Bài giảng Cập nhật điều trị ung thư biểu mô tế bào gan giai đoan trung gian

TS. BS LÊ BÁ THẢO BV NHÂN DÂN GIA ĐỊNH GLOBOCAN 2012 GLOBOCAN 2018 Globocan 2018 Globocan 2018 PHÂN CHIA GIAI ĐOẠN VÀ ĐIỀU TRỊ THEO HƯỚNG DẪN BCLC 2016 Bruix J et al. Gastroenterology. 2016 Apr;150(4):835-53 Hướng dẫn điều trị HCC (Việt Nam 2012) Phác đồ điều trị ung thư tế bào biểu mô gan (Bộ Y tế 2012) • Phương pháp điều trị tại Việt Nam – Cắt gan, Ghép gan – Đốt sóng cao tần (RFA) – Nút mạch hóa dầu (TACE) – TKI – Miễn dịch – Điều trị triệu chứng – • Còn nhiều thách thức: – Vùng dịch tễ viêm gan siêu vi B, C. – Bệnh diễn tiến âm thầm  đa số bệnh nhân phát hiện ở giai đoạn tiến xa Bệnh nhân: LUU VAN N Nam sinh năm 1952 Vào viện: 07. 08. 2015 Đau HSP khoảng 1 tháng --> siêu âm phát hiện u gan. Ca lâm sàng 1 HCC đa ổ. Không huyết khối TM cửa Ca lâm sàng 1 Chẩn đoán: HCC đa ổ Child – Pugh: A (5) BCLC: B DEB – TACE Ca lâm sàng 1 (10.2015: 2 tháng sau TACE 1) HCC of segment II, V, VII, VIII còn hoạt tính Ca lâm sàng 1(10.2015) HCC đa ổ, còn hoạt tính sau TACE 1 Child – Pugh: A (5) BCLC : B DEB- TACE 2 Ca lâm sàng 1 (01.2016: 3 tháng sau TACE 2) HCC đa ổ , vài nốt còn hoạt tính Ca lâm sàng 1 (01.2016) HCC đa ổ, còn hoạt tính sau TACE 2 Child – Pugh: A (5) BCLC : B DEB-TACE 3 Ca lâm sàng 1 (04.2016: 3 tháng sau TACE 3) HCC đa ổ, hấp thu lipiodol Vài nốt loạn sản. Dịch bụng lượng ít Ca lâm sàng 1 (04.2016) DEB – TACE 4 HCC đa ổ, còn hoạt tính sau TACE 3 Child – Pugh: A (6) BCLC : B Ca lâm sàng 1 (06.2016: 2 tháng sau TACE 4) HCC đa ổ, hấp thu lipiodol Vài nốt loạn sản. Dịch bụng lượng ít Ca lâm sàng 1 (8.2016: 4 tháng sau TACE 4) HCC đa ổ hấp thu lipiodol Vài nốt HCC mới Ca lâm sàng 1 (08.2016) TACE 5 Ca lâm sàng 1 (10.2016) Ca lâm sàng 1 (11.2016) SORAFENIB Baseline Demographics and Disease Characteristics at 1st TACE Markus Peck-Radosavljevic, et al. ILCA2015 P-231. EU and Canada (n=148) Asia (n=156) Japan (n=91) China (n=80) Total (N=475) Mean age(SD), y 65.9(11.0) 63.7(9.9) 72.9(9.2) 57.9(11.7) 64.3(12.1) Range 22–90 32–86 50–95 18–77 18–95 Male, % 81.1 75.0 74.7 87.5 78.9 Asian race, % 0.7 98.1 100 100 68.4 BCLC Stage, % B 75.0 73.7 94.5 33.8 71.4 C 14.2 21.8 4.4 65.0 23.4 D 0.7 1.3 0 1.3 0.8 Missing 10.1 3.2 1.1 0 4.4 Child-Pugh Score, % A(5-6 pts) 63.5 76.9 73.6 82.5 73.1 B(7-9 pts) 22.3 19.9 24.2 15.0 20.6 C(10-15 pts) 0 1.3 0 1.3 0.6 Missing 14.2 1.9 2.2 1.3 5.7 Etiology, % Hepatitis B 8.8 43.6 12.1 70.0 31.2 Hepatitis C 29.7 32.7 54.9 1.3 30.7 Alcohol 47.3 21.8 22.0 10.0 27.8 Dân số HCC giai đoạn trung gian là không đồng nhất Heterogeneous: • Tumor burden – Large unresctable or multinodular • Liver function: Child–Pugh A and B – A5–B9 – Ascites, encephalopathy Intermediate HCC1,2 Single large nodule (>5 cm) or multifocal disease Asymptomatic (ECOG 0) No vascular invasion or extrahepatic spread Preserved liver function (Child–Pugh A or B) 1. Forner A et al. Lancet 2012;379:1245–55. 2. Piscaglia F et al. Dig Liver Dis 2010;42(Suppl 3)S258–63. Điều trị bước 1 HCC theo từng giai đoạn • Không phải tất cả HCC giai đoạn trung gian có thể xem xét TACE. Vài chống chỉ định tương đối và tuyệt đối bao gồm gánh nặng u (tumor burden) và suy chức năng gan. • Chỉ định tốt nhất TACE là những BN không triệu chứng với u đơn độc hay nhiều ổ giới hạn không có xâm lấn mạch máu hoặc lan rộng ngoài gan và chức năng gan bảo tồn (Child– Pugh class A or B-7 points without ascites). Bruix J et al. Gastroenterology. 2016 Apr;150(4):835-53 TKI, Immunotherapy Classification of HCC lesions from Consensus meeting of TACE refractory 50th Liver Cancer Study Group of Japan, 2014 Consensus meeting on 50th LCSGJ, June 6 2014 Kudo M, et al. KAN・TAN・SUI 2015;70(1):81-85 Number Size ≤ 3 nodules 4-7 nodules Multiple (>7) ≤ 3 cm Resection/ RFA > 3 cm-5 cm Huge (> 5 cm) Good response subgroup to TACE N0, M0, Vp0, Vv0 >3 nodules > 3 c m Poor response subgroup to TACE Kudo M et. al., Liver Int. 2016 Feb 22. [Epub ahead of print]  Bệnh nhân ở Nhật cũng thường được >= 3 lần TACE (60.5%) nhiều hơn các nơi khác (Asia-Pacific 38.6%; Europe 27.7%; USA 14.4%; Latin America 8.3%) Global NIS GIDEON BCLC stage at initial diagnosis and start of sorafenib therapy Kudo M et. al., Liver Int. 2016 Feb 22. [Epub ahead of print] % AP n=928 EU n=1113 LA n=90 USA n=563 Japan n=508 Overall N=3202a BCLC stage at initial diagnosisb A 9.1 24.3 23.3 16.9 43.7 21.6 B 15.8 25.9 31.1 11.5 20.3 19.7 C 37.6 31.9 23.3 26.5 17.7 30.1 D 2.6 2.0 7.8 5.9 0.8 2.8 BCLC stage at start of sorafenibc A 2.8 8.5 17.8 9.9 6.5 7.1 B 10.2 24.3 40.0 12.4 31.9 19.8 C 61.1 52.9 28.9 36.2 54.7 52.0 D 5.0 4.0 8.9 11.7 1.8 5.4 • Patients in Japan tended to have BCLC stage A at initial diagnosis; however, a majority had progressed to BCLC stage B and C at the start of sorafenib treatment o Thực hiện TACE không đúng gây thêm tác hại (Kỹ thuật làm TACE đúng). o Bệnh nhân HCC tử vong: chết do ung thư 50% and suy chức năng gan 50%. o Bảo tồn chức năng gan còn lại rất quan trọng. o TACE làm suy giảm chức năng gan, dẫn đến chết do suy gan. o Tổn thương gan cấp thoáng qua do TACE (TACE syndrome) khác với suy chức năng gan. Treatment strategy to prolong patient survival in patients with TACE failure/refractoriness Kudo M, et al. Oncology 2014;87(suppl 1):22–31 Patient benefits (survival) Decline in liver function Treatment response by TACE 1. Intrahepatic lesion i. Two or more consecutive insufficient responses of the treated tumor (viable lesion >50%) even after changing the chemotherapeutic agents and/or reanalysis of the feeding artery seen on response evaluation CT/MRI at 1–3 months after having adequately performed selective TACE ii. Two or more consecutive progressions in the liver (tumor number increases as compared to tumor number before the previous TACE procedure) even after having changed the chemotherapeutic agents and/or reanalysis of the feeding artery seen on response evaluation CT/MRI at 1–3 months after having adequately performed selective TACE 2. Continuous elevation of tumor markers immediately after TACE even though slight transient decrease is observed 3. Appearance of vascular invasion 4. Appearance of extrahepatic spread Consensus meeting on 50th LCSGJ, June 6 2014 Kudo M, et al. Oncology 2014;87(suppl 1):22–31  At consensus meeting 2014, 85% Japanese Drs agreed the definition of TACE refractory and 70% thought 2 consecutive is appropriate for judgement. Ogasawara S, et al. Oncology 2014;87(6):330-41 cTACE cTACE ・・・・・ cTACE cTACE ・・・・・ cTACE Sorafenib Advanced stage or Child-Pugh C ・・・・・ TACE refractory within intermediate stage cTACE cTACE ・・・・・ cTACE Continued TACE arm Conversion to Sorafenib Continued TACE vs Sorafenib after intermediate stage TACE refractory Continued TACE vs Sorafenib after intermediate stage TACE refractory Chiba Univ. 2014 Kindai Univ. 2015 Time to disease progression Overall Survival Ogasawara S, et al. Oncology 2014;87(6):330-41 Arizumi T, et al. Liver Cancer 2015;4:253-262 Sorafenib (n=20) 22.3 (7.0-37.4) months TACE (n=36) 7.7 (5.6-9.9) months Sorafenib (n=32) 24.7 (17.16-54.7) months TACE (n=36) 13.6 (8.96-17.43) months  To prolong the survival of HCC patients, it is important to switch treatment from TACE to other treatment such as Sorafenib as soon as the criteria for TACE failure/ refractoriness are fulfilled, even if HCC is still in the intermediate stage. Continued TACE vs Sorafenib after intermediate stage TACE refractory Chiba Univ. 2014 Kindai Univ. 2015 Time to liver dysfunction (Child Pugh C) Transition of Child-Pugh score Ogasawara S, et al. Oncology 2014;87(6):330-41 Arizumi T, et al. Liver Cancer 2015;4:253-262  Ineffective TACE after TACE refractory induced deterioration of liver function, which causes shortening the patients’ life and also is critical for the safe treatment with Sorafenib. Arizumi T, Ueshima K, Kudo M et al. Oncology. 2014;87 Suppl 1:32-6 OS of Sorafenib classified by the number of consecutive ineffective TACE 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 10.0 20.0 30.0 40.0 50.0 Overall survival (month) C u m u la ti v e s u rv iv a l ra te ≤2 group n=33 ≥3 group n=12 P =0.005 Ineffective TACE; interval of <3 months 8.0 months  2 consecutive ineffective TACE is key point for conversion to next treatment from TACE. If tumors are un-controlled, TACE should not be repeated. Primary endpoints: OS, TTSP Secondary endpoints: TTP, DCR, safety Chọn bệnh • Advanced HCC, ECOG PS 0–2, Child–Pugh A, chưa điều trị toàn thân trước Phân tầng • MVI và/hoặc EHS, ECOG PS (0 vs. 1–2), vùng địa lý RANDOMIZE 1:1 SHARP1 Asia–Pacific2 RANDOMIZE 2:1 Sorafenib 400 mg b.i.d Placebo Sorafenib 400 mg b.i.d Placebo Endpoints: OS, TTSP, TTP, DCR, safety (no primary endpoint defined) n=299 n=303 n=150 n=76 DCR = disease control rate; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; EHS = extrahepatic spread; MVI = macroscopic vascular invasion; OS = overall survival; TTSP = time to symptomatic progression. 1. Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359:378-390. 2. Cheng A-L, et al. Lancet Oncol. 2009;10:25-34. Sorafenib (n=299) Median OS: 10.7 months Placebo (n = 303) Median OS: 7.9 months HR=0.69 p < 0.001 SHARP OS1 Sorafenib (n=150) Median OS: 6.5 months Placebo (n = 76) Median OS: 4.2 months HR=0.68 p = 0.014 Asia–Pacific OS2 Kết quả từ 2 nghiên cứu then chốt này chứng minh rằng Nexavar giúp tăng OS một cách đồng nhất trên nhiều nhóm dân số bệnh nhân khác nhau về địa dư lẫn sinh bệnh học Sống thêm toàn bộ (OS) trong nghiên cứu SHARP & Asia–Pacific S u rv iv a l p ro b a b il it y 1.00 0.75 0.50 0.25 Months 0 4 6 8 10 12 14 16 2 0.00 18 S u rv iv a l p ro b a b il it y 1.00 0.75 0.50 0.25 Months 0 4 8 12 22 0.00 2 6 10 14 16 18 20 1. Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359:378-390. 2. Cheng A-L, et al. Lancet Oncol. 2009;10:25-34. HR = hazard ratio. Các tác dụng ngoại ý (AE) thường gặp trong nghiên cứu SHARP và AP Trials Drug-related AEs (%) Sorafenib Placebo All Grade 3–4 All Grade 3–4 SHARP AP SHARP AP SHARP AP SHARP AP Tiêu chảy 39 25 8 11 11 5 2 0 Chán ăn 14 13 <1 0 3 3 <1 0 Buồn nôn 11 11 <1 <1 8 11 1 1 HFSR 21 45 8 11 3 3 <1 0 Rụng tóc 14 25 0 0 2 1 0 0 RLCN gan <1 <1 <1 0 0 3 0 0 Xuất huyết 7 3 1 0 4 4 <1 0 Sorafenib: đa số các AEs đều có thể tiên đoán, kiểm soát được và không đe dọa tính mạng 1. Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359:378-390. 2. Cheng A-L, et al. Lancet Oncol. 2009;10:25-34. AEs = adverse events. SORAFENIB Patient: Nguyễn N. Nam SN: 1959 Vào viện: 30.10.2017 Đau nhẹ HSP, ăn kém, đi cầu phân đen, lượng ít Tiền căn: VGSV B đang điều trị Tenofovir DEB-TACE 5 lần Sinh hiệu: bình thường Bụng mềm, không báng ECOG: 0-1 HCC gan (P) đã TACE, còn hoạt tính. Huyết khối TMC nhánh HPT V-VII HCC HPT IV-VII-VIII thâm nhiễm lan tỏa. Huyết khối nhánh trước TMC (P) Xét nghiệm Kết quả Xét nghiệm Kết quả WBC 2.92 K/uL Urea 4.9 mmol/L RBC 3.44 T/L Creatinin 112.6 umol/L Hb 97 g/L Bilirubin 14.68 uMol/L PLT 132 Giga/L AST 48.3 U/L TQ 16.4” ALT 25.5 U/L PT % 64 % Albumin 34 g/L INR 1.37 AFP 953.32 ng/mL HIV ( -) HBsAg (+) 4489.58 S/CO Anti HCV (-) Chẩn đoán: HCC lan tỏa Child – Pugh: A BCLC: C ECOG: 0-1  Điều trị: Sorafenib 600 mg/ ngày Xét nghiệm Kết quả Xét nghiệm Kết quả WBC 3.3 K/uL Urea 6 mmol/L RBC 3.8 T/L Creatinin 106 umol/L Hb 112 g/L Bilirubin 41.13 uMol/L PLT 64 Giga/L AST 62.5 U/L TQ 14” ALT 27.8 U/L PT % 72.4 % Albumin 32.7 g/L INR 1.23 AFP 316.6.32 ng/mL HCC HPT IV-VII-VIII dạng thâm nhiễm lan tỏa. HCC nghèo mạch máu rãi rác nhu mô. Không thấy huyết khối TMC Xét nghiệm Kết quả Xét nghiệm Kết quả WBC 3.9 K/uL Urea 6.4 mmol/L RBC 3.85 T/L Creatinin 119 umol/L Hb 123 g/L Bilirubin 43.59 uMol/L PLT 61 Giga/L AST 61.9 U/L TQ 15.6” ALT 37 U/L PT % 62.6 % Albumin 35 g/L INR 1.38 AFP 222.4 ng/mL HCC đa ổ dạng nốt và thâm nhiễm/ Báng bụng lượng it, xơ gan Huyết khối không hoàn toàn TMC nhánh phải Xét nghiệm Kết quả Xét nghiệm Kết quả WBC 3.9 K/uL Urea 7.4 mmol/L RBC 3.46 T/L Creatinin 113 umol/L Hb 117 g/L Bilirubin 38.75 uMol/L PLT 60 Giga/L AST 57 U/L TQ 16.7” ALT 28.4 U/L PT % 61 % Albumin 34 g/L INR 1.38 AFP > 1000 ng/mL 52 • 152 centers in 21 countries in North and South America, Europe, Australia, and Asia • All patients received best supportive care • Treat until progression, unacceptable toxicity, or withdrawal Regorafenib 160 mg orally once daily 3 weeks on/1 week off (4-week cycle) (n=379) Placebo (n=194) • HCC patients with documented radiologic progression during sorafenib treatment • Stratified by: − Geographic region (Asia vs ROW) − Macrovascular invasion − Extrahepatic disease − ECOG PS (0 vs 1) − AFP (<400 ng/mL vs ≥400 ng/mL) N=573 R 2:1 RESORCE trial (Regorafenib 2nd line after sorafenib) J Bruix et al. Lancet. 2017 Jan 7;389(10064):56-66 RESORCE trial (Regorafenib 2nd line after Sorafenib) Regorafenib n=379 Placebo n=194 Median OS (95% CI) 10.6 months (9.1, 12.1) 7.8 months (6.3, 8.8) HR 0.63 (95% CI: 0.50, 0.79) P<0.0001 (1-sided) Primary endpoint: OS Treatment strategy for Sorafenib-Regorafenib Sequential therapy SHARP (1st line, Sorafenib) RESORCE (2nd line, Regorafenib) 10.7 vs 7.9 months HR 0.69 (95%CI 0.55-0.87) Sorafenib Tx; 5.3 months 10.6 vs 7.8 months HR 0.63 (95%CI 0.50-0.79) Sorafenib Tx; 7.8 months . Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359:378–90. J Bruix et al. Lancet. 2017 Jan 7;389(10064):56-66 Chiến lược điều trị từ TACE - Sorafenib-Regorafenib TACE TACE TACE Sorafenib Point of TACE refractory Intermediate stage TACE TACE TACE Sorafenib Point of TACE refractory Regorafenib OS Advanced stage Adapted from Kudo M et al. Liver Cancer 2016;5:235–244 TACE TACE TACE Sorafenib Definition of TACE refractory Intermediate stage TACE Sorafenib Definition of TACE refractory Regorafenib OS Advanced stage Adapted from Kudo M et al. Liver Cancer 2016;5:235–244 Subgroup; Easy to become TACE failure Sorafenib Regorafenib Chiến lược điều trị từ TACE - Sorafenib-Regorafenib