Bài giảng Điều trị viêm gan siêu vi mạn: Vấn đề kháng DAA trong tình hình hiện nay

Điều trị viêm gan siêu vi mạn: Vấn đề kháng DAA trong tình hình hiện nay Bác sĩ NGUYỄN HỮU CHÍ Cấu tạo di truyền phân tử của HCV 3’UTR 5’UTR Core E1 E2 NS2 NS3 NS5A NS5B P7 Ribavirin (RBV) Polymerase Daclatasvir (DCV) Elbasvir (EBR) Ledipasvir (LDV) Ombitasvir (OBV) Velpatasvir (VEL) Pibrentasvir (PIB)* Sofosbuvir (SOF) Dasabuvir (DSV) NS5B NUC Inhibitors NS5A Replication Complex Inhibitors NS5B Non-NUC Inhibitors Grazoprevir (GZR) Paritaprevir/Ritonavir (PTV/RTV) Simeprevir (SMV) Voxilaprevir (VOX)* Glecaprevir (GLE)* NS3 Protease Inhibitors Protease Các DAA được áp dụng điều trị VGSV C mạn từ năm 2016 Structural Domain 4A NS4B Nonstructural Domain Tiến bộ trong điều trị VGSV C mạn tính Chữa khỏi không cần IFN Chữa khỏi nhiều dạng bệnh không cần IFN Simeprevir hoặc Sofosbuvir + IFN (GT1) 2015 2011 2012 2013 2014 Telaprevir & Boceprevir (GT1) Daclatasvir + Asunaprevir (Japan) Daclatasvir + Sofosbuvir (Europe) Ledipasvir/ Sofosbuvir (GT1) Ombitasvir/ Paritaprevir/RTV (GT4) + Dasabuvir (GT1) Simeprevir + Sofosbuvir (GT1) Phác đồ đầu tiên được công nhận không có IFN: Sofosbuvir + RBV (GT2,3) Daclatasvir + Sofosbuvir (GT3) (2016: GT1) Thời kỳ Interferon 2016 Grazoprevir/ Elbasvir (GT1,4) 1991- Sofosbuvir/ Velpatasvir (tất cả genotypes) 2017 Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir (thất bại với DAA, tất cả genotypes) Glecaprevir/ Pibrentasvir (tất cả genotypes) ? Đề nghị phác đồ điều trị hàng đầu VGSV C của AASLD/IDSA AASLD/IDSA. HCV guidelines. September 2017. HCV GT Phác đồ Thời gian điều trị, Tuần Không xơ gan Xơ gan còn bù 1 GLE/PIB GZR/EBR* SOF/LDV SOF/VEL 8 12 8 or 12† 12 12 12 12 12 2 or 3 GLE/PIB SOF/VEL 8 12 12 12‡ 4 GLE/PIB SOF/VEL GZR/EBR SOF/LDV 8 12 12 12 12 12 12 12 5 or 6 GLE/PIB SOF/LDV SOF/VEL 8 12 12 12 12 12 *If GT1a, use only if no baseline NS5A elbasvir RASs detected. †If nonblack, no HIV, and HCV RNA < 6 million IU/mL, 8-wk duration recommended. ‡For GT3, if Y93H RAS detected, add RBV or consider SOF/VEL/ VOX. Đề nghị của AASLD/IDSA đối với BN đã điều trị bằng DAA HCV GT Thời gian, Tuần Đã điều trị bằng: NS3/4A NS5B NS5A 1 12 GLE/PIB SOF/LDV (không xơ gan) SOF/VEL GLE/PIB SOF/VEL (1b) SOF/VEL/VOX (1a) SOF/VEL/VOX 2* 12 NA GLE/PIB SOF/VEL NA 3 12 SOF/VEL/VOX SOF/VEL/VOX SOF/VEL/VOX ± RBV† 4, 5, 6 12 SOF/VEL/VOX SOF/VEL/VOX SOF/VEL/VOX AASLD/IDSA. HCV guidance. September 2017. *Recommendations for any SOF + RBV experienced pt. †RBV if NS5A inhibitor failure and cirrhosis. Tỉ lệ thành công của các phác đồ hiện nay rất cao, nhưng thất bại dù thấp nhưng vẫn xảy ra ! • PegIFN/RBV failure less frequently observed; many cured and regimens no longer preferred for first-line therapy SVR12 No SVR12 10 0 80 60 40 20 0 S V R 1 2 ( % ) 96 (2077/2160) GT1 Clinical Trials* n/N = 4 94 (3840/4099) GT1 Real World† 6 88 (620/704) GT3 Clinical Trials‡ 12 SVR12 Rates With Contemporary DAA Regimens *Clinical trials with GZR/EBR, PTV/RTV/OBV + DSB, SOF + DCV ± RBV, SOF/LDV, SOF + SIM ± RBV, SOF/VEL.[1-11] †Data from the HCV TARGET study; pts treated with varied regimens that included ≥ 2 DAAs.[12] ‡Clinical trials with SOF + DCV, SOF + RBV, SOF/VEL.[13,14] 1. Kwo P, et al. Gastroenterology. 2017;152:164-175. 2. Ferenci P, et al. N Engl J Med. 2014;370:1983-1992. 3. Feld JJ, et al. J Hepatol. 2016;64:301-307. 4. Luetkemeyer AF, et al. Clin Infect Dis. 2016;62:1489-1496. 5. Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1889-1898. 6. Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1483-1493. 7. Kowdley KV, et al. N Engl J Med. 2014;370:1879-1888. 8. Kwo P, et al. Hepatology. 2016;64:370-380. 9. Lawitz E, et al. Lancet. 2014;384:1756-1765. 10. Feld JJ, et al. N Engl J Med. 2015;373:2599-2607 11. Sulkowski MS, et al. EASL 2017. Abstract SAT-229. 12. Nelson DR, et al. Hepatology. 2015;61:1127-1135. 13. Foster GR, et al. N Engl J Med. 2015;373:2608-2617. GT1 HCV: Tỉ lệ thất bại thấp, nhưng không phải là 0% No SVR: 3% (n/N = 1980/2040) Response SVR: 97% Phác đồ DAA đv HCV GT1* Thời gian, tuần Nghiên cứu (Pre-2017) Ledipasvir/sofosbuvir 12 ION-1,[1] ION-2,[2] ION-3[3] Sofosbuvir/velpatasvir 12 ASTRAL-1[4] Elbasvir/grazoprevir 1a (± NS5A RAS) and 1b 12 C-EDGE[5] Ombitasvir/ritonavir/paritaprevir + dasabuvir 1b 12 PEARL-III,[6] TURQUOISE-III[7] Ombitasvir/ritonavir/paritaprevir + dasabuvir + RBV 1a 24 PEARL-IV,[6] TUROQUOISE-II[8] Simeprevir + sofosbuvir ± RBV 12-24 OPTIMIST-1,[9] COSMOS[10] Daclatasvir + sofosbuvir 12 ALLY-2 (HIV coinfected)[11] *Includes treatment-naive and treatment-experienced pts ± cirrhosis. Does not include nonresponders to SOF + RBV. 1. Kwo P, et al. Gastroenterology. 2017;152:164-175. 2. Ferenci P, et al. N Engl J Med. 2014;370:1983-1992. 3. Feld JJ, et al. J Hepatol. 2016;64:301-307. 4. Luetkemeyer AF, et al. Clin Infect Dis. 2016;62:1489-1496. 5. Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1889-1898. 6. Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1483-1493. 7. Kowdley KV, et al. N Engl J Med. 2014;370:1879- 1888. 8. Kwo P, et al. Hepatology. 2016;64:370-380. 9. Lawitz E, et al. Lancet. 2014;384:1756-1765. 10. Feld JJ, et al. N Engl J Med. 2015;373:2599-2607. t SN Engl J Med. 2015;373:2608-2617. QUAN TÂM ĐẾN THẤT BẠI CỦA PHÁC ĐỒ DAA Điều trị trước đây Loại DAA, RBV, Thời gian điều trị Kháng thuốc Khác: Tuân thủ Tương tác thuốc Bệnh nhân Xơ gan BMI Bệnh thận Cần quan tâm đến kháng DAA • Hầu hết BN thất bại với phác đồ DAA đều có RAS – NS5A RASs hiện diện lâu hơn PI RASs • 15% BN có NS5A RASs với nhiều hậu quả trên đáp ứng của HCV GT1a Nhóm thuốc nào gây kháng thuốc ? Thuốc ức chế Protease, NS5A, và nonnucleotide NS5B Hàng rào kháng thuốc của thuốc ức chế protease và NS5A Kháng thuốc của GT1b cao hơn GT1a Tránh thất bại trong tương lai • ASTRAL 3: Tỉ lệ SVR12 thay đổi theo NS5A RAVs: • Thất bại của ngày hôm nay sẽ làm thay đổi đáp ứng với điều trị trong tương lai Foster GR, et al. N Engl J Med. 2015;373:2608-2617. 97% SVR12 225/231 88% SVR12 38/43 43 (16%) Có NS5A RAVs 231 (84%) không có NS5A RAVs Biến thể kháng thuốc hiện diện trước điều trị và chọn lọc xuất hiện trong quá trình điều trị • Ở mỗi BN, nhiễm HCV là nhiễm trùng hổn hợp, gồm nhiều loại siêu vi khác nhau[1] • Hầu hết các biến thể kháng thuốc không thích hợp và không phát hiện được trước điều trị [2,3] 1. Pawlotsky JM. Clin Liver Dis. 2003;7:45-66. 2. Kuntzen T, et al. Hepatology. 2008;48:1769-1778. 3. Bartels DJ, et al. J Infect Dis. 2008;198:800-807. Image reproduced and adapted with permission from Forum for Collaborative HIV Research. www.hivforum.org Thuốc chống siêu vi loại bỏ biến thể nhạy cảm Biến thể kháng thuốc lan rộng Siêu vi nhạy cảm Siêu vi kháng thuốc Thuốc chống siêu vi Vài định nghĩa quan trọng liên quan đến kháng DAA Đặc điểm của các DAA hiện nay Đặc điểm của các DAA hiện nay Đặc điểm của các DAA hiện nay Đặc điểm của các DAA hiện nay Đặc điểm của các DAA hiện nay Đặc điểm của các DAA hiện nay Đặc điểm của các DAA hiện nay Đặc điểm của các DAA hiện nay Đặc điểm của các DAA hiện nay Đặc điểm của các DAA hiện nay Đặc điểm của các DAA hiện nay Làm gì khi tái điều trị BN có RAS XN kháng thuốc có cần phải thực hiện trước khi tái điều trị không? AASLD/IDSA. HCV guidance. September 2017. Phác đồ Đề nghị của AASLD/IDSA về XN RAS cho BN đã điều trị bằng DAA GLE/PIB  Không đề nghị SOF/LDV  Xem xét đv BN GT1a; nếu có kháng nên kéo dài thời gian điều trị và thêm RBV hoặc chọn phác đồ khác SOF/VEL  Đề nghị đv GT3; nếu có đột biến Y93H nên thêm RBV vào phác đồ đang sử dụng SOF/VEL/VOX  Không đề nghị RAS đv DAA: Thường gặp và quan trọng về lâm sàng AASLD/IDSA. HCV guidance. September 2017. Ng TI, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2017;61:e02558-16. FDA Sofosbuvir/velpatasvir. FDA Daclatasvir. DAA GT1a GT 1b GT 3a M28T Q30R L31M/V Y93H/N L31V/I Y93H/N Y93H Ledipasvir 20x > 100x > 100x / > 100x > 1000x / > 10,000x > 100x > 100x / - - NR > 50x Ombitasvir > 1000x > 100x 10,000x / > 10,000x < 10 x 20x / 50x NR > 100x Daclatasvir > 100x > 1000x > 100x / > 1000x > 1000x / > 10,000x 1000x Elbasvir 20x > 100x > 10x > 1000x / > 1000x < 10 x > 100x / - - NR > 100x Velpatasvir < 10x < 3x 20x / 50x > 100x / > 1000x 100x Pibrentasvir < 3x < 3x < 3x < 10 x < 3x < 3x / -- < 3x < 3-fold change 100-fold change Tỉ lệ SVR ở BN thất bại điều trị GT3 HCV: Tỉ lệ thất bại siêu vi cao hơn GT 1 HCV (n/N = 620/704) GT1 và 3 vẫn còn là những thách thức khi tái điều trị cho BN thất bại điều trị với phác đồ có DAA SVR: 88% No SVR: 12% 1. Nelson DR, et al. Hepatology. 2015;61:1127-1135. 2. Foster GR, et al. N Engl J Med. 2015;373:2608-2617. *Included treatment-naive and treatment-experienced patients ± cirrhosis Phác đồ đv GT 3* Thời gian, tuần Trials (Pre- 2017) DCV + SOF 12 ALLY-3[1] SOF/VEL or SOF + RBV 12-24 ASTRAL-3[2] Response HCV Genotype 3 là vấn đề quan trọng! • Đứng hàng thứ hai trên toàn cầu [1] – 10% - 15% ở USA • Tiến triển nhanh sang xơ hóa, nguy cơ HCC cao [2] • Đáp ứng kém với DAA thế hệ 1 1. Messina JP, et al. Hepatology. 2015;61:77-87. 2. Nkontchou G, et al. J Viral Hepat. 2011;18:e516-e522. Tỉ lệ sống không có HCC[2] 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 12 10 8 6 4 2 251 33 25 44 56 3 1 3 85 8 3 6 166 24 10 25 207 27 20 37 Genotype 1 Genotype 2 Genotype 3 Genotype 4 Yrs P = .001 H C C -F re e S u rv iv a l Genotype 3 Genotype 1 Genotype 2 Genotype 4 Đề nghị cho BN Genotype 3 chưa dùng thuốc AASLD/IDSA. HCV guidance. April 2017. Xơ gan ? RAS Test? Kết quả RAS Test Phác đồ Không Không - DCV + SOF 12 tuần SOF/VEL 12 wks Có Test No Y93 DCV + SOF ± RBV 24 tuần SOF/VEL 12 tuần Y93 DCV + SOF + RBV 24 tuần SOF/VEL + RBV tuần Đề nghị cho BN Genotype 3 đã điều trị bằng PegIFN/RBV AASLD/IDSA. HCV guidance. April 2017. Xơ gan? RAS Test? Kết quả RAS Test Phác đồ Không Test No Y93 DCV + SOF 12 tuần SOF/VEL 12 tuần Y93 DCV + SOF + RBV 12 tuần SOF/VEL + RBV 12 tuần Có Không - EBR/GZR + SOF 12 wks SOF/VEL + RBV 12 wks • Nghiên cứu đoàn hệ tại Đức đánh giá hiệu quả của SOF/VEL ± RBV 12 tuần ở BN genotype 3 (N = 232 [n = 148 analyzed]; 14% có điều trị bằng RBV) – 26% có điều trị trước đó bằng pegIFN + RBV hoặc phác đồ có SOF GECCO: Hiệu quả thực tế của SOF/VEL ở BN GT3 HCV Christensen S, et al. AASLD 2017. Abstract 63. Reproduced with permission. * 100 80 60 40 20 0 S V R 1 2 ( % ) 140/ 148 95 16/ 17 94 13/ 15 87 SOF/VEL ± RBV All SOF/VEL 99 94 100 140/ 141 16*/ 17 13/ 13 ITT PP SOF/VEL + RBV n/N = SOF/VEL ± RBV All SOF/VEL SOF/VEL + RBV Cirrhosis Cirrhosis Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir • SOF: potent pangenotypic nucleoside polymerase inhibitor • VEL: potent pangenotypic NS5A inhibitor • VOX: potent pangenotypic NS3/4A protease inhibitor • SOF/VEL/VOX: uống 1 viên, 1 lần/ngày, liều kết hợp trong 1 viên (400/100/100 mg) cho BN GT 1-6 FDA SOF/VEL/VOX. 2017. POLARIS-1: NS5A experienced, GT1-6 (N = 415) Placebo* SOF/VEL/VOX* SOF/VEL/VOX† SOF/VEL SOF/VEL/VOX SOF/VEL SOF/VEL/VOX SOF/VEL DAA Experienced[1] DAA Naive[2] 1. Bourlière M, et al. N Engl J Med. 2017;376:2134-2146. 2. Jacobson IM, et al. Gastroenterology. 2017;153:113-122. Nghiên cứu POLARIS Pha III: SOF/VEL/VOX *Only pts with GT1 infection randomized to SOF/VEL/VOX vs placebo. All others received SOF/VEL/VOX. †All pts with GT4 infection received SOF/VEL/VOX. POLARIS-4: Non-NS5A experienced, GT1-4 (N = 333) POLARIS-2: GT1-6 (N = 941) POLARIS-3: GT3, cirrhosis (N = 219) SVR12 Wk 12 Wk 8 POLARIS-1: SOF/VEL/VOX 12 tuần ở BN GT 1-6 có dùng thuốc ức chế NS5A P ts ( % ) 133/263 70/263 30/263 33/263 Bourlière M, et al. AASLD 2016. Abstract 194. DCV LDV OBV Other* Đã dùng thuốc ức chế NS5A n/N = 11 13 27 51 40 20 0 100 80 60 POLARIS-1: SVR12 theo Genotype ở BN dùng thuốc NS5A được tái điều trị bằng SOF/VEL/VOX 12 tuần • Only 1 GT4 pt developed a treatment-emergent RAS (NS5A Y93H) Bourlière M, et al. N Engl J Med. 2017;376:2134-2146. Bourlière M, et al. AASLD 2016. Abstract 194. S V R 1 2 ( % ) 45/ 45 20/ 22 74/ 78 6/ 6 97/ 10 1 5/ 5 146/ 150 GT1a GT2 GT3 GT4 GT5 GT6 GT1b GT1 1 relapse 1 breakthrough 1 withdrew consent 1 LTFU 1 relapse 1 withdrew consent 4 relapses n/N = 100 80 60 40 20 0 1/ 1 97 96 100 100 100 100 95 91 S V R 1 2 ( % ) Overall No Cirrhosis Cirrhosis POLARIS-1: Tỉ lệ SVR12 khi đt bằng SOF/VEL/VOX 12 tuần ở BN xơ gan 253/263 6 relapses 1 breakthrough† 2 withdrew consent 1 LTFU *P < .001 for superiority vs prespecified 85% performance goal for SOF/VEL/VOX. †Exposure was consistent with nonadherence. 140/142 113/121 1 withdrew consent 1 LTFU 6 relapses 1 breakthrough† 1 withdrew consent Bourlière M, et al. N Engl J Med. 2017;376:2134-2146. Bourlière M, et al. AASLD 2016. Abstract 194. n/N = 100 80 60 40 20 0 96* 99 93 POLARIS-4: SOF/VEL/VOX 12 tuần ở BN đã dùng thuốc ức chế, GT1-4 HCV Zeuzem S, et al. AASLD 2016. Abstract 109. 23 1 12 37 47 5 n = SOF Khác SOF + SMV Khác NS5B NS5B + NS3 Khác *Other NS5B included mericitabine (n = 7). †Other NS5B + NS3 included deleobuvir + faldaprevir (n = 14), mericitabine + danoprevir (n = 8), and SOF + telaprevir (n = 6). One pt without previous DAA exposure excluded. P ts ( % ) Previous DAA Treatment 10 0 80 60 40 20 0 69 4 11 14 2 POLARIS-4: SVR12 ở SOF/VEL/VOX 12 tuần ở BN đã dùng thuốc ức chế NS5A • SOF/VEL/VOX: P < .001 for superiority vs prespecified 85% goal; SOF/VEL: P = .09 Bourlière M, et al. N Engl J Med. 2017;376:2134-2146. Zeuzem S, et al. AASLD 2016. Abstract 109. Xơ gan n/N = Chung Không xơ gan SV R 1 2 ( % ) 100 80 60 40 20 0 98 90 98 94 98 86 178/ 182 136/ 151 96/ 98 77/ 82 82/ 84 59/ 69 99 89 85/ 86 67/ 75 100 90 83/ 83 63/ 70 No RASs Any RASs SOF/VEL/VOX 12 wks SOF/VEL 12 wks 1 relapse 1 death 2 LTFU 1 breakthrough 14 relapses POLARIS-4: SVR12 theo genotype và diễn tiến • RAS xuất hiện trong khi điều trị – SOF/VEL/VOX: không – SOF/VEL: 11/15 có Y93H • Không có ca nào ngưng thuốc trong hai nhóm • VOX gây tiêu chảy (20%) vs SOF/VEL (5%), dễ gây nôn ói – Không có ca nào ngưng thuốc SOF/VEL/VOX 12 tuần (n = 182) SOF/VEL 12 tuần (n = 151) Bourlière M, et al. N Engl J Med. 2017;376:2134-2146. Zeuzem S, et al. AASLD 2016. Abstract 109. GT1a GT1b GT2 GT3 GT4 53 54 n/N = 39 44 23 24 21 22 31 31 32 33 52 54 44 52 19 19 10 0 80 60 40 20 0 S V R 1 2 ( % ) 98 89 96 95 100 97 96 85 100 Glecaprevir/Pibrentasvir • GLE: potent pangenotypic NS3/4A protease inhibitor • PIB: potent pangenotypic NS5A inhibitor • GLE/PIB: once daily (taken as 3 tablets with food), oral, fixed-dose combination (100/40 mg) for GT1-6 FDA GLE/PIB. 2017. MAGELLAN-1: GLE/PIB 12 hoặc 16 tuần ở BN đã điều trị, GT1 hoặc 4 • Randomized, open-label study Poordad F, et al. EASL 2017. Abstract PS-156. Người lớn, GT1, 4, 5, 6, HCV RNA ≥ 1000 IU/mL, thất bại với DAA, chưa xơ gan, hoặc xơ gan còn bù (N = 91) GLE/PIB (n = 44) GLE/PIB (n = 47) SVR12 Stratified by HCV GT, prior DAA experience Wk 12 Wk 16   GT1a, 80% vs 71%; compensated cirrhosis, 34% vs 26% MAGELLAN-1: GLE/PIB 12 hoặc 16 tuần ở BN đã điều trị, GT1 hoặc 4 12-wk GLE/PIB 10 0 80 60 40 20 0 S V R 1 2 ( % ) 100 88 79 100 94 81 14/ 14 14/ 16 11/ 14 PI Only PI + NS5A NS5A Only n/N = 13/ 13 17/ 18 13/ 16 16-wk GLE/PIB PI Only PI + NS5A NS5A Only Previous DAA 96 13/ 13 2/ 2 20/ 24 13/ 13 4/ 4 22/ 23 100 100 83 100 100 None NS5A Only NS3 Only Baseline RAS None NS5A Only NS3 Only Poordad F, et al. EASL 2017. Abstract PS-156. Đề nghị tái điều trị của AASLD/IDSA đv BN GT1 thất bại điều trị với phác đồ có DAA • BN đã dùng SOF, không có thuốc ức chế NS5A, ± xơ gan còn bù – SOF/VEL/VOX 12 tuần (GT1a) – SOF/VEL 12 tuần (GT1b) – GLE/PIB 12 tuần (GT1a or 1b) • BN đã dùng thuốc ức chế NS5A ± xơ gan còn bù - SOF/VEL/VOX 12 tuần AASLD/IDSA. HCV guidance. September 2017. FDA GLE/PIB. 2017 FDA: GLE/PIB 8 tuần nếu không có xơ gan FDA: GLE/PIB 16 tuần nếu đã dùng thuốc ức chế NS5A KẾT LUẬN • 1. Điều trị VGSV C mạn hiện nay: an toàn, hiệu quả, đơn giản với phác đồ DAA. Tỉ lệ SRV: 95- 98% • Vấn đề xét nghiệm kháng thuốc trước điều trị chưa cần thiết thực hiện. • Vấn đề kháng thuốc liên quan đến thất bại điều trị, nhất là ở bệnh nhân xơ gan. • Những trường hợp thất bại do HCV kháng phác đồ DAA đã có thể giải quyết bằng Glencaprevir/pibrentasvir hoặc sofosbuvir/velapatasvir/voxilaprevir Cảm ơn sự quan tâm của quý đồng nghiệp. Hẹn gặp lại!