Bài giảng Ca lâm sàng viêm gan virus B bùng phát

12/1/2015 1 CA LÂM SÀNG VIÊM GAN VIRUS B BÙNG PHÁT BS VÕ NGỌC QUỐC MINH KHOA TIÊU HÓA BV ĐHYD 12/1/2015 2 Ca lâm sàng  Bệnh nhân nam, 66 tuổi.  Kết quả sinh thiết: lymphoma non-Hodgkin  Điều trị theo phác đồ CHOP (cyclophosphamide, hydroxydaunorubicin, oncovin, prednisone)  Tiền căn: tăng huyết áp, rối loạn chuyển hóa mỡ đang điều trị Diovan, Crestor . 12/1/2015 3 Ca lâm sàng  Sau đó 1 tháng : – Tiểu vàng sậm – Kết quả xét nghiệm cho thấy men gan tăng rất cao kèm theo tăng nhẹ bilirubin. – Bệnh nhân có đang dùng thuốc Crestor 12/1/2015 4 Ca lâm sàng  Chẩn đoán ? – Viêm gan do thuốc – Viêm gan do virus – Viêm gan do nguyên nhân khác 12/1/2015 5 Câu hỏi lượng giá Trước khi điều trị cần làm những xét nghiệm gì để tầm soát viêm gan virus B ? A. HBsAg B. HBsAg, HBcAb C. HBsAg, HBcAb, HBcAb D. HBsAg, HBcAb, HBcAb, HBeAg, HBeAb E. Chỉ cần theo dõi men gan 12/1/2015 6 Câu hỏi lượng giá Xét nghiệm nào là tốt nhất để tầm soát viêm gan virus B mạn ? A. HBcAb (anti-HBc) B. HBeAg C. HBeAb (anti-HBe) D. HBsAg E. HBsAb (anti-HBs) 12/1/2015 7 Kết quả xét nghiệm Trước khi Hóa trị liệu Trong khi Hóa trị liệu Thời điểm viêm gan bùng phát ALT 20 77 2506 AST 32 1473 Bilirubin toàn phần 1.2 2.2 Albumin 3.5 3.4 INR 1.03 1.14 HBsAg Âm tính Dương tính HBsAb Âm tính Âm tính HBcAb Dương tính Dương tính HBV DNA Âm tính 360 IU/mL 12/1/2015 8 Ca lâm sàng  Với việc HBsAg chuyển dương tính, bệnh nhân được điều trị bằng thuốc kháng virus  Bốn tuần sau 12/1/2015 9 Kết quả xét nghiệm Trong khi Hóa trị liệu Thời điểm viêm gan bùng phát 1 tháng sau khi điều trị bằng thuốc kháng virus ALT 77 2506 28 AST 1473 26 Bilirubin toàn phần 2.2 1.1 Albumin 3.4 3.4 INR 1.14 1.06 HBsAg Dương tính HBsAb Âm tính HBcAb Dương tính HBV DNA 360 IU/mL Âm tính 12/1/2015 10 Các vấn đề đặt ra  Có phải bệnh nhân bị viêm gan virus B trước đó và chúng ta đã bỏ sót ?  Bệnh nhân có nên uống thuốc kháng virus viêm gan B trước khi hóa trị ?  Bệnh nhân cần theo dõi như thế nào trong thời gian hóa trị ?  Bệnh nhân này đáp ứng tốt với điều trị nhưng nếu bệnh nhân diễn tiến sang suy gan cấp ? 12/1/2015 11 Viêm gan virus B mạn: vài nét tổng quan  350 triệu người viêm mạn tính  2 tỷ người đã nhiễm hoặc đang nhiễm World Health Organization. Hepatitis B Fact Sheet. Centers for Disease Control and Prevention. CDC Health Information for International Travel 2012. New York: Oxford University Press; 2012. Prevalence of HBsAg High ≥ 8% Intermediate 2% to 7% Low < 2% 12/1/2015 12 Đánh giá kết quả xét nghiệm huyết thanh viêm gan virus B mạn Kết quả xét nghiệm huyết thanh HBs Ag Total Anti-HBc IgM Anti-HBc Anti- HBs Chẩn đoán - - - - Chưa từng nhiễm và chưa có miễn dịch bảo vệ + + + - Viêm gan B cấp + + - - Viêm gan B mạn - + - - Đã nhiễm, dương tính giả hoặc còn nhiễm mạn tính - + - + Đã nhiễm và khỏi bệnh - - - + Có miễn dịch (do tiêm ngừa) Modified from Weinbaum CM, et al. MMWR Recomm Rep. 2008;57(RR-8):1-20. 12/1/2015 13 Diễn tiến tự nhiên của viêm gan virus B mạn Yim HJ, et al. Hepatology. 2006;43:S173-S181. HBeAg+ HBeAg- HBeAb+ Thải trừ miễn dịch Dung nạp miễn dịch ALT HBV DNA Kiểm soát miễn dịch (virus không nhân lên) HBsAg+ HBsAg- HBsAb+ Nhiễm virus 5-30 năm 12/1/2015 14 Yim HJ, et al. Hepatology. 2006;43:S173-S181. HBeAg+ HBeAg- HBeAb+ Thải trừ miễn dịch Dung nạp miễn dịch ALT HBV DNA Mos-Yrs HBsAg+ HBsAg- HBsAb+ Nhiễm virus 5-30 năm Diễn tiến tự nhiên của viêm gan virus B mạn Phần lớn bệnh nhân  ALT bình thường  HBV-DNA thấp hoặc âm tính  HBsAg+ và HBeAg-  hoặc HBsAg-, anti-HBc+ Kiểm soát miễn dịch (virus không nhân lên) 12/1/2015 15 Tái hoạt viêm gan virus B 5-30 năm Nhiều năm Nhiễm virus Dung nạp miễn dịch Thải trừ miễn dịch HBeAg+ HBeAg- HBeAb+ Nhiều năm ALT HBV DNA HBeAg+ Hoofnagle JH. Hepatology. 2009;49(5 suppl):S156-S165. 12/1/2015 16 Tái hoạt viêm gan virus B 5-30 năm Nhiều năm Nhiễm virus Dung nạp miễn dịch Thải trừ miễn dịch HBeAg+ HBeAg- HBeAb+ Nhiều năm ALT HBV DNA HBeAg+ Ức chế miễn dịch Hoofnagle JH. Hepatology. 2009;49(5 suppl):S156-S165. 12/1/2015 17 Tái hoạt viêm gan virus B Nhiễm virus Dung nạp miễn dịch Thải trừ miễn dịch HBeAg+ HBeAg- HBeAb+ ALT HBV DNA HBeAg+ Ức chế miễn dịch Tái lập miễn dịch Hoofnagle JH. Hepatology. 2009;49(5 suppl):S156-S165. 5-30 năm Nhiều năm Nhiều năm 12/1/2015 18 Tái hoạt viêm gan virus B Định nghĩa  Mất sự kiểm soát miễn dịch đối với HBV trên bệnh nhân viêm gan B không hoạt động hoặc đã “khỏi bệnh”  Tái xuất hiện đột ngột hoặc gia tăng sự nhân lên của virus kẻm theo tổn thương gan trong hoặc theo sau sự tái lập miễn dịch Lâm sàng  Từ mức độ dưới lâm sàng cho đến viêm gan nặng, có thể tử vong  Gia tăng HBV DNA ± HBeAg dương tính trở lại  Tăng ALT (từ nhẹ đến rất cao)  Có thể diễn tiến đến suy gan và tử vong mặc dầu đã điều trị Hoofnagle JH. Hepatology. 2009;49(5 suppl):S156-S165. 12/1/2015 19 Các thuốc được báo cáo có thể gây tái hoạt viêm gan B Yeo W, et al. Hepatology. 2006;43:209-220. Lớp Thuốc Corticosteroids Dexamethasone, methylprednisolone, prednisolone Kháng sinh chống u Actinomycin D, bleomycin, daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, mitomycin-C Alkaloids Vinblastine, vincristine Chất Alkyl hóa Carboplatin, chlorambucil, cisplatin, cyclophosphamide, ifosfamide Chống chuyển hóa Azauridine, cytarabine, fluouracil, gemcitabine, mercaptopurine, methotrexate, thioguanine Kháng thể đơn dòng Alemtuzumab, rituximab Khác Colaspase, docetaxel, etoposide, fludarabine, folinic acid, procarbazine 12/1/2015 20 Hậu quả của việc chẩn đoán chậm trễ tái hoạt viêm gan B Viêm gan  Nặng thậm chí tối cấp  Thỉnh thoảng có thể không phát hiện tăng HBV DNA do HBV DNA có thể giảm khi ALT tăng lên – Điều này có thể dẫn đến chẩn đoán sai và hậu quả là bùng phát viêm gan B  Khi ALT tăng cao . . . Có thể đã quá trễ để kiểm soát tình hình Ngưng hóa trị liệu  Hậu quả xấu đối với bệnh ung thư Yeo W, et al. Hepatology. 2006;43:209-220. 12/1/2015 21 Tỷ lệ tái hoạt viêm gan B: U đặc  Bệnh nhân ung thư vú được hóa trị có HBsAg dương tính – Tỷ lệ viêm gan cấp do tái hoạt viêm gan B: 21%[1] – Nếu theo dõi chặt chẽ HBV DNA, tỷ lệ tái hoạt có thể lên đến 41%[2] – HBV DNA có thể âm tính khi ALT tăng đến đỉnh  Số liệu hạn chế liên quan đến các u đặc khác Trong số những bệnh nhân bị bùng phát viêm gan B[2]: 35% phải ngưng hóa trị 35% phải chấm dứt sớm 1. Kim MK, et al. Korean J Intern Med. 2007;22:237-243. 2. Yeo W, et al. J Med Virol. 2003;70:553-561. 12/1/2015 22 Bệnh lý ác tính huyết học: Nguy cơ lớn nhất HBV Tái hoạt Vàng da Suy gan không tử vong Tử vong 100 bệnh nhân NHL điều trị CHOP; 27 HBsAg dương tính Lok AS, et al. Gastroenterology. 1991;100:182-188. B ệ n h n h â n H B s A g ( % ) 100 80 60 40 20 0 48 22 4 4 12/1/2015 23 Nguy cơ tái hoạt viêm gan B  Bệnh lý ác tính – NHL: 40% đến 58% trong số HBsAg dương tính – Ung thư vú: 41% trong số HBsAg dương tính  Hóa trị liệu – Prednisone, anthracyclines, rituximab làm tăng nguy cơ – “Tác dụng ức chế MD”  HBV DNA – HBV DNA > 3 × 105 copies/mL – Nguy cơ cao nếu HBeAg dương tính  Giới tính – Nam > Nữ Yeo W, et al. Hepatology. 2006;43:209-220. 12/1/2015 24 Steroids làm tăng nguy cơ tái hoạt HBV  50 bệnh nhân NHL, HBsAg dương tính được điều trị lựa chọn ngẫu nhiên với epirubicin, cyclophosphamide và etoposide (ACE) ± prednisolone (P) Cheng AL, et al. Hepatology. 2003;37:1320-1328. HBV Tái hoạt Vàng da Sống còn sau 4 năm ALT > 10 x ULN Hồi phục hoàn toàn * *P < .05 Prednisolone làm tăng nguy cơ và mức độ nghiêm trọng của tái hoạt viêm gan B B ệ n h n h â n H B s A g (% ) 100 80 60 40 20 0 38 73* 13 44* 4 28* 35 46 36 68 ACE PACE 12/1/2015 25 Ai cần phải tầm soát ? Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662.  AASLD khuyến cáo tầm soát những bệnh nhân có nguy cơ cao[1] – Người nhập cư – Con của người nhập cư – Đồng tính nam – HIV/HCV dương tính – Tiền căn sử dụng ma túy – Bệnh nhân chạy thận nhân tạo 12/1/2015 26 Ai cần phải tầm soát ? Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662.  AASLD khuyến cáo tầm soát những bệnh nhân có nguy cơ cao[1] – Người nhập cư – Con của người nhập cư – Đồng tính nam – HIV/HCV dương tính – Tiền căn sử dụng ma túy – Bệnh nhân chạy thận nhân tạo 12/1/2015 27 Chiến lược tầm soát tối ưu ?  Tầm soát tất cả bệnh nhân sẽ mang lại hiệu quả kinh tế nhất  Cần xét nghiệm HBsAg trên tất cả bệnh nhân, nếu HBsAg dương tính cần phải làm thêm HBV-DNA  Vai trò của xét nghiệm anti-HBc còn chưa rõ ràng; khuyến cáo của các hiệp hội chuyên môn – EASL: HBsAg và anti-HBc[1] – AASLD: HBsAg và anti-HBc[2] – CDC: HBsAg, anti-HBc và anti-HBs[3] – ASCO: Chỉ xét nghiệm HBsAg[4] 1. EASL. J Hepatol. 2012;57:167-185. 2. Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662. 3. Weinbaum CM, et al. Hepatology. 2009:49(suppl 5):S35-S44. 4. Artz AS, et al. J Clin Oncol. 2010;28:3199-3202. 12/1/2015 28 Điều trị và phòng ngừa tái hoạt viêm gan virus B mạn 12/1/2015 29 Lựa chọn thuốc kháng virus và theo dõi  Lựa chọn thuốc tùy thuộc tải lượng HBV DNA – HBV DNA < 2000 IU/mL: có thể sử dụng bất kỳ thuốc nào (kể cả lamivudine) – HBV DNA > 2000 IU/mL: entecavir hoặc tenofovir  Lựa chọn thuốc tùy thuộc thời gian hóa trị – > 12 tháng: entecavir hoặc tenofovir  HBV DNA và ALT cần xét nghiệm mỗi 3 tháng EASL. J Hepatol. 2012;57:167-185. Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662. 12/1/2015 30 Thời gian dùng thuốc kháng virus  Khi nào bắt đầu ? – Trước hoặc bắt đầu cùng lúc với hóa trị – Không nên trì hoãn hóa trị  Khi nào kết thúc ? – Nếu HBV DNA nền > 2000 IU/mL: nguy cơ cao bùng phát khi ngưng thuốc – Nếu HBV DNA nền HBV DNA < 2000 IU/mL – 6-12 tháng sau khi kết thúc điều trị  Theo dõi ALT mỗi tháng để tầm soát viêm gan bùng phát EASL. J Hepatol. 2012;57:167-185. Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662. 12/1/2015 31 Kết luận: Xét nghiệm tầm soát và kết quả Test Ý nghĩa Xử trí HBsAg(+) Nhiễm HBV Điều trị phòng ngừa Anti-HBs(+) Miễn dịch với HBV Không Anti-HBc (+) đơn thuần Đã phơi nhiễm HBV  Định lượng HBV-DNA  Nếu HBV-DNA dương tính:điều trị phòng ngừa HBV DNA < 2000 IU/mL ≥ 2000 IU/mL HBV DNA thấp HBV DNA cao Có thể dùng Lamivudine Tenofovir hoặc Entecavir 12/1/2015 32 Kết luận  Viêm gan B bùng phát là vấn đề thường gặp trên bệnh nhân có HBsAg(+) khi hóa trị  Viêm gan virus B tái hoạt có thể xảy ra ngay cả khi bệnh nhân đã khỏi bệnh (HBsAg âm tính, anti-HBc dương)  Nguy cơ cao nhất đối với bệnh nhân dùng rituximab, ghép tế bào gốc  Có thể phòng ngừa hữu hiệu viêm gan virus B bùng phát bằng cách điều trị dự phòng thuốc kháng virus  Tầm soát viêm gan virus B trên tất cả bệnh nhân hóa trị liệu hoặc dùng thuốc ức chế miễn dịch 12/1/2015 33 Câu hỏi lượng giá Bệnh nhân viêm gan virus B mạn có chỉ định hóa trị liệu cần phải được : A. Theo dõi sát men gan trong quá trình điều trị B. Theo dõi sự chuyển đổi huyết thanh của HBeAg C. Theo dõi sự chuyển đổi huyết thanh của HBsAg D. Theo dõi tải lượng virus HBV-DNA E. Điều trị dự phòng chứ không nên chỉ theo dõi diễn tiến bệnh 12/1/2015 34 Câu hỏi lượng giá Thuốc nào sau đây không được dùng để điều trị viêm gan virus B tái hoạt ? A. Lamivudine B. Peg-Interferon C. Entecavir D. Tenofovir 12/1/2015 35 Câu hỏi lượng giá Bệnh nhân cần phải được điều trị viêm gan virus B A. trước khi hóa trị liệu B. trong khi hóa trị liệu C. sau khi hóa trị liệu D. trong thời gian ngắn 1-3 tháng để làm giảm tải lượng virus E. trong thời gian dài nhiều năm để phòng ngừa tái hoạt