Bài giảng Dự phòng biến cố và tử vong tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường có bệnh mạch vành

BS TRẦN BÁ HIẾU VIỆN TIM MẠCH VIỆT NAM BỆNH VIỆN BẠCH MAI DỰ PHÒNG BIẾN CỐ VÀ TỬ VONG TIM MẠCH Ở BN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG CÓ BỆNH MẠCH VÀNH Mặc dù có nhiều tiến bộ, tử vong ở bệnh nhân ĐTĐ vẫn cao và tuổi thọ vẫn bị giảm một cách đáng kể1 1. The Emerging Risk Factors Collaboration. JAMA 2015;314:52–60. 60 Tuổi thọ năm Không ĐTĐ −6 năm ĐTĐ −12 năm ĐTĐ + NMCT hoặc TBMN ĐTĐ + NMCT + TBMN −15 năm NMCT; Nhồi máu cơ tim; ĐTĐ: Đái tháo đường; TBMN; Tai biến mạch não. Tổn thương Tim Mạch ở BN ĐTĐ2 có thể bị sớm hơn so với ước tính 1. Nesto et al. Ann Intern Med 1988;108:170–75. 2. Ruttter et al. JACC 2002;40:56–61. Tại sao NMCT, Suy tim, đột tử thường xảy ra đột ngột, hoặc không triệu chứng báo trước ở bệnh nhân ĐTĐ2? Bởi nguy cơ NMCT thầm lặng thường xảy ra trên những BN này, tổn thương TM thường không được chẩn đoán sớm cho đến khi họ đã bị các biến cố tim mạch1 Thiếu máu cơ tim cục bộ thầm lặng so với có triệu chứng: vấn đề như bề nổi của tảng bang chìm1 1. Sargin et al. Tohoku J Exp Med 2005;205(4):351-5. 2. DeLuca et al. Am J Cardiol 2005;95(12):1472-4 Symptomatic angina Silent ischemia Total Ischaemic Burden More recent studies suggest the prevalence of silent ischaemia in patients with T2D ranges from ~12% up to ~34% depending on various risk factors 1. Dzau et al. Circulation. 2006. AFIB, atrial fibrillation; CAD, coronary artery disease; CHF, congestive heart failure Adapted from Dzau et al. Circulation. 2006. Atherosclerosis CAD CHF End stage heart disease AFIB Stroke • Dyslipidemia • Hypertension • Diabetes • Smoking • Obesity (visceral adiposity) MI Arrhythmias Sudden Cardiac Arrest Risk factors Chuỗi bệnh lý Tim Mạch Tiến bộ trong điều trị ĐTĐ 6 1. American Diabetes Association. Diabetes Care 2017;40(Suppl.1):S1-S2;doi:10.2337/dc17-S001. 2. Kirby Br J Diabetes Vasc Dis 2012;12:315–20. Đã có tiến bộ đáng kể trong điều trị ĐTĐ2 Các NC kinh điển về Kiểm soát đường huyết tích cực so với điều trị chuẩn: Tác động trên nguy cơ biến cố tim mạch chưa rõ Nghiên cứu Thời gian mắc ĐTĐ (TB) Thuốc hạ đường huyếta Theo dõi (trung vị) HbA1c: Ban đầu, Khác biệt giữa 2 nhánh BC vi mạch Bệnh lý tim mạch Tử vong UKPDS1 Mới chẩn đoán SU/insulin hoặc metformina so với chế độ ăn 10 năm 7.1% (tất cả các BN)b, –0.9%c ↓ ↔ ↔ UKPDS Theo dõi kéo dài2 10 năm sau can thiệp Không khác biệt HbA1c giữa 2 nhánh ĐTd ↓ ↓ ↓ ADVANCE3 8 năm KSĐH tích cực bao gồm gliclazide so với ĐT thường quy 5 năm 7.5% (cả 2 nhánh)b, –0.8%d ↓ ↔ ↔ ACCORD4,5 10 năm Các thuốc ĐT hạ ĐH ở cả 2 nhánh 3.4 năm 8.1% (cả 2 nhánh)e, –1.1%c ↓ ↔ ↑ VADT6 11.5 năm Các thuốc ĐT hạ ĐH ở cả 2 nhánh 5.6 năm 9.4% ( cả 2 nhánh)b, –1.5%d ↔ ↔ ↔ aObese patients; bMean baseline HbA1c; cMedian between-arm difference; dMean between-arm difference; eMedian baseline HbA1c. CV = cardiovascular; UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS); ADVANCE = Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation; ACCORD = Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes; VADT = Veterans Affairs Diabetes Trial. 1. UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837–853. 2. Holman RR et al. N Engl J Med. 2008;359:1577–1589. 3. ADVANCE Collaborative Group et al. N Engl J Med. 2008;358:2560–2572. 4. Gerstein HC et al. N Engl J Med. 2008;358:2545–2559. 5. Ismail-Beigi F et al. Lancet. 2010;376:419–430. 6. Duckworth W et al. N Engl J Med. 2009;360:129–139. Giảm HbA1c có thể phòng ngừa bệnh mạch máu lớn nếu khởi trị sớm, nhưng hiệu quả có thể không rõ khi thời gian mắc rất dài Những thử nghiệm về thuốc ĐTĐ2 trên nền bệnh lý tim mạch Kết quả N/C của các thuốc ĐTĐ thế hệ mới về kết cục Tim mạch rất khác nhau Scirica et al. N Engl J Med. 2013. 2. White et al. N Engl J Med 2013. 3. Green et al. N Engl J Med 2015. 4. Son and Kim. Diabetes Metab J 2015. 5. Chen et al. Int J Clin Pathol 2015. 5. Pfeffer et al. N Engl J Med. 2015. 6. Marso et al. Am Heart J 2013. 7. Marso et al. N Engl J Med. 2016 [Epub ahead of print]. 8. Zinman et al. N Engl J Med 2015. 9. Wanner et al. N Engl J Med. 2016. 10. Bruce N. et al. NEJM June 12, 2017DOI: 10.1056/NEJMoa1611925; 11. NEJM 2017 SGLT2 Inhibitors GLP-1 Receptor Agonists EXAMINE2 ELIXA5 SAVOR-TIMI 531 TECOS3,4 DPP-4 Inhibitors Sitagliptin • No increase in risk of CV events, hospitalization for HF, or other adverse events Saxagliptin • No increase or decrease in rate of ischaemic events • Increased hospitalization for HF Alogliptin • Rates of major adverse CV events were not increased Lixisenatide • No increase in rate of major CV events or other SAE Liraglutide • Significant reduction in • 3P-MACE: 13% • CV death: 22% • All-cause mortality: 15% • HHF: 13% • composite renal outcomes: 22% Semaglutide • Significant reduction in 3P- MACE: 26% • No increase in risk of CV events, all-cause mortality or HHF LEADER6 SUSTAIN-67 Empagliflozin • Significant reduction in • 3P-MACE: 14% • CV death: 38% • All-cause mortality: 32% • HHF: 35% • composite renal outcomes: 39% EMPA-REG OUTCOME8,9 Canagliflozin • Significant reduction in • 3P-MACE: 14% • CV death: 13% ns • All-cause mortality: 13% ns • HHF: 33% • composite renal outcomes: 40%* CANVAS-Studies10 Exenatide ER • No sig.reduction in 3P-MACE: 9% • No increase in risk of CV events, all-cause mortality or HHF EXSCEL11 * Exploratory value only DPP-4 inhibitors không cải thiện kết cục tim mạch 1. Scirica et al. N Engl J Med 2013;369:1317–26. 2. White et al. N Engl J Med 2013;369:1327–35. 3. Green et al. N Engl J Med 2015;373:232–42. 4. Bethel et al. Diabetes Obes Metab 2015;17:1395–402. 5. Son & Kim. Diabetes Metab J 2015;39:373–83. DPP4 inhibitors have a neutral effect on CV outcomes1–5 TECOS Sitagliptin EXAMINE Alogliptin SAVOR Saxagliptin Non-fatal stroke 3P-MACE, 3-point major adverse CV event; CV, cardiovascular; CVOT, CV outcomes trial; DPP-4, dipeptidyl peptidase-4; HF, heart failure CV death Hospitalisation for HF 3P-MACE All-cause death GLP-1 RAs: Hiệu quả trên Tim mạch rất khác nhau1–3 1. Marso et al. N Engl J Med. 2016 Jul 28;375:311–22. 2. Marso et al. N Engl J Med 2016;375:1834–44. 3. Mentz et al. Am J Heart 2017;187:1. GLP-1 receptor agonists seem to have a mixed effect on CV outcomes1,2 EXSCEL Exenatide SUSTAINTM Semaglutide LEADER® Liraglutide 3P-MACE ✔ ✔ 3P-MACE, 3-point major adverse CV event; CV, cardiovascular; CVOT, CV outcomes trial; GLP-1, glucagon-like peptide-1. All-cause death ✔ Non-fatal stroke ✔ CV death ✔ Hospitalisation for HF ✔ SGLT2 inhibitors: , nhưng có sự khác biệt các biến và loại thuốc 1. Zinman et al. N Engl J Med 2015;373:2117–28. 2. Neal et al. N Engl J Med 2017;377:644–57. . SGLT2 inhibitors, particularly empagliflozin, seem to have a beneficial effect on CV risk1,2 3P-MACE 3P-MACE, 3-point major adverse CV event; CV, cardiovascular; CVOT, CV outcomes trial; HF, heart failure; SGLT2, sodium–glucose transporter 2. CANVAS/CANVAS-R1 Canagliflozin ✔ EMPA-REG-OUTCOME®2 Empagliflozin ✔ ✔ Hospitalisation for HF CV death ✔ All-cause death ✔ Non-fatal stroke 13 Empagliflozin1,2 ↓14%* ↓38%* ↓32%* ↓35%* ↓44%* Ba thuốc được phê chuẩn ở Châu ÂU để cải thiện được biến cố TM: empagliflozin, liraglutide và canagliflozin 1. Zinman et al. N Engl J Med 2015;373:2117–28. 2. Wanner et al. N Engl J Med 2016;375:323-34. 3. Marso et al. N Engl J Med 2016;375:311–22. 4. Mann et al. N Engl J Med 2017;377:839-48. 5. N Engl J Med 2017;377:644-57.. 6. Holman et al. N Engl J Med 2017;377:1228–39. 3P-MACE CV death All-cause mortality HHF Doubling of serum creatinine ↓13%* ↓22%* ↓15%* NS NS Liraglutide3,4 ↓14%* NS NS ↓33%* ↓50%* Canagliflozin5 *P<0.05 3P-MACE, 3-point major adverse CV events; CV, cardiovascular; CVOT, CV outcomes trial; HHF, hospitalisation for heart failure; NS, not significant. Kết cục tim mạch qua các thử nghiệm các nhóm thuốc ĐTĐ 2 mới 14 1. Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117; 2. Zinman B et al. Cardiovasc Diabetol 2014;13:102 Empagliflozin 10 mg + Điều trị nền tối ưu (n=2345) Empagliflozin 25 mg + Điều trị nền tối ưu (n=2342) Placebo + Điều trị nền tối ưu (n=2333) Sàng lọc (N=11,531) Phân ngẫu nhiên và điều trị (n=7020) 7020 42 năm Bệnh nhân Quốc gia 3.1 Nghiên cứu RCT Empagliflozin – Thuốc hạ ĐH ĐẦU TIÊN chứng minh lợi ích bảo vệ tim mạch Tiêu chí chính: 3-point MACE: thời gian để xuất hiện lần đầu tiên biến cố tử vong tim mạch, đột quị không tử vong hoặc nhồi máu cơ tim không tử vong. Tiêu chí phụ: Tử vong tim mạch, đột quị không tử vong, nhồi máu cơ tim không tử vong, nhập viện do suy tim, tử vong do mọi nguyên nhân. Tiêu chuẩn lựa chọn, loại trừ *Stable background therapy for ≥12 weeks before randomisation: for insulin, dose was to remain unchanged by >10% from the dose received 12 weeks before randomisation; for drug-naïve: HbA1c ≥7% and ≤9% BMI, body mass index; CV, cardiovascular; eGFR, estimated glomerular filtration rate; HbA1c, glycated haemoglobin; MDRD, Modification of Diet in Renal Disease; MI, myocardial infarction; T2D, type 2 diabetes Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117 Inclusion criteria • Adults (≥18 years of age) with T2D • HbA1c ≥7% and ≤10%* • Established CV disease – Prior MI, coronary artery disease, stroke, unstable angina or occlusive peripheral arterial disease • eGFR ≥ 30 ml/min/1.73 m2 (MDRD) • BMI ≤45 kg/m2 16 Exclusion criteria • eGFR <30 ml/min/1.73 m2 (MDRD) • Acute coronary syndrome, stroke or transient ischaemic attack within 2 months prior to informed consent Placebo (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) Any CV risk factor 2307 (98.9%) 2333 (99.5%) 2324 (99.2%) Coronary artery disease 1763 (75.6%) 1782 (76.0%) 1763 (75.3%) Multi-vessel coronary artery disease 1100 (47.1%) 1078 (46.0%) 1101 (47.0%) History of MI 1083 (46.4%) 1107 (47.2%) 1083 (46.2%) Coronary artery bypass graft 563 (24.1%) 594 (25.3%) 581 (24.8%) History of stroke* 553 (23.7%) 535 (22.8%) 549 (23.4%) Peripheral artery disease 479 (20.5%) 465 (19.8%) 517 (22.1%) Single vessel coronary artery disease* 238 (10.2%) 258 (11.0%) 240 (10.2%) Cardiac failure† 244 (10.5%) 240 (10.2%) 222 (9.5%) Data are n (%) in patients treated with ≥1 dose of study drug *Information was not available for one patient in the placebo group. †Based on narrow standard MedDRA query “cardiac failure”. CV: cardiovascular; MI: myocardial infarction. Zinman B et al. N Engl J Med. 2015;373:2117–2128. Supplementary Appendix. Baseline characteristics: CV complications Giảm biến cố mạch máu lớn và mạch máu nhỏ Empagliflozin is not indicated in all countries for CV risk reduction, and is not indicated for the treatment of HF or kidney disease 3P-MACE, 3-point major adverse cardiovascular events; CV, cardiovascular; HF, heart failure; HHF, hospitalisation for heart failure; T2D, type 2 diabetes 1. Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117; 2. Wanner C et al. N Engl J Med 2016;375:323 Biến cố tim mạch Tử vong tim mạch Tử vong do mọi nguyên nhân Nhập viện do suy tim Tiến triển bệnh thận do ĐTĐ ↓14% ↓38% ↓32% ↓35% ↓39% NNT 3y: 63 NNT 3y: 46 NNT 3y: 39 NNT 3y: 72 NNT 3y: 17 Quản lý tối ưu nguy cơ tim mạch Giảm nguy cơ tử vong do TM với empagliflozin được ghi nhận xuất hiện sớm và bền vững suốt quá trình theo dõi nghiên cứu Patients treated with ≥1 dose of study drug. HR and 95% CIs based on Cox regression analysis Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117; van de Borne P et al. ESC-HF 2016; poster P2231; Fitchett D et al. J Am Coll Cardiol 2018;23:71:364 19 Placebo Empagliflozin HR 0.62 (95% CI 0.49, 0.77) p<0.0001 38% Hiệu quả Empagliflozin trên tử vong tim mạch đồng nhất qua các nguyên nhân tử vong tim mạch1−4 20 *Death due to worsening of HF or cardiogenic shock; †Due to CV causes other than MI, stroke, HF or sudden death; ‡Insufficient data for adjudication committee to categorise cause of death. CV, cardiovascular; HF, heart failure; MI, myocardial infarction 1. Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117; 2. Fitchett D. ACC 2016; oral presentation; 3. Zinman B et al. Stroke 2017;48:1218; 4. Inzucchi S et al. ACC 2017; oral presentation Patients with event, % HR (95% CI) p-value Empagliflozin (n=4687) Placebo (n=2333) All CV death 3.7 5.9 0.62 (0.49, 0.77) <0.001 Fatal MI 0.3 0.5 0.68 (0.31, 1.48) Fatal stroke 0.3 0.5 0.72 (0.33, 1.55) Death due to HF* 0.3 0.9 0.32 (0.16, 0.62) Sudden death 1.1 1.6 0.69 (0.45, 1.04) Other CV causes† 2.4 1.6 0.66 (0.47, 0.94) Presumed CV death‡ 1.5 2.3 0.66 (0.46, 0.94) 0.125 0.25 0.5 1 2 Favours empagliflozin Favours placebo Hiệu quả của empagliflozin trên tử vong TM là đồng nhất trên các phân nhóm bệnh dựa vào các bệnh lý đi kèm ban đầu 21 *Based on one MedDRA preferred term CAD, coronary artery disease; CABG, coronary artery bypass graft; CV, cardiovascular; HF, heart failure; MedDRA, Medical Dictionary for Regulatory Activities; MI, myocardial infarction; PAD, peripheral artery disease 1. Zinman B et al. AHA 2016; poster S2044; 2. Inzucchi S et al. ACC 2017; oral presentation; 3. Fitchett D et al. J Am Coll Cardiol 2018;71:364 Bệnh một nhánh ĐMV Bệnh đa nhánh ĐMV Tiền sử CABG Bệnh ĐM ngoại vi Tiền sử NMCT Tiền sử TBMN Tiền sử Suy tim Tiền sử Rung nhĩ* The effect on CV death was consistent across different types of baseline CV disease:1−3 Giảm biến cố TM đồng nhất ở tất cả các phân nhóm Nguy cơ bệnh TM lúc ban đầu • Post-hoc analysis; Cox regression analysis in the treated set; p<0.05 for test of homogeneity of treatment group difference among subgroups (test for group by covariate interaction) with no adjustment for multiple tests *Nominal p-value Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117 Favours empagliflozin Favours placebo n event/n analysed HR (95% CI) p-value for interaction Empagliflozin Placebo All patients 172/4687 137/2333 0.62 (0.49, 0.77) CV risk 0.39* Only cerebrovascular disease 21/635 15/325 0.72 (0.37, 1.39) Only coronary artery disease 90/2732 63/1340 0.69 (0.50, 0.95) Only peripheral artery disease 13/412 7/191 0.85 (0.34, 2.13) 2 or 3 CV high-risk categories 46/878 50/451 0.47 (0.31, 0.70) 0.25 0.50 1.00 2.00 2 or 3 high CV risk categories: 5.2% vs.11.1% NNT=17 (to prevent 1 CV Death over 3 yrs) 23 n event/n analysed HR (95% CI) p-value for interaction Empagliflozin Placebo All patients 172/4687 137/2333 0.62 (0.49, 0.77) Age (years) 0.21* <65 85/2596 59/1297 0.72 (0.52, 1.01) ≥65 87/2091 78/1036 0.54 (0.40, 0.73) Sex 0.32* Male 125/3336 107/1680 0.58 (0.45, 0.75) Female 47/1351 30/653 0.76 (0.48, 1.20) eGFR (ml/min/1.73 m2) 0.15* ≥90 28/1050 19/488 0.70 (0.39, 1.25) 60 to <90 69/2425 70/1238 0.49 (0.35, 0.68) <60 75/1212 40/607 0.78 (0.54, 1.12) Favours placebo Favours empagliflozin Post-hoc analysis; Cox regression analysis in the treated set; eGFR is based on the MDRD equation *Nominal p-value eGFR, estimated glomerular filtration rate; MDRD, Modification of Diet in Renal Disease; p<0.05 for test of homogeneity of treatment group difference among subgroups (test for group by covariate interaction) with no adjustment for multiple tests Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117 0.25 0.50 1.00 2.00 Giảm biến cố TM đồng nhất ở tất cả các phân nhóm Tuổi, giới, Mức lọc cầu thận 24 • Post-hoc analysis; Cox regression analysis in the treated set; p<0.05 for test of homogeneity of treatment group difference among subgroups (test for group by covariate interaction) with no adjustment for multiple tests *Nominal p-value; †Plus Australia and New Zealand • Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117 Favours empagliflozin Favours placebo n event/n analysed HR (95% CI) p-value for interaction Empagliflozin Placebo All patients 172/4687 137/2333 0.62 (0.49, 0.77) Race 0.43* White 134/3403 102/1678 0.64 (0.50, 0.83) Asian 22/1006 25/511 0.44 (0.25, 0.78) Black/African American 13/237 9/120 0.77 (0.33, 1.79) Ethnicity 0.49* Not Hispanic/Latino 141/3835 109/1912 0.64 (0.50, 0.83) Hispanic/Latino 31/847 28/418 0.53 (0.32, 0.88) Region 0.15* Europe 80/1926 56/959 0.72 (0.51, 1.01) North America† 40/932 25/462 0.81 (0.49, 1.33) Asia 18/897 25/450 0.35 (0.19, 0.65) Latin America 22/721 24/360 0.43 (0.24, 0.77) Africa 12/211 7/102 0.80 (0.31, 2.03) 0.13 0.25 0.50 1.00 2.00 4.00 Giảm biến cố TM đồng nhất ở tất cả các phân nhóm Chủng tộc, địa lý 25 • Post-hoc analysis; Cox regression analysis in the treated set; p<0.05 for test of homogeneity of treatment group difference among subgroups (test for group by covariate interaction) with no adjustment for multiple tests *Nominal p-value DBP, diastolic blood pressure; SBP, systolic blood pressure; UACR, urine albumin−to−creatinine ratio Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117 Giảm biến cố TM đồng nhất ở tất cả các phân nhóm BMI, Huyết Áp, Protein niệu n event/n analysed HR (95% CI) p-value for interaction Empagliflozin Placebo All patients 172/4687 137/2333 0.62 (0.49, 0.77) Metformin 0.07* No 54/1228 53/599 0.46 (0.32, 0.68) Yes 118/3459 84/1734 0.71 (0.54, 0.94) Sulphonylurea 0.85* No 105/2673 86/1341 0.61 (0.46, 0.81) Yes 67/2014 51/992 0.64 (0.44, 0.92) Insulin 0.92* No 79/2435 63/1198 0.61 (0.44, 0.85) Yes 93/2252 74/1135 0.63 (0.46, 0.85) Thiazolidinediones† - No 165/4489 131/2232 - - Yes 7/198 6/101 - - DPP-4 inhibitor 0.11* No 156/4158 130/2066 0.59 (0.46, 0.74) Yes 16/529 7/267 1.23 (0.51, 2.99) Favours empagliflozin Favours placebo Post-hoc analysis; Cox regression analysis in the treated set; p<0.05 for test of homogeneity of treatment group difference among subgroups (test for group by covariate interaction) with no adjustment for multiple tests *Nominal p-value; †HR and 95% CI were not analysed as there was ≥1 group with <14 events Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117 0.25 0.50 1.00 2.00 4.00 Giảm biến cố TM đồng nhất ở tất cả các phân nhóm Các thuốc điều trị ĐTĐ ban đầu 27 Favours empagliflozin Favours placebo Post-hoc analysis; Cox regression analysis in the treated set; p<0.05 for test of homogeneity of treatment group difference among subgroups (test for group by covariate interaction) with no adjustment for multiple tests *Nominal p-value Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117 n event/n analysed HR (95% CI) p-value for interaction Empagliflozin Placebo All patients 172/4687 137/2333 0.62 (0.49, 0.77) Statins/ezetimibe 0.23* No 41/1029 43/551 0.50 (0.32, 0.76) Yes 131/3658 94/1782 0.68 (0.52, 0.88) Antihypertensive therapy 0.41* No 10/241 5/112 0.97 (0.33, 2.83) Yes 162/4446 132/2221 0.61 (0.48, 0.76) ACE inhibitor/ARB 0.86* No 35/889 28/465 0.65 (0.39, 1.06) Yes 137/3798 109/1868 0.61 (0.48, 0.79) Calcium channel blockers 0.29* No 120/3158 87/1545 0.67 (0.51, 0.89) Yes 52/1529 50/788 0.52 (0.35, 0.77) Beta-blockers 0.99* No 61/1631 49/835 0.62 (0.43, 0.90) Yes 111/3056 88/1498 0.62 (0.47, 0.82) Diuretics 0.46* No 76/2640 57/1345 0.68 (0.48, 0.95) Yes 96/2047 80/988 0.57 (0.42, 0.77) Acetylsalicylic acid 0.99* No 40/811 31/406 0.62 (0.39, 0.99) Yes 132/3876 106/1927 0.62 (0.48, 0.80) 0.25 0.50 1.00 2.00 4.00 Giảm biến cố TM đồng nhất ở tất cả các phân nhóm Các thuốc điều trị TM ban đầu 28 Cox regression analysis in patients treated with ≥1 dose of study drug. *Adjusted for control at baseline and during the trial as time-dependent covariates. LDL, low-density lipoprotein. Empagliflozin Placebo HR (95% CI) n with event/ N analysed (%) Main analysis 172/4687 (3.7) 137/2333 (5.9) 0.62 (0.49, 0.77) Adjusted for control* of blood pressure 172/4687 (3.7) 137/2333 (5.9) 0.61 (0.49, 0.76) Adjusted for control* of LDL- cholesterol 167/4615 (3.6) 136/2308 (5.9) 0.59 (0.47, 0.75) Adjusted for control* of HbA1c 172/4685 (3.7) 137/2333 (5.9) 0.62 (0.49, 0.78) Adjusted for control* of blood pressure, LDL-cholesterol and HbA1c 167/4614 (3.6) 136/2308 (5.9) 0.61 (0.48, 0.76) 0.25 0.5 1 2 4 HR (95% CI) Favours empa Favours placebo Giảm biến cố TM đồng nhất ở tất cả các phân nhóm Các Yếu tố Nguy cơ TM truyền thống Liêu hiệu quả bảo vệ Tim mạch của empagliflozin có phụ thuộc mức độ đường huyết không? “ “ 30 Giảm biến cố Tim mạch bất kể mức HbA1c ban đầu 1. Inzucchi. EASD 2017. 2. Wanner et al. Circulation 2017;117:119–29. 3. Hüttner. EASD 2017. 4. George. EASD 2017. 5. Inzucchi et al. ADA 2017:1174-P. 0.125 0.25 0.5 1 2 4 Favours empagliflozin Favours placebo CI, confidence interval; CV, cardiovascular; HR, hazard ratio. n with event/analysed (%) P-value for interaction Empagliflozin Placebo HR (95% CI) All patients 172/4,687 (3.7) 137/2,333 (5.9) 0.62 (0.49, 0.77) HbA1c at baseline 0.41 <7.0% 7/297 (2.4) 10/127 (7.9) 0.30 (0.12, 0.80) 7.0% to <8.0% 75/2,042 (3.7) 63/1,029 (6.1) 0.59 (0.42, 0.83) 8.0% to <9.0% 56/1,534 (3.7) 43/795 (5.4) 0.67 (0.45, 0.99) ≥9.0% 34/812 (4.2) 21/382 (5.5) 0.76 (0.44, 1.31) n with event/analysed (%) P-value for interaction Empagliflozin Placebo HR (95% CI) All patients 172/4,687 (3.7) 137/2,333 (5.9) 0.62 (0.49, 0.77) Change from baseline in HbA1c at the last value in the trial Any reduction 109/2,957 (3.7) 74/1,158 (6.4) 0.60 (0.44, 0.80) 0.7744 Increase or no change 63/1,728 (3.6) 63/1,175 (5.4) 0.64 (0.45, 0.91) Reduction of ≥0.3% 97/2,614 (3.7) 65/974 (6.7) 0.58 (0.42, 0.79) 0.5996 Reduction of <0.3% or increase 75/2071 (3.6) 72/1,359 (5.3) 0.65 (0.47, 0.90) kể cả thay đổi mức HbA1c trong quá trình N/C1–5 1. Inzucchi. EASD 2017. 2. Wanner et al. Circulation 2017;117:119–29. 3. Hüttner. EASD 2017. 4. George. EASD 2017. 5. Inzucchi et al. ADA 2017:1174-P. 0.25 1 4 CI, confidence interval; CV, cardiovascular; HR, hazard ratio. 32 Rất nhiều BN ĐTĐ2 có bệnh Tim mạch diễn tiến một cách thầm lặng cho đến khi có biến cố TM nặng mới phát hiện? CV - cardiovascular. MI – myocardial infarction 33 Tử vong do TM và Tử nong do mọi nguyên nhân đều giảm đáng kể với empagliflozin bất kể đã có hay không bệnh TM trước đó Zinman et al. AHA 2016. Poster S2044. 0.125 0.25 0.5 1 2 4 Favours empagliflozin Favours placebo Patients with event/analysed (%) P-value for interaction Empagliflozin Placebo HR (95% CI) CV death All patients 172/4,687 (3.7) 137/2,333 (5.9) 0.62 (0.49, 0.77) History of CV events at baseline P=0.62 Yes 131/3,048 (4.3) 107/1,518 (7.0) 0.60 (0.46, 0.77) No 41/1,639 (2.5) 30/815 (3.7) 0.69 (0.43, 1.10) All-cause mortality All patients 269/4,687 (5.7) 194/2,333 (8.3) 0.68 (0.57, 0.82) History of CV events at baseline P=0.38 Yes 190/3,048 (6.2) 143/1,518 (9.4) 0.65 (0.52, 0.80) No 79/1,639 (4.8) 51/815 (6.3) 0.78 (0.55, 1.11) CV, cardiovascular. 2016–2018 updates Các khuyến cáo lâm sàng phát triển dựa trên nghiên cứu EMPA-REG OUTCOME® Total number of guidelines incorporating EMPA-REG OUTCOME® data 56 Some guidelines have been developed across specialities European guidelines Diabetes (n=39) Primary care (n=5) Heart failure (n=4) CVD (n=8) NOTE: this overview is for CV disease-related guidance only and does not discuss recommendations for glucose control. This is not an exhaustive list. Wording has been paraphrased and/or abridged. Please refer to the original documents for full details CV, cardiovascular; CVD, cardiovascular disease; HF, heart failure; MACE, major adverse cardiovascular events; T2D, type 2 diabetes 1. American Diabetes Association. Diabetes Care 2018;41:S1; 2. Garber AJ et al. Endocr Pract 2018;24:91; 3. Diabetes Canada. Can J Diabetes 2018;42:S162; 4. Piepoli MF et al. Eur Heart J 2016;37:2315; 5. Ponikowski P et al. Eur Heart J 2016;37:2129; 6. Ezekowitz JA et al. Can J Cardiol 2017;33:1342 Các khuyến cáo lớn hiện nay dựa trên kết quả nghiên cứu EMPA-REG OUTCOME® 35 Guideline Latest update Recommendations on empagliflozin use in adult patients with T2D and CVD Diabetes Jan 2018 To reduce the risk of MACE and CV mortality for patients with T2D and established atherosclerotic CVD1 Jan 2018 To reduce CV death in patients with T2D and established CVD2 Apr 2018 To reduce the risk of major CV events in adults with T2D with clinical CVD in whom glycaemic targets are not met3 Cardiovascular disease Aug 2016 To be considered early in the course of the disease to reduce CV and total mortality in patients with T2D and CVD4 Heart failure May 2016 To prevent or delay the onset of HF and prolong life in patients with T2D5 Nov 2017 To prevent HF-related outcomes in patients with T2D and established CVD6 Confidential. For internal use only. Do not distribute. KẾT LUẬN Liệu pháp KSĐH ở BN ĐTĐ típ 2 trưởng thành (ADA 2018) Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes - 2018. Diabetes Care 2018; 41 (Suppl. 1): S73-S85 “Bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có bệnh tim mạch do xơ vữa, kiểm soát đường huyết nên bắt đầu với thay đổi lối sống và metformin và sau đó kết hợp một thuốc đã chứng minh giảm các biến cố tim mạch lớn và tử vong tim mạch (empagliflozin và liraglutide), sau khi xem xét các đặc điểm của thuốc và của bệnh nhân. Level A*” (pS75) 37 KẾT LUẬN Empagliflozin đã trở thành thuốc điều trị ĐTĐ với hai mục đích1–2 1. Initial Jardiance® SmPC. EMA, 2014. 2. Updated Jardiance® SmPC. EMA, 2017. Lần đầu tiên FDA/ EMA đã chấp thuận Empagliflozin có hiệu quả kép: điều trị giảm đường huyết và giảm biến cố tim mạch