyến cáo đạt LDL-C mục tiêu < 1.8 mmol/L (70mg/dL) hoặc giảm tối thiểu 50% LDL-C nền từ 1.8 đến 3.5 mmol/L (70 – 135 mg/dL) I B Những bn nguy cơ tim mạch CAO, khuyến cáo đạt LDL-C mục tiêu < 12.6 mmol/L (100mg/dL) hoặc giảm tối thiểu 50% LDL-C nền từ 2.6 đến 5.2 mmol/L (100 – 200 mg/dL) I B Trên đối tượng nguy cơ THẤP và TRUNG BÌNH khuyến cáo LDL-C mục tiêu < 3.0 mmol/L (<115 mg/dL) IIa C Kết quả LDL-C mục tiêu đạt được 2008/2009 vs 2013/2014 >40% BN sử dụng Statin liều cao* trong các TNLS không đạt được mục tiêu LDL-C <70 mg/dL1,a Adapted with permission from Boekholdt SM et al. 1 *TNT = Treating to New Targets; IDEAL = High-DoseAtorvastatin vs Usual-Dose Simvastatin for Secondary PreventionAfter Myocardial Infarction; SPARCL = Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels; JUPITER = Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin. T ầ n s u ấ t 100 150 On Treatment LDL-C at 1 Year, mg/dL • BN không đạt • LDL-C <100 mg/dL: 12.7% • BN không đạt • LDL-C <70 mg/dL: 40.4% 1,500 1,000 500 0 0 50 200 250 Trung bình = 69.6 mg/dL Độ lệch chuẩn = 26.95 N=18.661 1. Boekholdt SM et al. J Am Coll Cardiol. 2014;64:485–494. Statin liều cao :Rosuvastatin 20 mg hoặc Atorvastatin 80 mg; kết quả dựa trên dữ liệu của các nghiên cứu:TNT, IDEAL, SPARCL, và JUPITER trials. Nguy cơ tồn dư với Statin đơn trị trên biến cố bệnh tim mạch Trial Drug N Events,* n Risk Reduction, %† Events not Avoided, % Control Group Statin Group 4S WOSCOPS CARE AFCAPS LIPID Simvastatin Pravastatin Pravastatin Lovastatin Pravastatin 30,817 2,042 1,490 26 74 HPS Simvastatin 20,586 1,212 898 26 74 PROSPER Pravastatin 5,804 356 292 19 81 ASCOT-LLA Atorvastatin 10,305 154 100 36 64 Total 67,462 3,764 2,780 27 73 Reprinted from Bays H. Expert Rev Cardiovasc Ther 2004; 2:89-105, with permissions from Future Science Group. * Nonfatal MI and CHD death; AFCAPS also included unstable angina † Weighted average Có cơ chế khác ngoài UC HMGCR (statin) làm giảm NC BTM? GIẢM NGUY CƠ TỒN LƯU BẰNG PHỐI HỢP THUỐC ĐIỀU TRỊ RLLM HDL VLDL LDL HDL VLDL LDL ÖÙc cheá HMG CoA reductase (statin) Fibrate Nicotinic Acid Omega 3 Dù có cải thiện thông số lipid máu Tất cả đều không có lợi ích trên LS Inhibition of cholesterol absorption LDL-C 20% synthesis absorption (Ezetimibe) Increased cholesterol synthesis Inhibition of cholesterol synthesis (Statins) synthesis absorption LDL-C 20-60% Increased cholesterol absorption Càng giảm tổng hợp, càng tăng sự hấp thu Sự tương quan giữa các dấu ấn của quá trình tổng hợp và hấp thu với giảm cholesterol và LDL-C Mảng xơ vữa Liver Cholesterol Pool (Micelles) NPC1L1 Remnant Receptors LDL Receptor Expression Cholesterol HMG-CoA CMR CM Statins Ezetimibe X 2 1 Giảm cholesterol từ gan 2 Tăng biểu hiện LDL-Receptor 3 Tăng thải LDL-C trong máu LDL- C NPC1L1 = Niemann-Pick C1-like 1; HMG-CoA = 3-hydroxy-3-methylglutaryl acetyl coenzyme A; CMR = chylomicron remnant. 1. Grigore L et al. Vas Health Risk Manag. 2008;4:267–278. 1 Cholesterol Pool 3 Ezetimibe và Statins có tác động cộng hưởng Blood X Tài liệu chỉ sử dụng nội bộ 1-STEP COADMINISTRATIONStatin at starting dose 15–18% + Ezetimibe 10mg % Reduction in LDL-C 3-STEP TITRATIONStatin at starting dose 1st 2nd 3rd Doubling 5–6% 5–6% 5–6% Bays HE et al. Expert Opin Pharmacother 2003;4:779-790. Tăng gấp đôi liều Statin đem lại hiệu quả tăng thêm chỉ 6%, Phối hợp ức chế kép liều thấp tăng thêm 18% Adapted from Ballantyne CM et al Circulation 2003;107:2409–2415. T ru n g b ìn h % t h a y đ ổ i L D L -C t ín h to á n s o v ớ i b a n đ ầ u v à o tu ầ n 1 2 –50 –40 –30 –20 –10 0 –70 Ezetimibe 10mg + atorvastatin 10 mg (n=65) Ator 10 mg (n=60) Ezetimibe + atorvastatin 20 mg (n=62) Atorvastatin 20 mg (n=60) Ezetimibe + atorvastatin 80 mg (n=63) Atorvastatin 80 mg (n=62) Ezetimibe + atorvastatin 40 mg (n=65) Atorvastatin 40 mg (n=66) –53* –37 –54* –42 –61* –54–56* –45 –60 Ở tất cả các mức liều Atorvastatin, phối hợp Ezetimibe với Atorvastatin kiểm soát LDL-C tốt hơn đơn trị Atorvastatin * p<0.01 NC Ballantyne: “10+10=80” BN tăng cholesterol máu nguyên phát Eze/Atorvas cải thiện hiệu quả hơn các thông số lipid khác so với Atorvas đơn trị -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20 Total-C Apo B Non–HDL-C TG HDL-C Ezetimibe/atorvastatin (pooled) Atorvastatin (pooled) –41 –32 –45 –36 7 4 –33 –25 –52 –41 P<0.01 P<0.01 P<0.01 n=255 n=248 M e a n P e rc e n t C h a n g e F ro m B a s e li n e a aMedian percent change from baseline. Total-C = total cholesterol; ApoB = apolipoprotein B; TG = triglycerides. 1. Ballantyne CM et al. Circulation. 2003;107:2409–2415. P<0.01 P<0.01 So sánh gộp NC Ballantyne: Độ An Toàn Ballantyne CM et al. Int J Clin Pract, July 2004, 58, 7, 653–658 Ballantyne CM et al Circulation 2003;107:2409–2415. Hiệu lực và An toàn của phối hợp Ezetimibe+Atorvastatin 20mg so với Tăng liều lên Atorvastatin 40mg ở BN tăng cholesterol máu có nguy cơ Bệnh mạch vành trung bình (TEMPO Study) Conard SE et al. Am J Cardiol. 2008;102:1489–1494. N/C TEMPO: Ezetimibe/Atorvastatin 10/20 mg so với Gấp đôi liều Atorvastatin lên 40 mg (Thiết kế NC) CHD = coronary heart disease; NCEP ATP III = National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III. 1. Conard SE et al. Am J Cardiol. 2008;102:1489–1494. BN Tăng cholesterol máu nguy cơ trung bình BMV (dựa trên tiêu chuẩn NCEP ATP III) Atorvastatin 20 mg Run-in Visit 1 Week 0 Week 6 Randomization (LDL-C 100–160 mg/dL, [~2.6–4.1 mmol/L] and triglycerides ≤350 mg/dL [~≤4.0 mmol/L]) Double-Blind Period Ezetimibe/atorvastatin 10/20 mg (n=98) Atorvastatin 40 mg (n=98) 1. Conard SE et al. Am J Cardiol. 2008;102:1489–1494. N/C TEMPO: Chuyển sang Eze/Atorvas 10/20 mg Giảm thêm LDL-C nhiều hơn so với Tăng gấp đôi liều lên Atorvastatin 40mg Atorvastatin 20 mg tăng lên 40 mg (n=92)Ezetimibe/atorvastatin 10/20 mg (n=92) (Mức LDL-C nền với Statin liệu pháp ban đầu = 120 mg/dL, ~3.1 mmol/L) (Mức LDL-C nền với Statin liệu pháp ban đầu = 118 mg/dL, ~3.1 mmol/L) –10 –20 –30 0 –40 10 LDL-C –31% –11% P<0.001 Tr u n g b ìn h % t h ay đ ổ i s o v ớ i m ứ c LD L- C n ề n v ớ i S ta ti n li ệ u p h áp b an đ ầu , % BN đạt mục tiêu kiểm soát LDL-C <100 mg/dL (~2.6 mmol/L), ở tuần thứ 6, do khả năng hạ LDL-C mạnh hơn Ezetimibe/atorvastatin 10/20 mg (n=92) Atorvastatin 40 mg (n=92) 84% 49% Mức nền LDL-C với liệu pháp Statin ban đầu LDL-C: 120 mg/dL (~3.1 mmol/L) Mức nền LDL-C với liệu pháp Statin ban đầu LDL-C: 118 mg/dL (~3.1 mmol/L) P<0.001 TEMPO: Nhiều BN đạt mục tiêu LDL-C <100 mg/dL với Eze/Atorvas 10/20 mg hơn so với Gấp đôi liều Atorvastatin lên 40 mg Mức giảm LDL-C trung bình so với LDL-C nền của liệu pháp Statin ban đầu là 31% với phối hợp Ezetimibe/Atorvastatin 10/20 mg, so với 11% Atorvastatin 40 mg; P<0.001. 1. Conard SE et al. Am J Cardiol. 2008;102:1489–1494. Primary Hypercholesterolemia and High Cardiovascular Risk Who are Not Adequately Controlled with Atorvastatin 10mg: A Comparison of the Efficacy and Safety of Switching to Co-administration Ezetimibe and Atorvastatin versus Doubling the dose of Atorvastatin or Switching to Rosuvastatin. Hiệu lực và An toàn của phối hợp Ezetimibe/Atorvastatin so với Tăng liều Atorvastatin hoặc Đổi sang Rosuvastatin ở BN Tăng cholesterol máu nguyên phát (PACE Study) Bays HE et al. Am J Cardiol. 2013;112:1885–1895. BN nguy cơ caoa có tăng cholesterol máu chưa đạt LDL-C <100 mg/dL(≈2,6 mmol/L) với Atorvastatin 10mg PACE: Hiệu quả của Ezetimibe thêm vào Atorvastatin vs tăng liều Atorvastatin hay chuyển qua Rosuvastatin1 Atorva 20 mg EZ 10 mg + Atorva 10 mg Atorva 20 mg Rosuva 10 mg EZ 10 mg + Atorva 10 mg EZ 10 mg + Atorva 20 mg EZ 10 mg + Atorva 20 mg Rosuva 20 mg Atorva 10 mg (N=2,646) (n=30) (n=240) (n=476) Week: -6 -5 Day 1 Tầm soát Run-In Điều trị ngẫu nhiên mù đôi Phase 1 Atorva 40 mg (n=28) (n=124) (n=126) (n=234) (n=206) 6 12 Điều trị ngẫu nhiên mù đôi Phase 2 EZ 10 mg + Atorva 10 mg (n=90) Rosuva 10 mg (n=468) (n=243) Chia ngẫu nhiên (n=1,547) Adapted with permission from Bays HE et al.1 aNguy cơ bệnh tim BTDMV được định nghĩa là 1) đối tượng chưa có bệnh tim mạch mắc ĐTĐ type 2, hay ≥ 2 yếu tố nguy cơ mắc bệnh tim và nguy cơ 10-năm mắc bệnh tim do MV >20% theo tính toán nguy cơ Framingham, hoặc 2) đối tượng bệnh tim mạch, bao gồm bệnh mạch vành hay bệnh mạch máu do xơ vữa khác. PACE = A Randomized, Double-Blind, Active-Controlled, Multicenter Study of Patients With Primary Hypercholesterolemia and High Cardiovascular Risk Who Are Not Adequately Controlled With Atorvastatin 10 mg: a Comparison of the Efficacy and Safety of Switching to Coadministration Ezetimibe And Atorvastatin Versus Doubling the Dose of Atorvastatin or Switching to Rosuvastatin; EZ = ezetimibe; atorva = atorvastatin; rosuva = rosuvastatin; CHD = coronary heart disease; CVD = cardiovascular disease 1. Bays HE et al. Am J Cardiol. 2013;112(12):1885–1895. LDL-C 1st LDL-C 2nd T h a y đ ổ i tr u n g b ìn h I R L S t u ầ n 6 s o v ớ i lú c đ iề u t rị b a n đ ầ u , % Tăng gấp 2 liều atorvastatin đến 20 mg (n=480) Nồng độ LDL-C trung bình ban đầu lúc dùng statin LDL-C = 120 mg/dL (≈3,1 mmol/L) Thêm ezetimibe vào atorvastatin 10 mg (n=120) Nồng độ LDL-C trung bình ban đầu lúc có dùng statin LDL-C = 121 mg/dL (≈3,1 mmol/L) –10 –20 –30 0 10 LDL-C –22 –10 P<0.001 PACE Phase 1: Thêm Ezetimibe vào Atorvastatin10mg làm giảm thêm LDL-C vs tăng lên Atorvastatin 20 mg hoặc chuyển sang Rosuvastatin 10 mg1 –13 Chuyển qua rosuvastatin 10 mg (n=939) Nồng độ LDL-C trung bình ban đầu lúc dùng statin LDL-C = 121 mg/dL (≈3.1 mmol/L) P<0.001 IRLS = iteratively reweighted least squares= bình thường tối thiểu lặp có trọng số 1. Bays HE et al. Am J Cardiol. 2013;112(12):1885–1895. %BN nguy cơ cao đạt LDL-C <70 mg/dL (≈1,8 mmol/L) ở tuần 6 PACE Phase 1: Tăng % đạt đích LDL-C <70 mg/dL với Eze+ Atorvas10 mg 19% 3% 7% P<0.001 P<0.001 Ezetimibe thêm vào Atorvastatin 10 mg (n=119) Trung bình LDL-C ban đầu có điều trị: 121 mg/dL (≈3,1 mmol/L) Rosuvastatin 10 mg (n=915) Trung bình LDL-C ban đầu có điều trị: 121 mg/dL (≈3,1 mmol/L) Atorvastatin 20 mg (n=471) Trung bình LDL-C ban đầu có điều trị: 120 mg/dL (≈3,1 mmol/L) Mức giảm IRLS trung bình LDL-C từ lúc ban đầu có điều trị bằng statin là 22% với ezetimibe + atorvastatin 10 mg so với 10% với atorvastatin 20 mg và 13% với rosuvastatin 10 mg; P<0,001 cho mỗi so sánh với ezetimibe + atorvastatin 10 mg. IRLS = iteratively reweighted least squares: bình thường tối thiểu lặp có trọng số 1. Bays HE et al. Am J Cardiol. 2013;112(12):1885–1895. T h a y đ ổ i tr u n g b ìn h I R L S t u ầ n 6 s o v ớ i b a n đ ầ u c ó đ iề u t rị , % Tăng gấp 2 liều atorvastatin lên 40 mg (n=124) Trung bình LDL-C ban đầu lúc có điều trị statin LDL-C = 121 mg/dL (≈3,1 mmol/L) Thêm ezetimibe 10 mg vào atorvastatin 20 mg (n=124) Trung bình LDL-C ban đầu lúc có điều trị statin LDL-C = 119 mg/dL (≈3,1 mmol/L) –10 –20 –30 0 10 LDL-C –17 –7 –17 Tăng gấp 2 liều rosuvastatin lên 20 mg (n=205) Trung bình LDL-C ban đầu lúc có điều trị statin LDL-C = 120 mg/dL (≈3,1 mmol/L) P<0.001 –8 P<0.001 Chuyển rosuvastatin 10 mg sang ezetimibe 10 mg + atorvastatin 20 mg (n=231) Trung bình LDL-C ban đầu lúc có điều trị statin LDL-C = 119 mg/dL (≈3,1 mmol/L) PACE Phase 2: Giảm thêm LDL-C tốt hơn với Ezetimibe+Atorvastatin 20mg1 IRLS = iteratively reweighted least squares: bình thường tối thiểu lặp có trọng số 1. Bays HE et al. Am J Cardiol. 2013;112(12):1885–1895. P<0.01 BN nguy cơ cao đạt đích LDL-C <70 mg/dL (≈1,8 mmol/L) là kết quả của giảm LDL-C tốt hơn 18% P<0.001 3% PACE Phase 2: Tăng % đạt đích LDL-C <70 mg/dL với Eze+ Atorvas 20 mg1 15% 1% IRLS = iteratively reweighted least squares 1. Bays HE et al. Am J Cardiol. 2013;112(12):1885–1895. Trung bình IRLS LDL-C giảm từ thời điểm ban đầu có dùng statin là 17% ở nhóm ezetimibe + atorvastatin 20 mg so với 7% tăng liều atorvastatin lên 40 mg và 17% với ezetimibe + atorvastatin 20 mg so với 8% khi tăng liều gấp 2 rosuvastatin lêm 20 mg; P<0,001 cho mỗi so sánh.. Tăng liều gấp 2 atorvastatin lên 40 mg (n=123) Trung bình LDL-C ban đầu có điều trị statin: LDL-C = 121 mg/dL (≈3,1 mmol/L) Ezetimibe 10 mg thêm vào atorvastatin 20 mg (n=120) Trung bình LDL-C ban đầu có điều trị statin: LDL-C = 119 mg/dL (≈3,1 mmol/L) Tăng gấp 2 liều rosuvastatin lên 20 mg (n=201) Trung bình LDL-C ban đầu có điều trị statin: LDL-C = 120 mg/dL (≈3,1 mmol/L) Chuyển từ rosuvastatin 10 mg sang ezetimibe 10 mg + atorvastatin 20 mg (n=228) Trung bình LDL-C ban đầu có điều trị statin: LDL-C = 119 mg/dL (≈3,1 mmol/L) IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial Nghiên cứu mù đôi, đa trung tâm, chia nhóm ngẫu nhiên đánh giá lợi ích lâm sàng và độ an toàn của Vytorin (Ezetimibe/Simvastatin) so với Simvastatin đơn trị trên các bệnh nhân nguy cơ cao với hội chứng vành cấp 3. Bằng chứng cải thiện tốt hơn kết cục tim mạch của phối hợp Ezetimibe+Statin khi giảm thêm LDL-C – NC IMPROVE IT Bệnh nhân ổn định sau hội chứng vành cấp ≤ 10 ngày: LDL-C 50–125*mg/dL (hoặc 50–100**mg/dL nếu đang dùng thuốc giảm lipid máu) Điều trị chuẩn bằng can thiệp và dùng thuốc Ezetimibe / Simvastatin 10 / 40 mg Simvastatin 40 mg Tái khám ngày 30, mỗi 4 tháng Thời gian theo dõi: tối thiểu 2.5 năm (cộng dồn biến cố 5250 ca) Tiêu chí kết cục chính: Tử vong do tim mạch, NMCT, nhập viện vì ĐTNKÔĐ, tái thông mạch vành (≥ 30 ngày sau khi chia nhóm ngẫu nhiên), hoặc đột quị . N=18,144 Chỉnh liều đến Simva 80 mg nếu LDL-C > 79 (thay đổi theo yêu cầu cập nhật nhãn thuốc FDA 2011) THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU *3.2mM **2.6mM Cannon CP AHJ 2008;156:826-32; Califf RM NEJM 2009;361:712-7; Blazing MA AHJ 2014;168:205-12 90% sức mạnh phát hiện ~9% khác biệt Kết cục chính — ITT Tử vong do tim mạch, NMCT, tái nhập viện vì ĐTNKÔĐ, tái thông ĐMV (≥30 ngày sau phân nhóm ngẫu nhiên), hoặc đột quị Tỉ lệ biến cố Nhánh Simva: 34.7% 2742 biến cố Tỉ lệ biến cố Nhánh EZ/Simva: 32.7% 2572 biến cố HR 0.936 CI (0.887, 0.988) p=0.016 Tỉ lệ biến cố lúc 7 năm NNT= 50 Thời gian từ lúc phân nhóm ngẫu nhiên (năm) T ỉ lệ b iế n c ố ( % ) Simva* EZ/Simva* p-value Kết cục chính 34.7 32.7 0.016 CVD/MI/UA/Cor Revasc/CVA Kết cục phụ #1 40.3 38.7 0.034 All D/MI/UA/Cor Revasc/CVA Kết cục phụ #2 18.9 17.5 0.016 CHD/MI/Urgent Cor Revasc Kết cục phụ #3 36.2 34.5 0.035 CVD/MI/UA/All Revasc/CVA 0.936 Ezetimibe/Simva tốt hơn Simva tốt hơn CVD: tử vong do bệnh tim mạch ;UA, ĐTN không ổn định cần tái nhập viện, Cor Revasc: tái thông mạch vành ≥30 sau khi phân nhóm ngẫu nhiên); All D, tử vong do mọi nguyên nhân; CHD, tử vong do bệnh mạch vành); All Revasc: tái thông mạch vành/ không phải mạch vành (≥30 days); CVA: biến cố mạch não; MI: NMCT *7-year event rates (%) Kết cục chính và 3 kết cục phụ xác định trước — ITT 0.8 1.0 1.1 0.948 0.912 0.945 Lợi ích của việc giảm LDL-C <30 mg/dL The IMPROVE-IT trial The primary efficacy endpoint : composite of CVD death, MI, UA, coronary revasc> 30 days after randomization, or stroke. Secondary endpoints: I = All death, MI, UA, revasc, stroke; II = CHD death, MI, urgent revasc; III = CVD, UA, all revasc > 30 days post randomization, stroke. JAMA Cardiol. doi:10.1001/jamacardio.2017.0083 Published online March 14, 2017. Độ an toàn — ITT Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỉ lệ ung thư, hoặc các biến cố liên quan cơ hay túi mật. Simva n=9077 % EZ/Simva n=9067 % p ALT và/hoặc AST≥3x ULN 2.3 2.5 0.43 Cắt túi mật 1.5 1.5 0.96 Tác dụng phụ liên quan túi mật 3.5 3.1 0.10 Tiêu cơ* 0.2 0.1 0.37 Bệnh cơ* 0.1 0.2 0.32 Bệnh cơ, tiêu cơ, đau cơ có tăng CK * 0.6 0.6 0.64 Ung thư* (7-yr KM %) 10.2 10.2 0.57 *Adjudicated by Clinical Events Committee KM: Kaplan Meier % = n/N for the trial duration JAMA Cardiol. doi:10.1001/jamacardio.2017.0083. Published online March 14, 2017. IMPROVE-IT: Tóm tắt kết quả Thử nghiệm gồm 18,144 BN nguy cơ cao sau HCMVC  Ezetimibe/simvastatin giảm NMCT và Đột quỵ không tử vong tốt hơn Simvas đơn trị  Không có khác biệt có ý nghĩa giữa 2 nhóm điều trị về các kết cục an toàn định trước. a27% of patients on simvastation 40 mg were uptitrated to the 80-mg dose, 6% of patients on ezetimibe/simvastatin 10/40 mg were uptitrated to the 10/80-mg dose. bMean baseline LDL-C was 93.8 for both treatment groups. cPrimary end point, defined as a composite of CV death, nonfatal MI, hospital admission for UA, revascularization ≥30 days after randomization, or nonfatal stroke. IMPROVE-IT = Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial; ACS = acute coronary syndrome; CV = cardiovascular; RRR = relative risk reduction; MI = myocardial infarction; UA = unstable angina. 1. Cannon CP et al. N Engl J Med. 2015;372:2387–2397. 2. Data on File, MSD. Eze/Sim GIẢM THÊM 24% LDL-C vs Simvastatin tại thời điểm 1 năm GIẢM BIẾN CỐ TM Ezetimibe/ simvastatin giúp GIẢM THÊM 6.4% RRR Biến cố TM nghiêm trọngc vs Simvastatin Tại thời điểm 7 năm • Tỉ lệ biến cố tuyệt đối là 32.7% ở nhóm Ezetimibe/simvastatin 10/40-mg và 34.7% ở nhóm simvastatin 40-mg (P<0.001) • LDL-C trung bình ở thời điểm 1 năm là 53.2 mg/dL ở nhóm dùng Ezetimibe/simvastatin 10/40-mga và 69.9 mg/dL ở nhóm dùng Simvastatin 40-mga P<0.001)b Nghiên cứu FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk)  TNLS phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm.  Đối tượng: 27 564 người bệnh tim mạch do XVĐM đang dùng statin va ̀ có LDL-C ≥ 1,8 mmol/l (70 mg/dl).  Can thiệp: Evolocumab (140 mg TDD mỗi 2 tuần hoặc 420 mg TDD mỗi tháng) hoặc placebo.  Theo dõi trung vị: 2,2 năm.  TCĐG chính: chết do nguyên nhân tim mạch, NMCT, đột quị, nhập viện vì ĐTN không ổn định, tái tưới máu mạch vành.  TCĐG phu ̣: chết do nguyên nhân tim mạch, NMCT, đột quị. Sabatine MS et al. N Engl J Med 2017;376:1713-1722. Kết quả nghiên cứu FOURIER Sabatine MS et al. N Engl J Med 2017;376:1713-1722. *Tần suất biến cố ngoại ý của 2 nhóm tương đương. DỮ LIỆU NGOẠI SUY HIỆU QUẢ GIẢM LDL-C TRONG NC IMPROVE-IT VÀ FOURIER ≥21 tuổi có bệnh XVĐM, có bệnh kèm theo hoặc có LDL-C nền ≥ 190mg/dL Dự phòng thứ phát ≥21 tuổi, Không có bệnh XVĐM, có LDL-C nền ≥190 mg/dL (mà không do nguyên nhân thứ phát có thể điều chỉnh) Dự phòng nguyên phát 40-75 tuổi, Không có bệnh XVĐM nhưng có ĐTĐ và LDL-C nền 70-189 mg/dL Dự phòng nguyên phát 40-75 tuổi, Không có XVĐM, và không ĐTĐ, nhưng có LDL-C nền 70-189, nguy cơ 10 năm XVĐM ≥ 7.5% Dự phòng nguyên phát Giảm ≥50% LDL-C nền hoặc Cân nhắc LDL-C <70 mg/dL hoặc Non HDL-C <100 mg/dL nếu là ĐTĐ Giảm ≥50% nền, hoặc Có thể cân nhắc LDL-C <100 mg/dL Giảm ≥ 50%, hoặc Cân nhắc LDL-C <100 mg/dL, hoặc Non HDL-C <130 nếu là BN ĐTĐ Giảm 30-49% LDL-C nền, hoặc Cân nhắc LDL-C <100 mg/dL Lloyd-Jones et al. JACC VOL.68, 2016 Lipid Pathway JULY 5, 2016:92 –125 Đồng thuận 2016 của ACC về liệu pháp hạ LDL-C sử dụng NON-STATIN Nếu không đạt mục tiêu, Thảo luận về tuân thủ điều trị Phối hợp với Ezetimibe là 1st choice Có gì mới trong Đồng thuận 2017 của ACC về sử dụng non-statin trong điều trị giảm LDL-C trên BN BTMXV? ECDP 2016 Cập nhật ECDP 2017 Giới thiệu Xem xét các bằng chứng từ các kết cục tim mạch của các thử nghiệm dùng ezetimibe, niacin, và niacin/laropiprant. Xem xét dữ liệu của các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên mới dùng ức chế PCSK9, evolocumab và bococizumab. Bình luận Vào thời điểm đồng thuận 2016 của ACC về vai trò của non-statin trong điều trị giảm LDL-C trên BN nguy cơ BTMXV ra đời, các thử nghiệm về kết cục tim mạch dài hạn khi dùng alirocumab và evolocumab cũng như bococizumab- một thuốc ức chế PCSK9 vẫn chưa được FDA công nhận, đều đang được thực hiện. Sau đó, vào đầu năm 2017, nghiên cứu FOURIER và SPIRE 1 và 2 (*) đã công bố các kết cục tim mạch trong phần kết quả sau cùng của thử nghiệm. Chi tiết về các kết cục này sẽ được đề cập trong phần cập nhật bên dưới. Lloyd-Jones et al. 2017 Focused Update of LDL ECD Pathway (*)1. FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk): Nghiên cứu kết cục tim mạch khi dùng thuốc ức chế PCSK9 ở BN nguy cơ cao. 2. SPIRE (Studies of PCSK9 Inhibition and the Reduction of Vascular Events): Nghiên cứu mối liên quan giữa việc dùng thuốc ức chế PCSK9 và giảm biến cố mạch máu. XĐ vai trò của Ezetimibe và PCSK9i trong phác đồ Hình 28 Khuyến cáo ECDP 2016 Cập nhật của ECDP 2017 BN BTMXV trên LS và > 21t, có nhiều bệnh đi kèm, đang dùng Statin để điều trị dự phòng thứ phát, LDL- C ban đầu 70- 189 mg/dl Nếu quyết định thêm non-statin vào trị liệu statin đã tăng liều tối đa có thể dung nạp được, có thể xem xét chọn ezetimibe là thuốc đầu tay, và ức chế PCSK9 là lựa chọn thứ hai. Nếu quyết định thêm non-statin vào trị liệu statin đã tăng liều tối đa có thể dung nạp được ở BN BTMXV trên LS, có nhiều bệnh đi kèm, và LDL-C ban đầu 70-189 mg/dl, có thể xem xét chọn ezetimibe hay ức chế PCSK9 dựa trên mong muốn giảm thêm bao nhiêu phần trăm LDL-C, ý muốn của BN, chi phí, đường dùng thuốc và các yếu tố khác. BS nên tham khảo kết quả của các RCT để chọn thuốc nào đã được chứng minh có lợi ích giảm nguy cơ BTMXV nhiều hơn tác dụng có hại và tương tác thuốc, và xem xét ý muốn của BN. Một phân tích hậu định gần đây của nghiên cứu IMPROVE-IT đã xác định 9 yếu tố lâm sàng sau đây có thể giúp tiên đoán BN sau NMCT nào có thể có được lợi ích nhiều nhất khi bổ sung ezetimibe vào điều trị statin chuẩn: suy tim sung huyết, THA, > 75 tuổi, ĐTĐ2, đột quỵ, CABG, PAD, eGFR < 60 ml/phút/1.73 m2, và hút thuốc lá. XĐ vai trò của Ezetimibe và PCSK9i trong phác đồ Hình 28 Khuyến cáo ECDP 2016 Cập nhật của ECDP 2017 BN BTMXV trên LS và > 21t, có nhiều bệnh đi kèm, đang dùng Statin để điều trị dự phòng thứ phát, LDL- C ban đầu 70-189 mg/dl Nếu quyết định thêm non-statin vào trị liệu statin đã tăng liều tối đa có thể dung nạp được, có thể xem xét chọn ezetimibe là thuốc đầu tay, và ức chế PCSK9 là lựa chọn thứ hai. Cân nhắc lựa chọn ezetimibe là thuốc đầu tay khi có các yếu tố sau: BN cần giảm thêm < 25% LDL-C, NMCT cũ < 3 tháng, cân nhắc chi phí giữa khả năng dùng ezetimibe hàng generic gần đây với tiết kiệm chi phí trong tương lai, dễ dàng uống thuốc đường miệng với số viên thuốc ít, mong muốn của BN, suy tim, THA, > 75 tuổi, ĐTĐ2, đột quỵ, CABG, PAD, eGFR < 60 ml/phút/1.73 m2, và hút thuốc lá. Nếu BN BTMXV trên LS, có nhiều bệnh đi kèm và cần giảm > 25% LDL-C, nên lựa chọn non-statin ức chế PCSK9. BS và BN nên thảo luận để cân nhắc các yếu tố: lợi ích thực sự trong giảm nguy cơ BTMXV, dùng thuốc đường tiêm dưới da, lịch dùng thuốc mỗi 14d or mỗi tháng, và các yêu cầu về bảo quản thuốc . Một phân tích hậu định gần đây của nghiên cứu IMPROVE-IT đã xác định 9 yếu tố lâm sàng sau đây có thể giúp tiên đoán BN sau NMCT nào có thể có được lợi ích nhiều nhất khi bổ sung ezetimibe vào điều trị statin chuẩn: suy tim sung huyết, THA, > 75 tuổi, ĐTĐ2, đột quỵ, CABG, PAD, eGFR < 60 ml/phút/1.73 m2, và hút thuốc lá. AACE 2017 guidelines-Hội Nội tiết Hoa Kỳ Hướng dẫn điều trị RLLM và dự phòng bệnh Tim mạch Phân loại nguy cơ YTNC/ nguy cơ 10 năm LDL-C (mg/dL) Non-HDL-C (mg/dL) ApoB (mg/dL) Nguy cơ cực cao • Bệnh XVMM tiến triển, gồm ĐTN không ổn định ở những BN đã đạt LDL-C < 70 mg/dL • BN ĐTĐ, BTM ¾ hoặc HeFH được chẩn đoán bệnh tim mạch trên LS • Tiền căn gia đình có bệnh XVMM sớm (nam <55, nữ <65) <55 <80 <70 Nguy cơ rất cao • HCMVC mới chẩn đoán hoặc mới nhập viện; bệnh ĐM vành, ĐM cảnh, mạch máu ngoại biên; nguy cơ 10 năm >20% • ĐTĐ hoặc BTM ¾ với ≥1 YTNC <70 <100 <80 Nguy cơ cao • ≥ 2 YTNC và nguy cơ 10 năm 10- 20% • ĐTĐ hoặc BTM ¾ nhưng không kèm YTNC <100 <130 <90 CPG for Managing Dyslidemia and Prevention of CVD, Endocr Pract. 2017;23(Suppl 2) KẾT LUẬN 1. LDL-C là một trong những nguyên nhân chính làm phát triển mảng xơ vữa ĐM, gây biến chứng NMCT, TBMMN, tăng tỷ lệ tử vong TM 2. Statin là nền tảng đã chứng minh kiểm soát LDL-C và giảm biến cố tim mạch cho BN, tuy nhiên, dù theo cách tiếp cận nào (cố gắng đạt đích LDL-C < 70mg/dL hay dùng statin cường độ cao để hạ LDL-C >= 50% so với ban đầu), trên thực tế luôn có một tỉ lệ không nhỏ BN nguy cơ cao/rất cao không đạt mục tiêu  Phối hợp thuốc NON- STATINS. 3. Phối hợp Ezetimibe với Statin làm giảm LDL-C tốt hơn statin đơn trị liệu, làm giảm thêm tỉ lệ biến cố TM, đặc biệt ở nhóm BN nguy cơ cao đến rất cao 4. PCSK9i là hướng ĐT tương lai cho nhóm BN này. Phân nhóm BN với những yếu tố và can thiệp cần xem xét Phân nhóm BN: 4 nhóm đạt được lợi ích khi dùng Statin BN ≥ 21t có BTMXV lâm sàng, dùng Statin để dự phòng thứ phát BN ≥ 21t có LDL ban đầu ≥ 190 mg/dL (không do nguyên nhân thứ phát có thể thay đổi được), dùng Statin để dự phòng tiên phát BN 40-75t, không có BTMXV lâm sàng, nhưng có ĐTĐ và LDL ban đầu 70-189 mg/dL, dùng Statin để dự phòng tiên phát BN 40-75t, không có BTMXV lâm sàng hay ĐTĐ, LDL ban đầu 70- 189 mg/dL, và nguy cơ BTMXV 10 năm ≥ 7.5%, dùng Statin để dự phòng tiên phát Yếu tố cần xem xét: - Ý kiến BN và lối sống - Không dung nạp Statin - Có kiểm soát được các YTNC khác hay chưa - BS và BN bàn bạc về lợi ích đạt được, tác hại có thể gặp, và mong muốn của BN về việc thêm thuốc không phải Statin. - % LDL cần giảm (có thể xem xét mức LDL và non HDL tuyệt đối cần đạt được) - Theo dõi đáp ứng điều trị, ý kiến và lối sống của BN Xem xét lựa chọn các can thiệp: - Tham khảo ý kiến BS điều trị và chuyên gia dinh dưỡng - Ezetimibe - Nhóm Resin khi BN không dung nạp Ezetimibe - Ức chế PCSK9 - BN tăng lipid máu có tính gia đình có thể xem xét dùng Mibomersen, Lomitapide, hay gạn tách LDL Thank you! Giảm LDL-C bằng nhiều biện pháp ngoài Statin cũng có thể cải thiện kết cục lâm sàng Robinson et al. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 1855-62 POSCH Ileal Bypass Surgery, LDL-C ↓38%, 5 year all-cause mortality ↓ 31% LRC: Resin bile acid LDL-C ↓13% LDL-C and ↓17% CV events Vậy, giảm LDL-C càng thấp càng tốt  Dựa trên các nghiên cứu lâm sàng và dịch tễ học, đặc biệt là các nghiên cứu đối với các Statins.  Xảy ra không phụ thuộc vào phương pháp giảm LDL-C – “ The magnitude of the clinical benefit will be proportional to the absolute magnitude of the achieved reduction in LDL-C, regardless of which treatment is used” J Am Coll Cardiol 2015;65:1552–61 “Giả thuyết Statin”  “Nguyên tắc LDL-C” LDL-C VÀ BỆNH TIM MẠCH  Tuy nhiên: – Nguy cơ tim mạch tồn dư – Nhiều phân tích gộp các NC cohort hồi cứu dich tễ và NC phân bố ngẫu nhiên về gen cho thấy mối liên quan hằng định, nhân quả, và gần như tuyến tính giữa LDL-C và bệnh mạch vành. – Dù mối LQ giữa LDL-C và BMV đã được xác định, nhưng nhiều NC LS cố gắng hạ thấp thêm LDL-C bằng niacin và fibrate đều thất bại làm giảm biến cố BMV.  Lomitapide (INN, marketed as Juxtapid in the US and as Lojuxta in the EU) is a drug used as a lipid-lowering agent for the treatment of familial hypercholesterolemia, developed by Aegerion Pharmaceuticals.[1] It has been tested in clinical trials as single treatment and in combinations with atorvastatin, ezetimibe and fenofibrate.[2][3] The US Food and Drug Administration (FDA) approved lomitapide on 21 December 2012, as an orphan drug to reduce LDL cholesterol, total cholesterol, apolipoprotein B, and non-high-density lipoprotein (non-HDL) cholesterol in patients with homozygous familial hypercholesterolemia (HoFH) Lomitapide inhibits the microsomal triglyceride transfer protein (MTP or MTTP) which is necessary for very low-density lipoprotein (VLDL) assembly and secretion in the liver.[1][6] On 24 December 2012, drug manufacturer Aegerion announced they had been approved by the FDA to as "an adjunct to a low-fat diet and other lipid-lowering treatments...in patients with homozygous familial hypercholesterolemia (HoFH). Mipomersen and lomitapide: Two new drugs for the treatment of homozygous familial hypercholesterolemia Abstract Familial hypercholesterolemia (FH) is a disease associated with very high plasma concentrations of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and premature cardiovascular disease. It is difficult in these high risk patients, exposed lifelong to very high LDL-C, to reach target LDL-C concentrations, which require >50% LDL-C reduction, even when on maximally tolerated statin therapy and on apheresis if available. Therefore, there is an unmet need for new therapeutic options for these patients. In 2013 two new drugs were approved for the treatment of homozygous FH, namely the apolipoprotein B synthesis inhibitor mipomersen and the microsomal transfer protein inhibitor lomitapide. AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS AND AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY GUIDELINES FOR MANAGEMENT OF DYSLIPIDEMIA AND PREVENTION OF CARDIOVASCULAR DISEASE Vậy liệu statin cường độ cao có luôn hạ được LDL-C ≥ 50%? LDL-C trước khi dùng statin (mg/dl) LDL-C trong quá trình điều trị (mg/dl) Mức giảm LDL-C (%) PROVE-IT TIMI 22 (2985 BN không dùng statin trước khi vào n/c) - - 51 TNT (4995 BN nhóm atorvastatin 80 mg) 152 77 49,3 SPARCL (2365 BN nhóm atorvastatin 80 mg) 132,7 ± 0,5 72,9 ± 0,5 45,1 Mức giảm LDL-C với Atorvastatin 80 mg/ngày 1) Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;350:1495-1504. 2) LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435. 3) SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559. Hiệu quả giảm LDL-C lên nguy cơ tim mạch của phân bố tự nhiên hình thái NPC1L1, HMGCR hoặc cả hai J Am Coll Cardiol 2015;65:1552–61 SỰ TƯƠNG ĐỒNG GIỮA NC QUAN SÁT SỰ PHƠI NHIỄM KIỂU GENE NGẪU NHIÊN VÀ NC CAN THIỆP RCT ĐỐI VỚI MỨC LDL-C VÀ BIẾN CỐ TIM MẠCH Gỉam LDL-C nhiều hơn khi tác động trên cả HMGCR và NPC1L1 J Am Coll Cardiol 2015;65:1552–61 Tương quan giữa mức giảm LDL-C bằng Dược liệu pháp và bằng Gen đối với nguy cơ Bệnh Mạch Vành J Am Coll Cardiol 2015;65:1552–61 KẾT LUẬN CỦA NGHIÊN CỨU  Số liệu gen gần như tương đồng với hiệu quả ĐT qua sinh học hạ thấp LDL-C thông qua ức chế NPC1L1 và HMGCR  Hiệu quả hạ thấp LDL-C lên nguy cơ TM thông qua kiểu hình gen NPC1L1 và HMGCR or cả hai tương đương trên cùng một đon vị giám LDL-C và lq tuyến tính với mức độ bộc lộ kiểu gen và ủng hộ kết quả NC IMPROVIT.  Lợi ích LS độc lập với cơ chế làm thấp LDL-C, và CÓ THỂ LIÊN QUAN VỚI TÁC ĐỘNG TRÊN GEN J Am Coll Cardiol 2015;65:1552–61