Bài giảng Đặc điểm dược lý của các thuốc kháng SVC

ThS. BSCK1. Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y – ĐHYD Tp.HCM ĐẶC ĐIỂM DƯỢC LÝ CỦA CÁC THUỐC KHÁNG SVC Chuyên đề dược lý lâm sàng: Mục tiêu trình bày ThS. BS. Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 2 1. Tổng quan các nhóm thuốc kháng SVC 2. Cơ chế tác dụng của thuốc kháng SVC (*DAAs) 3. Một số vấn đề thực tiễn:  Cơ sở chọn lựa thuốc  Tương tác thuốc  Tác dụng ngoại ý  Vấn đề kháng thuốc Nhắc lại cơ bản • Một số thuật ngữ • Khái niệm: nucleos(t)ide, men sinh học, cytochrome P450 (CYP), bơm P-glycoprotein (Pgp) • Cấu trúc & kiểu gen siêu vi C • Chu trình nhân bản của SVC ThS. BS. Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM3 Thuật ngữ & từ viết tắt ThS. BS. Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 4  DAAs = Direct - acting antiviral agents: thuốc tác động vào các protein phi cấu trúc của SVC  gián đoạn sự nhân bản và gây nhiễm  Protease (proteinase): Men giúp phân cắt protein  Protease inhibitors (PIs): chất ức chế hoạt tính men protease  RNA polymerase: men xúc tác sự kết nối các nucleotides để tổng hợp RNA  RNA helicase: men tháo xoắn chuỗi RNA, tạo khuôn mẫu để nhân bản và tổng hợp polyprotein Nucleosides & cấu trúc RNA 5 Men sinh học ThS. BSCK1. Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 6  Là một protein chức năng, cấu trúc gồm có vị trí hoạt động & vùng điều hòa  Có thêm đồng yếu tố (cofactor): sắt, kẽm, magne, một protein khác, CYP & vai trò trong tương tác thuốc ThS. BS. Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 7  Men vi thể P450 (CYP): hemeprotein chủ yếu có tại gan chuyển hoá thuốc & chất lạ  Men chuyển hóa quan trọng nhất tại gan (Giai đoạn I)  Một thuốc có thể là cơ chất, chất tăng cường, hoặc chất ức chế hoạt tính của một loại CYP  Một CYP chuyển hóa cùng lúc nhiều chất Tương Tác Thuốc Bơm P-glycoprotein (Pgp) ThS. BS. Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 8  Một loại protein xuyên màng, có khả năng bơm ra khỏi TB những chất lạ  bảo vệ TB  Một thuốc có thể là cơ chất, có thể là chất ức chế hoạt động của Pgp  Pgp có trên màng TB biểu mô ruột  bơm ngược một số cơ chất trở vào lòng ruột. Đặc điểm cấu trúc SVC ThS. BSCK1. Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 9  Virus có áo ngoài, chứa 1 chuỗi RNA  Thuộc họ Flaviviridae, chủng Hepacivirus  Có một vùng “siêu biến”/ áo ngoài, do sự khác biệt gen mã hóa 2 loại glycoproteins Kiểu gen SVC ThS. BS. Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 10  Là các biến thể di truyền hoặc các chủng SVC khác nhau  Các kiểu gen khác nhau khoảng 1/3 thành phần vật chất di truyền  Kiểu gen khác nhau tiên lượng đáp ứng thuốc kháng SVC khác nhau Götte, M. & Feld, J. J. (2016) Direct-acting antiviral agents for hepatitis C: structural and mechanistic insights Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. doi:10.1038/nrgastro.2016.60 Chu trình nhân bản của SVC Tổng quan các nhóm thuốc kháng SVC ThS. BS. Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 12 • Đích tác động chung của các nhóm thuốc • Các nhóm thuốc theo đích tác động ThS. BS. Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 13 UpToDate 2016 online Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, 8th 2015 Sleisenger and Fordtrans Gastrointestinal and Liver Disease 10th 2016 ThS. BSCK1. Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 14 UpToDate 2016 online Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, 8th 2015 Sleisenger and Fordtrans Gastrointestinal and Liver Disease 10th 2016 Tổng quan dược lý thuốc kháng SVC 1. Pegylated - Interferon (PEG-IFN) 2. Ribavirin 3. Ritonavir 4. DAAs 15 ThS. BS. Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 1. Interferon (INF) • IFN-α: 2a-lysine tại vị trí 23; 2b-methionine tại vị trí 23 • Pegylated interferon (PEG-IFN): INF + polyethylene glycol (PEG)  cải thiện dược động học & hiệu quả •  Nhân bản SVC/ TB gan,  thải trừ SVC khỏi TB • Đắt, hiệu quả không cao (đơn trị), với nhiều tác dụng ngoại ý 16 ThS. BS. Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 2. Ribavirin • Một chất đồng dạng nucleoside, nguồn gốc tổng hợp • Đa cơ chế kháng SVC, với hoạt tính kháng SV trực tiếp yếu, vẫn chưa hoàn toàn sáng tỏ! • Phối hợp IFN  tăng hiệu quả điều trị đáng kể • Phổ kháng (+INF) gồm kiểu gen 1, 2, 3 • Không dùng đơn thuần do hiệu quả kém 17 ThS. BS. Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 3. Ritonavir • Bản chất là một PIs, dùng trong điều trị HIV • Có thuộc tính ức chế men CYP3A4 • Thường được dùng liều thấp với vai trò của một chất ức chế men CYP3A4  tăng nồng độ huyết tương & hiệu quả LS của các PIs khác 18 ThS. BS. Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 4. Thuốc kháng SVC tác động trực tiếp (DAAs) 19 ThS. BS. Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 20 Novartis animation ThS. BSCK1. Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 21 Novartis animation Protease (TB gan, siêu vi C) ThS. BSCK1. Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 22 Wikipedia 2016 23 (Claude Bernard University Lyon 1) Protein (SVC) Chức năng Nhóm thuốc NS3/4 Men protease, phân cắt polyprotein  các protein chức năng  thực hiện sự nhân bản & tạo siêu vi mới;  nhạy cảm SVC với INF,  thải trừ SVC PIs NS5A Tham gia nhân bản SVC & tập kết để tạo lõi SVC mới, cơ chế chưa xác định NIs NS5B Men RNA polymerase của SVC, thiết yếu cho sự tổng hợp chuỗi RNA & nhân bản. 1 vị trí hoạt động kết nối nucleoside ≥ 4 vùng điều hòa  gắn với hợp chất không phải nucleoside NPIs, NNPIs ThS. BSCK1. Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 24 UpToDate 2016 online Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, 8th 2015 ThS. BSCK1. Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 25 UpToDate 2016 (online) DAAs PIs NIs NPIs NNPIs HCV Protein NS3/4 NS5A NS5B Thành viên Grazoprevir Paritaprevir Ledipasvir Daclatasvir Velpatasvir Ombitasvir Elbasvir Sofosbuvir Dasabuvir Cơ chế Khóa vị trí hoạt động của NS3, hoặc sự tương tác giữa NS3 & NS4A  Ức chế sự phân cắt polyprotein ngăn quá trình nhân bản SVC Chưa hoàn toàn rõ! Ngăn sự nhân bản & đóng gói để tạo lõi SVC mới, xuất bào Cạnh tranh tại vị trí hoạt động của men NS5B RNA-polymerase  dừng tổng hợp RNA của SVC Tác động tại vùng điều hòa của men NS5B RNA-polymerase  ngăn sự tổng hợp RNA của SVC DAAs: cơ chế tác dụng 26 UpToDate 2016 online Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, 8th 2015 ThS. BSCK1. Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM Một số vấn đề thực tiễn 1. Tương tác thuốc 2. Tác dụng ngoại ý 3. Đề kháng thuốc 4. Chọn lựa thuốc ThS. BS. Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM27 Tương tác thuốc 28 ThS. BS. Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM Tương tác thuốc 29 UpToDate 2016 (online) Full Prescribing Information of each product – HCV online  Các công thức phối hợp DAAs không chứa INF: cải thiện sự tuân thủ điều trị và hiệu quả kháng SVC, nhưng lại tiềm tàng nguy cơ tương tác thuốc do rối loạn CN gan, nhiều bệnh lý và thuốc khác đi kèm.  Là một vấn đề rất phức tạp: tương tác với rất nhiều thuốc, nhiều cơ chế, với nhiều mức độ khác nhau. ThS. BS. Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM Tương tác thuốc: cơ sở 30 ThS. BS. Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM UpToDate 2016 (online) Full Prescribing Information of each product – HCV online J. Vermehren et al. Aliment Pharmacol Ther 2016 - doi:10.1111/apt.13769 Tương tác thuốc 31  Có nhiều công cụ tra cứu tương tác  hỗ trợ bác sỹ thực hành  giúp tra cứu nhanh các tương tác nguy hiểm trước khi kê toa.  Từ 2010, Đại học Liverpool (Anh) đã phát triển những công cụ tra cứu rất hiệu quả, nhanh chóng, miễn phí như sau: 1. HEP Drug Interaction Checker (University of Liverpool) 2. Bảng in “Interactions DAA, RBV, INF” (PDF) 3. Phần mềm iOS Các tương tác thuốc quan trọng 32 Kháng SVC Thuốc cùng lúc Ảnh hưởng Ghi chú & can thiệp PEG-IFN Theophylline (chuyển hóa bởi CYP1A2) Tăng [theophylline] 25% sau 4 tuần TD tăng [theophylline] và chỉnh liều thích hợp Methadone Tăng [Methadone] 10-15% sau 4 tuần TD các dấu hiệu ngộ độc methadone Nucleoside analogues (NRTIs) Mất bù gan, thậm chí gây tử vong TD sát các biểu hiện ngộ độc. Giảm hoặc ngưng dùng PEG INF hoặc ribavirin, hoặc cả 2 nếu tình trạng ngộ độc diễn tiến xấu Zidovudine Giảm bạch cầu nặng, thiếu máu nặng TD tình trạng tế bào máu. Giảm hoặc ngưng dùng PEG INF hoặc ribavirin, hoặc cả 2 nếu tình trạng ngộ độc diễn tiến xấu Ribavirin Nucleoside analogues (NRTIs) Giảm phosphoryl hóa NRTIs TD sát các biểu hiện ngộ độc. Ngưng NRTIs, hoặc giảm/ngưng PEG INF/ribavirin, hoặc cả 2 nếu tình trạng ngộ độc diễn tiến xấu. Azathioprine Giảm TB máu nặng, tăng nguy cơ gây độc tủy do azathioprine Lấy mốc & TD 3 dòng TB máu mỗi tuần/ tháng đầu, mỗi 2 tuần/ 2 tháng tiếp theo  ít nhất mỗi tháng Sofosbuvir & Ledipasvir Amiodarone Chậm nhịp nặng không triệu chứng Không phối hợp Chất tăng cường P- gp (VD rifampin, St. John’s wort) Giảm [Sofosbuvir & Ledipasvir] Không phối hợp Full Prescribing Information of each product – HCV online Tác dụng ngoại ý, bất lợi 33 Interferon: Tác dụng bất lợi ThS. BS. Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 34 Ribavirin: tác dụng bất lợi ThS. BS. Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 35  Tán huyết (do lắng tụ trong HC)  Thiếu máu  Dị tật thai & chết thai  Mệt mỏi, đau đầu, chóng mặt, mất ngủ,  Phát ban, HC Stevens - Johnson  Buồn nôn, nôn, Chán ăn, đau bụng,, tiêu chảy  Ho, khó thở  Toan huyết do lactic, kèm nhiễm mỡ/ gan  Viêm phổi mô kẽ, hồi hộp, đau ngực, ngất DAAs: Nhìn chung dung nạp tốt, ít tác dụng bất lợi 36 DAAs PIs (2nd) NIs NPIs NNPIs Thành viên Grazoprevir Paritaprevir Ledipasvir Daclatasvir Velpatasvir Ombitasvir Elbasvir Sofosbuvir Dasabuvir Tác dụng ngoại ý, bất lợi Ít gặp! mệt mỏi, đau đầu, buồn nôn; mất bù gan/ nền xơ gan Ít gặp! mệt mỏi, đau đầu, buồn nôn, mất ngủ Ít gặp, nhẹ! mệt mỏi, đau đầu, buồn nôn, mất ngủ, thiếu máu Ít gặp, nhẹ! buồn nôn, ngứa, mất ngủ, tiêu chảy, suy nhược; Có mất bù gan/ nền xơ gan ± ThS. BSCK1. Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM UpToDate 2016 online Đề kháng thuốc 37 Kháng thuốc: Tầm quan trọng LS 38  Thực sự là một vấn đề trong điều trị kháng siêu vi C, ảnh hưởng đến an toàn, hiệu quả & tiên lượng BN  Không chỉ xảy ra với các thuốc thế hệ cũ (INF), mà cả các thuốc DAAs, với tỉ lệ tăng dần  Cơ chế có thể thay đổi tùy vào nhóm thuốc, kiểu gen HCV, nhóm BN  Có hiện tượng đề kháng chéo trong nhóm  Là cơ sở quan trọng để chọn và phối hợp thuốc 39  Khuynh hướng tất yếu, do nguy cơ đột biến mới, và các đột biến tồn tại sẵn  Các yếu tố nguy cơ đề kháng: Thiếu tuân thủ liệu trình Liều lượng thấp hơn khuyến cáo Tương tác thuốc [huyết tương] thấp Kháng thuốc: Tầm quan trọng LS 40  Lạm dụng thuốc điều trị, không theo khuyến cáo về: Loại thuốc Kiểu gen SVC Đối tượng BN Phác đồ điều trị  Yếu tố quan trọng thúc đẩy đề kháng thuốc! Kháng thuốc: Tầm quan trọng LS  Chưa có báo cáo về tình trạng đề kháng peg-INF  Chưa xác định được các biến thể gen SVC liên quan đến sự đáp ứng khác biệt với peg-INF  Không ghi nhận đề kháng chéo giữa peg-INF & ribavirin, hoặc DAAs  Kiểu gen IL28B (/BN): một yếu tố tiên lượng đáp ứng với điều trị, nhưng ít quan trọng với liệu pháp triple Interferon: Đề kháng thuốc Full prescription information Sleisenger & Fordtrans Gastrointestinal & Liver Disease 10th 2016 Expert Consult ThS. BS. Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 41 Ribavirin: Đề kháng thuốc AHFS 2013 ThS. BS. Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 42  Chưa được khảo sát đầy đủ  Không xảy ra dù có sự tiếp xúc lặp lại  Có thể do đa cơ chế kháng SV  Có đáp ứng thay đổi trên bệnh nhân, nhưng không xác định được khác biệt gen. DAAs PIs NIs NPIs NNPIs Thành viên Grazoprevir Paritaprevir Ledipasvir Daclatasvir Velpatasvir Ombitasvir Elbasvir Sofosbuvir Dasabuvir Khả năng tránh đề kháng Thấp (1a <1b) Thấp (1a <1b) Cao (1a = 1b) Rất thấp (1a <1b) Cơ chế gây đề kháng Đa kiểu hình, đột biến ThS. BSCK1. Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 43 DAAs: Đề kháng thuốc UpToDate 2016 online www.nature.com/scientificreports Chọn lựa thuốc 44 ThS. BS. Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 45 PIs NI NPIs NNPIs Hoạt lực Cao (thay đổi theo kiểu gen SVC) Cao (phổ rộng đa kiểu gen SVC) TB-đến-cao (hằng định đối với mọi kiểu gen SVC) Thay đổi theo kiểu gen SVC Khả năng tránh đề kháng Thấp (1a <1b) Thấp (1a <1b) Cao (1a = 1b) Rất thấp (1a <1b) Nguy cơ TTT Cao Thấp-đến-TB Thấp Thay đổi Độc tính Phát ban, thiếu máu, ↑ bilirubin Thay đổi Gây độc ti thể, tương tác với thuốc kháng HIV (NRTIs) và ribavirin* (ngoại trừ Sofosbuvir) Thay đổi Lịch dùng Ngày 1 lần 3 lần Ngày 1 lần Ngày 1 lần 2 lần Ngày 1 lần 3 lần Ghi chú PIs thế hệ mới được mong đợi có khả năng tránh đề kháng cao hơn và phổ rộng toàn kiểu gen Đa cơ chế tác động 1 đích tác động, gắn kết tại vị trí hoạt động của men polymerase Nhiều đích tác động, gắn kết tại các vùng điều hoà của men polymerase 46 Đặc điểm của các thuốc DAAs UpToDate 2016 (online) Schaefer EA, Chung RT. Anti-hepatitis C virus drugs in development. Gastroenterology 2012; 142:1340. ThS. BS. Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM Tài liệu tham khảo chính ThS. BSCK1. Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM 47 1. Lippincott's Illustrated Reviews-Pharmacology 6th 2015 2. Lippincott's Illustrated Reviews-Microbiology 2013 3. Mandell, Douglas, & Bennett's Principles & Practice of Infectious Diseases, 8th 2015 Expert Consult 4. Medical Microbiology 7th 2013 Student Consult 5. Medical Pharmacology and Therapeutics, 4th 2014 Elsevier 6. Pharmacotherapy A Pathophysiologic Approach 9th 2014 McGraw-Hill 7. Sherris Medical Microbiology 6th 2014 McGraw-Hill 8. Sleisenger & Fordtrans Gastrointestinal & Liver Disease 10th 2016 Expert Consult 9. UpToDate 2016 (online) Cảm ơn sự quan tâm theo dõi! 48