Bài giảng Dược lý đại cương

D ư ợc lý đ ại c ươ ng Bộ môn D ư ợc Lý Học viện Quân Y Khái niệm về d ư ợc lý học  D ư ợc lý học ( Pharmacology ) là một môn khoa học nghiên cứu tác đ ộng của thuốc trên c ơ thể sống. Thuốc là các chất hoặc các hợp chất có tác dụng phòng và đ iều trị bệnh tật cho ng ư ời và đ ộng vật, nhằm khôi phục chức phận của các c ơ quan.  Thuốc có nguồn gốc từ thực vật, từ đ ộng vật, từ khoáng vật (kaolin) kim loại ( thuỷ ngân ...) hoặc từ các chất tổng hợp hoá học ( ampicilin, sulfamid...) Môn D ư ợc lý học không dạy từng vị thuốc, mà sắp xếp chúng theo từng nhóm thuốc, với mục tiêu cung cấp cho sinh viên đ ại học và một phần cho cả học viên sau đ ại học những kiến thức c ơ bản chung về c ơ chế tác dụng của từng nhóm thuốc, từ đ ó hiểu rõ đư ợc chỉ đ ịnh, chống chỉ đ ịnh và đ ộc tính của chúng đ ể dùng thuốc cho đ úng. D ư ợc lực học (Pharmacodynamics ) nghiên cứu tác đ ộng của thuốc trên c ơ thể sống. Mỗi thuốc, tuỳ theo liều dùng sẽ có tác dụng sớm, đ ặc hiệu trên một mô, một c ơ quan hay một hệ thống của c ơ thể, đư ợc sử dụng đ ể đ iều trị bệnh, đư ợc gọi là tác dụng chính. D ư ợc đ ộng học ( Pharmacokinetics ) Nghiên cứu về tác đ ộng của c ơ thể đ ến thuốc; đ ó là đ ộng học của sự hấp thu, phân phối, chuyển hoá và thải trừ thuốc. Ng ư ời thầy thuốc rất cần những thông tin này đ ể biết cách chọn đư ờng đư a thuốc vào c ơ thể ( uống, tiêm bắp, tĩnh mạch ...), số lần dùng thuốc trong ngày, liều l ư ợng thuốc tuỳ theo từng tr ư ờng hợp ( tuổi, trạng thái sinh lý, trạng thái bệnh lý...). Ng ư ời thầy thuốc nên nhớ rằng : + Không có thuốc nào vô hại+ Chỉ dùng thuốc khi thật cần, hết sức tránh lạm dụng thuốc + Không phải thuốc đ ắt tiền luôn luôn là thuốc tốt nhất+ Trong quá trình hành nghề , thầy thuốc phải luôn luôn học hỏi đ ể nắm đư ợc các kiến thức d ư ợc lý của các thuốc mới. Phần I : Số phận của thuốc trong c ơ thể 1. Vận chuyển thuốc qua màng sinh vật : Vận chuyển thuốc chủ yếu theo 3 cách :  1.1. Khuyếch tán thụ đ ộng ( tiêu cực ) :  a) Khái niệm : là sự vận chuyển các chất do khuyếch tán qua màng sinh vật, tỷ lệ thuận với gradien nồng đ ộ, từ n ơ i có nồng đ ộ cao tới n ơ i có nồng đ ộ thấp, không tiêu tốn n ă ng l ư ợng, không phụ thuộc vào ý muốn, không cần vật mang. b) Điều kiện : - Thuốc cần ít bị ion hóa. - Có nồng đ ộ cao ở bề mặt màng. - Vừa tan trong mỡ, vừa tan trong n ư ớc . Khuyếch tán của acid và base yếu qua màng cũng theo kiểu này, phụ thuộc vào hằng số phân ly ( pKa ) của phân tử thuốc và pH của môi tr ư ờng.Theo ph ươ ng trình của Henderson - Hasselbach, đ ể cho thấy những thuốc có đ ộ ion hoá trong môi tr ư ờng càng thấp thì càng dễ khuếch tán theo c ơ chế này: * Cho 1 acid :  C 0 ion hoá pKa = pH + lg  C ion hoá * Cho 1 base :  C ion hoá pKa = pH + lg C 0 ion hoá Trong đ ó : pKa : Hằng số phân ly pH : Môi tr ư ờng - Đối với thuốc có tính chất là acid : đ ộ pH của màng càng thấp thì sự hấp thu thuốc càng cao, và ng ư ợc lại đ ộ pH càng cao thì sự hấp thu thuốc của màng càng thấp.- Đối với thuốc có tính chất là base : đ ộ pH của màng càng cao thì sự hấp thu thuốc càng cao và ng ư ợc lại, đ ộ pH của màng càng thấp thì sự hấp thu thuốc qua màng càng thấp. 1.2. Vận chuyển tích cực : a) Khái niệm : Vận chuyển tích cực là sự vận chuyển thuốc từ n ơ i nồng đ ộ thấp đ ến n ơ i có nồng đ ộ cao ( ng ư ợc bậc thang nồng đ ộ ), dạng vận chuyển này đ òi hỏi n ă ng l ư ợng do ATP thuỷ phân. b) Điều kiện : - Cần n ă ng l ư ợng - Cần vật mang (chất vận chuyển carrier):+ Có ái lực cao với thuốc, tạo phức + Đ ư a thuốc qua màng+ Rồi trở lại vị trí ban đ ầu c) Đặc tính của hệ vận chuyển : - Tính bão hoà (vì số carrier có hạn) - Tính đ ặc hiệu : carrier có ái lực cao với thuốc riêng biệt đ ể tạo phức- Tính cạnh tranh : tại vị trí vận chuyển và ư u tiên carrier cho các chất “quen”- Tính bị ức chế carrier d) Có 2 dạng vận chuyển tích cực - Khuyếch tán thuận lợi : nếu sự vận chuyển này đ ồng biến với bậc thang nồng đ ộ, cách vận chuyển này không đ òi hỏi n ă ng l ư ợng.Ví dụ : vận chuyển glucose vào tế bào.- Vận chuyển tích cực. 1.3. Lọc qua ống dẫn :  Màng sinh vật có những ống dẫn cho qua những thuốc không tan trong lipid và tan trong n ư ớc có phân tử l ư ợng thấp ( 100 - 200 D ) sẽ chui qua ống dẫn bằng áp lực lọc. 2. Hấp thu thuốc :  Phụ thuộc.- Độ hoà tan của thuốc- Độ pH tại chỗ hấp thu- Nồng đ ồ thuốc - Phân bố mạch máu tại vùng hấp thu- Diện tích vùng hấp thu 2.1. Hấp thu qua đư ờng tiêu hoá: 2.1.1. Niêm mạc và niêm mạc l ư ỡi ( hấp thu thuốc tại miệng ) : Th ư ờng đư a thuốc vào các niêm mạc mắt, mũi, đư ờng tiết niệu đ ể có tác dụng tại chỗ và tác dụng toàn thân. Đ ư a thuốc vào niêm mạc l ư ỡi, thuốc thấm qua đ ó vào tĩnh mạch cảnh ngoài. Thuốc theo tĩnh mạch chủ trên, qua tim vào tuần hoàn, không bị chuyển hoá ở gan, không bị phá huỷ ở dạ dày. 2.1.2. Dạ dày ( uống ) :  Nói chung thuốc ít hấp thu ở dạ dày vì niêm mạc dạ dày ít mạch máu. Độ pH thấp của dạ dày sẽ làm mất hoạt tính của một số thuốc kém bền vững trong môi tr ư ờng acid nh ư urotropin ( sát khuẩn đư ờng ruột, tiết niệu ), erythromycin, ampicillin, lincomycin ( những thuốc này nên dùng dạng viên nhộng và uống vào lúc đ ói ). 2.1.3. Ruột non :  Niêm mạc ruột non có bề mặt rộng lớn, có van ngang, niêm mạc đư ợc t ư ới máu nhiều, nhu đ ộng ruột th ư ờng xuyên, nên là n ơ i hấp thu thuốc tốt.  Vòng tuần hoàn gan - ruột cũng ảnh h ư ởng tới d ư ợc đ ộng học của một số thuốc thải nhiều qua mật; Những thuốc này sau khi hấp thu từ ruột đ ổ vào tĩnh mạch cửa và tập trung tại gan. Tại đ ây, nó đư ợc bài xuất vào mật, cùng với mật đ ổ vào tá tràng “ vòng tuần hoàn cứ thế tiếp tục” . Kết quả :- Nồng đ ộ trong máu t ă ng chậm.- Chậm tác dụng d ư ợc lý.- Chậm thải trừ.- t 1/2 dài - Nồng đ ộ thuốc bị hao hụt vì một phần sẽ thải qua phân cùng với mật. Thuốc kích thích chu kỳ gan - ruột ( spironolacton sẽ làm chậm tác dụng của những thuốc dùng kèm và kéo dài t 1/2 của chúng nếu dùng cùng digitoxin) 2.1.4. Ruột già :  Th ư ờng dùng trong các tr ư ờng hợp: - Đặt thuốc đ ạn vào trực tràng đ ể đ iều trị tại chỗ : trĩ, táo bón- Những thuốc có mùi khó chịu- Bệnh nhân không uống đư ợc Đặt trực tràng thuốc vẫn qua gan, thuốc di chuyển từ hậu môn vào trực tràng, tan ở đ ó, rồi thấm vào máu, qua tĩnh mạch trực tràng trên, sau đ ó phần lớn vào tĩnh mạch gánh đ ể đ ến gan; Một phần nhỏ đ ến tĩnh mạch trực tràng giữa và d ư ới đ ể vào thẳng tuần hoàn chung. Thuốc đư a vào trực tràng phát huy tác dụng nhanh gần bằng đư ờng tiêm, nhanh h ơ n đư ờng uống. Do đ ó cần thận trọng nhất là với trẻ em. 2.2. Hấp thu thuốc qua đư ờng tiêm. 2.2.1. Tiêm d ư ới da :  Th ư ờng tiêm d ư ới da các thuốc dễ hoà tan, tác dụng mạnh, không gây kích thích đ au ( vì d ư ới da tập trung nhiều đ ầu mút của dây thần kinh cảm giác ). * D ư ới da có tổ chức liên kết lỏng lẻo, trong có chất gian bào liên kết thuốc hấp thụ do khuyếch tán vào gian bào tổ chức liên kết, từ đ ó thấm qua mạch máu và mạch bạch huyết. * Có thể làm t ă ng hoặc giảm hấp thu thuốc nếu tiêm d ư ới da kết hợp với thuốc co hoặc giãn mạch (adrenalin: co mạch tại chỗ, procain kéo dài gây tê ) - Tạo dạng thuốc chậm : viên cấy d ư ới da, hoặc tiêm dịch treo n ư ớc của những vi tinh thể hormon sinh dục, hormon vỏ th ư ợng thận, viên cấy ( pettet ) chứa hormon steroid, deoxycorticosteron. - Làm giảm tính tan trong n ư ớc của thuốc.Ví dụ : phức penicillin - procain không tan khi tiêm d ư ới da, phức hấp thu chậm. 2.2.2. Tiêm bắp :  Tuần hoàn máu trong c ơ đ ặc biệt phát triển; khi c ơ hoạt đ ộng, lòng mao mạch giãn rộng, diện tích trao đ ổi và l ư u l ư ợng máu t ă ng lên hàng tr ă m lần; vì vậy, thuốc hấp thu nhanh h ơ n tiêm d ư ới da. C ơ ít sợi cảm giác h ơ n d ư ới da, tiêm ít đ au h ơ n. 2.2.3. Qua đư ờng tĩnh mạch :  Thuốc qua đư ờng tĩnh mạch đư ợc hấp thu nhanh hoàn toàn, c ư ờng đ ộ tác dụng mạnh, có thể đư a số l ư ợng lớn cùng 1 lúc vào tĩnh mạch, liều dùng chính xác; Th ư ờng đư a thuốc qua đư ờng tĩnh mạch : thuốc gây hoại tử khi tiêm bắp, d ư ới da : uabain, calci clorid, noradrenalin, các dung dịch thay thế huyết t ươ ng ( 250 ml - 1000 ml ). Không đư a vào tĩnh mạch :- Các thuốc dung môi dầu, dịch treo : gây tắc mạch- Các chất làm tan máu hoặc đ ộc với tim- Các thuốc dễ gây phản ứng : vitamin B 1 , morphin 2.2.4. Các đư ờng khác :  * Qua da * Vào vùng d ư ới nhện * Vào các khoang thanh mạc * Vào màng khớp * Vào đ ộng mạch * Qua đư ờng hô hấp : 3. Sự phân phối thuốc trong c ơ thể : Có nhiều yếu tố ảnh h ư ởng tới phân phối thuốc trong c ơ thể * Về phía c ơ thể : tính chất màng tế bào, n ơ i nhận máu nhiều hay ít, pH của môi tr ư ờng. * Về phía thuốc : phân tử l ư ợng, đ ộ tan trong n ư ớc và trong lipid, tính acid hay base, đ ộ ion hoá, ái lực của thuốc với receptor. . . 3.1. Gắn thuốc vào protein huyết t ươ ng : a) Sau khi thuốc hấp thu, thuốc đư ợc chia làm 2 dạng : - Dạng kết hợp với protein huyết t ươ ng- Dạng tự do Huyết t ươ ng Mô Thuốc - protein Protein Thuốc Chất chuyển hóa Chất chuyển hóa Tích lũy Thuốc-receptor Chuyển hóa Hoạt tính Hấp thu (uống, tiêm...)   Thuốc N ơ i tác dụng Thải trừ Thận N ơ i khác Mật Thuốc + Sự vận chuyển của thuốc trong c ơ thể * Khả n ă ng gắn vào protein huyết t ươ ng tuỳ theo từng loại thuốc :Gắn mạnh 75 - 98% : sulfamid chậm, quinin, rifampicin, digoxin, lincomycin, indomethacin, dicumarol. . . Gắn yếu : 1 - 8% : sulfaguanidin, barbital * Một số ít chất không gắn đư ợc vào protein huyết t ươ ng, đ ó là những phân tử nhỏ, tan nhiều trong n ư ớc : ure, uabain. b) ý nghĩa : - Một khi ở dạng kết hợp thì thuốc ch ư a thấm qua màng, ch ư a có hoạt tính. Chỉ dạng tự do mới có tác dụng và đ ộc tính ( phức hợp thuốc - protein ).- Protein huyết t ươ ng là tổng kho dự trữ thuốc : phức hợp thuốc- protein kéo dài sự có mặt của thuốc ở máu. - Nếu hai thuốc cùng có ái lực với những n ơ i giống nhau ở protein huyết t ươ ng, chúng sẽ đ ối kháng cạnh tranh, phần tự do của thuốc t ă ng, tác dụng và đ ộc tính t ă ng theo, do đ ó cần l ư u ý phối hợp thuốc trong đ iều trị : ng ư ời bị bệnh dùng tolbutamid và phenylbutazon ( ở đ ây tolbutamid bị đ ẩy, bệnh nhân dễ bị choáng do giảm đư ờng huyết đ ột ngột).  - Nếu thuốc cùng gắn mạnh vào protein huyết t ươ ng và vào tổ chức khác ( tác dụng chọn lọc ) thì đ iều trên không còn đ úng. 3.2. Hàng rào thần kinh trung ươ ng  * Não và dịch não tuỷ đư ợc bảo vệ bởi 1 hàng rào : những hàng rào này cản, không cho nhiều thuốc thấm vào não.- Một chất từ máu muốn vào mô thần kinh phải thấm qua màng tế bào nội mô, lọt qua màng đ áy, lách qua những chân của tế bào sao, rồi mới vào đư ợc tế bào mô thần kinh. - Một chất từ máu muốn vào dịch não tuỷ sẽ lách qua những khoảng gian bào của tế bào nội mô, qua màng đ áy, mô liên kết và vào dịch não tuỷ. - Hàng rào thần kinh trung ươ ng phụ thuộc nhiều vào lứa tuổi, trạng thái bệnh lý. . . ở trẻ s ơ sinh, l ư ợng myelin còn ít, thuốc dễ khuyếch tán vào não. 3.3. Phân phối qua nhau thai : L ư u l ư ợng máu của tuần hoàn rau thai và tuần hoàn mẹ rất cao 500 ml/phút. Tức là cứ một phút máu trong khoang gian nhung mao đư ợc đ ổi 3 lần. Phân phối thuốc ở thai th ư ờng có tính chọn lọc. Chất có phân tử l ư ợng thấp (<500 D ) dễ v ư ợt qua rau thai; những chất ư a lipid : thuốc mê, thuốc giảm đ au, liệt thần kinh dễ lọt qua lá nuôi. Trong 3 tháng đ ầu của thời kỳ có thai, ng ư ời mẹ dùng thuốc dễ gây quái thai : thalidomid, kháng sinh tetracyclin, sulfamid, cloramphenicol, quinin, haloperidol... 4. Chuyển hoá thuốc :  Thuốc là chất lạ, khi đư ợc hấp thu vào c ơ thể, có tác dụng d ư ợc lý, phải qua chuyển hoá đ ể đ ào thải ra khỏi c ơ thể : - Gan giữ vai trò quan trọng nhất trong chuyển hoá thuốc. Ngoài ra thận, ruột, c ơ , lách, não, phổi cũng có vai trò nhất đ ịnh. Nhiều enzym xúc tác cho chuyển hoá thuốc nằm ở màng l ư ới nội bào không hạt của tế bào gan, một số enzym còn ở ty thể và bào t ươ ng. ở các hệ enzym của dịch c ơ thể cũng có một số enzym chuyển hoá thuốc nh ư huyết t ươ ng có esterase giúp thuỷ phân ester ( procain, cocain, acetylcholin, sulfamethonium...) Những phản ứng chuyển hoá chính Một chất A đư ợc đư a vào c ơ thể sẽ đ i theo 1 hoặc các con đư ờng sau:- Đ ư ợc hấp thu và thải trừ không biến đ ổi: bromid, lithium, saccharin.- Chuyển hoá thành chất B ( pha I ), rồi chất C ( pha II ) và thải trừ- Chuyển hoá thành chất D ( pha II ) rồi thải trừ. Chất A có thể có hoặc không có hoạt tính, sinh ra chất B không có hoặc có hoạt tính. Chất C và D luôn là chất không có hoạt tính sinh học. Một chất mẹ A có thể sinh ra nhiều chất chuyển hoá loại B hoặc C. 4.1. Các phản ứng ở pha I :  Là những phản ứng oxy hoá, khử hoặc thủy phân gọi chung là phản ứng pha I. a) Phản ứng oxy hoá : Là phản ứng phổ biến nhất, đư ợc xúc tác bởi enzym có nhiều ở microsom gan, đ iển hình là cytochrom P450 ( Cyt-P 450 ). Phản ứng này đ òi hỏi phải có n ă ng l ư ợng và oxy theo ph ươ ng trình d ư ới đ ây:- Phản ứng tổng quát cho quá trình oxy hoá thuốc : X-H + NADPH + H + + O2 X-OH + NADP + + H2O Trong đ ó: X-H : Thuốc X-OH : thuốc oxy hoá ( khử )- Các thuốc làm t ă ng cảm ứng enzym cytocrom P 450 sẽ t ă ng phản ứng oxy hoá thuốc, làm giảm tác dụng.- Ng ư ợc lại, các thuốc ức chế enzym cytocrom P 450 sẽ giảm phản ứng oxy hoá thuốc, làm t ă ng tác dụng, t ă ng đ ộc tính của thuốc. Cyt-P450 b) Phản ứng thuỷ phân : - Các ester ( procain, aspirin, succinylcholin, clofibrat) :R 1 COOR 2 RCOOH + R 2 OH- Các amid ( procainamid, lidocain, indomethacin ) :RCONHR1 R - COOH + R 1 NH 2  c) Phản ứng khử ( chloramphenicol, clorazepam ) RNO 2 RNO RNHOH R - NH 2 Phản ứng này khử hoạt tính của các ester, amid, xúc tác là esterase, amidase Ví dụ : cholinesterase giả của huyết t ươ ng khử hoạt tính của acetylcholin, ditilin, novocain. 4.2. Ph¶n øng pha II ( ph¶n øng liªn hîp ) : a) Víi acid acetic : Nh÷ng thuèc cã chøa amin bËc nhÊt ( histamin ), c¸c sulfamid, c¸c hydrazin( isoniazid ), ®Òu cã thÓ acetyl ho¸. Sulfamid sau khi aceto hîp sÏ cho nh÷ng tinh thÓ s¾c c¹nh khã tan, g©y tæn th­¬ng bé m¸y tiÕt niÖu. b) Với acid glucuronic :  Nhiều thuốc liên hợp với acid glucuronic hoạt hoá đ ể cho glucuronid hợp nhờ xúc tác UDP- glucuronyl- transferase. Dạng glucuronid vừa đư ợc tạo thành có tính acid, ion hoá đư ợc ở các pH sinh lý, rất tan trong n ư ớc, cho nên đư ợc thải nhanh qua n ư ớc tiểu hoặc qua mật. Nh ư vậy, phản ứng glucuro - hợp rõ ràng là quá trình giải đ ộc thuốc. 5. Thải trừ thuốc : 5.1. Qua thận : * Phần lớn các thuốc tan trong n ư ớc đư ợc thải trừ qua thận : - Lọc qua mao mạch cầu thận ( vận chuyển thụ đ ộng ).- Thải qua tế bào biểu mô ống thận ( vận chuyển tích cực ).- Khuyếch tán thụ đ ộng qua ống thận. * Qu¸ tr×nh th¶i trõ qua thËn phô thuéc vµo t­¬ng quan pH ë 2 bªn mµng :- C¸c thuèc cã tÝnh acid, muèn t¨ng th¶i trõ ph¶i t¨ng pH m¸u. VÝ dô : ®iÒu trÞ ngé ®éc thuèc ngñ nhãm barbiturat ph¶i kiÒm m¸u b»ng NaHCO 3 1,4 %- C¸c thuèc cã tÝnh base : muèn t¨ng th¶i trõ ph¶i gi¶m pH m¸u  * ý nghĩa : - Làm giảm thải trừ: làm t ă ng tác dụng thuốc, t ă ng hiệu quả đ iều trị.- Làm t ă ng thải trừ đ ể đ iều trị ngộ đ ộc.- Theo dõi chức n ă ng thận, nếu chức n ă ng thận giảm cần giảm liều thuốc dùng. 5.2. Qua bé m¸y tiªu ho¸ : - TiÕt qua n­íc bät - TiÕt vµo d¹ dµy.- TiÕt qua mËt.- Chu k× “gan- ruét” ( tuÇn hoµn gan - ruét ). 5.3. Qua các đư ờng khác: - Qua sữa - Qua phổi- Qua tuyến mồ hôi - Qua da- Qua niêm mạc Phần II : Các cách tác dụng của thuốc Thuốc vào c ơ thể gây hàng loạt các phản ứng sinh học :  1. Tác dụng tại chỗ và tác dụng toàn thân : a) Tác dụng tại chỗ : là tác dụng tại n ơ i đư a thuốc b) Tác dụng toàn thân : là tác dụng của thuốc xuất hiện sau khi thuốc đư ợc hấp thu vào hệ thống tuần hoàn. 2. Tác dụng chính - phụ :  a) Tác dụng chính : là tác dụng mong muốn trong đ iều trị b) Tác dụng phụ : th ư ờng là tác dụng không mong muốn trong đ iều trị.  3. Tác dụng chọn lọc :  Thuốc ảnh h ư ởng tới nhiều c ơ quan khác nhau, nh ư ng gọi là chọn lọc vì tác dụng xuất hiện đ ặc hiệu và sớm nhất tới c ơ quan. 4. Tác dụng đ ối kháng :  a) Có cạnh tranh : Chất chủ vận ( agonist ) và chất đ ối kháng ( antagonist ) cạnh tranh với nhau ở cùng 1 n ơ i của receptor b) Không cạnh tranh : chất đ ối kháng có thể tác đ ộng lên receptor ở vị trí khác nhau với chất chủ vận, chất đ ối kháng làm cho receptor biến dạng, sẽ giảm ái lực với chất chủ vận. c) Đối kháng chức phận : - Hai chất đ ều là chất chủ vận- Receptor của chúng khác nhau- Tác dụng đ ối kháng lại biểu hiện trên cùng 1 c ơ quanVí dụ : histamin ( trên receptor H 1 ) làm co c ơ tr ơ n khí quản ( chất chủ vận kích thích ) còn isoprenalin ( trên receptor  2 ) làm giãn c ơ tr ơ n khí quản ( chất chủ vận ức chế ). 5. Tác dụng hiệp đ ồng : 5.1. Hiệp đ ồng cộng.  Thuốc A có tác dụng là a, thuốc B có tác dụng là b. Khi kết hợp thuốc A với thuốc B có tác dụng là CNếu C = a + b là hiệp đ ồng cộng 5.2. Hiệp đ ồng v ư ợt mức.  Thuốc C > a + b. Hai loại thuốc dùng chung sẽ hiệp đ ồng v ư ợt mức ( chứ không phải một phép cộng thông th ư ờng ), mạnh h ơ n hẳn khi dùng đơ n đ ộc từng loại. Đó là nguyên tắc tạo nên công thức thuốc kháng khuẩn hoặc chống sốt rét có hiệu lực cao, nh ư bactrim ( tức là sulfamethoxazol + trimethoprim ), fansidar ( sulfadoxin + pyrimethamin ). 5.3. Hiệp đ ồng do ảnh h ư ởng tới d ư ợc đ ộng học  * ảnh h ư ởng tới hấp thu : Adrenalin + novocain  chậm hấp thuInsulin + protamin và Zn  chậm hấp thu, kéo dài tác dụng  * Đẩy nhau ra khỏi protein huyết t ươ ng : ng ư ời bệnh dùng tolbutamid với phenylbutazon ( ở đ ây tolbutamid bị đ ẩy ), dễ bị choáng do giảm đư ờng huyết đ ột ngột. * Ng ă n cản chuyển hoá : bằng cách ức chế enzym microsom gan, làm cho nhiều thuốc khác kéo dài tác dụng, và t ă ng đ ộc tính. Phần III : Những yếu tố quyết đ ịnh tác dụng của thuốc 1. Về thuốc. 1.1.Tan trong n ư ớc :  Bari carbonat, bari clorid tan trong n ư ớc, đ ộc tính cao; còn bari sulfat không tan trong n ư ớc, không đ ộc dùng đ ể làm chất cản quang. Thuốc nào tan trong lipid và ít ion hoá sẽ thải chậm qua thận và t ă ng hấp thu. 1.2. Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng + Thay đ ổi nhỏ trong cấu trúc sẽ ảnh h ư ởng lớn tới hoạt tính của thuốc. Ví dụ : thuốc chống sốt rét nhóm 4-aminoquinolein ( nh ư cloroquin ) có chuỗi thẳng gắn vào vị trí 4 của nhân quinolein cần đ ể diệt thể vô tính của plasmodium trong hồng cầu. Chuyển chuỗi thẳng đ ó sang vị trí 8 của nhân quinolein đư ợc nhóm 8-aminoquinolein, chủ yếu là diệt giao bào trong máu ng ư ời bệnh, làm “ ung” giao tử ở muỗi Anopheles. + Cấu trúc hoá học giống nhau, tác dụng d ư ợc lý th ư ờng giống nhau. Có thể sản xuất thuốc theo cấu trúc cho các thuốc  2. Đặc đ iểm của ng ư ời bệnh. 2.1. Tuổi : a) Trẻ em : trẻ em không phải là ng ư ời lớn thu nhỏ lại vì có nhiều đ ặc đ iểm riêng :  * Hấp thu thuốc : thất th ư ờng- pH dạ dày thay đ ổi, niêm mạc dạ dày, niêm mạc ruột th ư ờng ch ư a tr ư ởng thành, chức n ă ng mật ch ư a phát triển đ ầy đ ủ.ới. Hàng rào thần kinh trung ươ ng : hệ thần kinh ch ư a phát triển hoàn chỉnh, tác dụng và đ ộc tính của thuốc th ư ờng t ă ng ( cho thuốc kích thích thần kinh trung ươ ng dễ gây co giật), theophylin b) Ng ư ời già ( từ 60 đ ến 70 tuổi ): + Mạch s ơ cứng, l ư u l ư ợng máu qua gan , thận giảm làm cho t 1/2 của thuốc kéo dài. Chức n ă ng gan, thận giảm, nên tránh dùng thuốc tác dụng mạnh, co giãn mạch, thuốc lợi tiểu, thuốc đ ộc với gan, thận.Ng ư ời cao tuổi th ư ờng hay dùng nhiều thuốc cùng một lúc, dùng dài ngày, t ă ng nhạy cảm với thuốc, dễ t ươ ng tác thuốc ( thuốc lợi niệu, chống t ă ng huyết áp, tim mạch, thần kinh, giảm đ au ). Nguyªn t¾c dïng thuèc cho ng­êi cao tuæi : + Dïng thuèc phßng bÖnh h¬n ch÷a bÖnh+ NÕu ph¶i dïng thuèc, cÇn dïng Ýt lo¹i thuèc, chän thuèc Ýt ®éc mµ hiÖu qu¶ cao. + Chän liÒu thÝch hîp, tèi ­u vµ an toµn. + NÕu ph¶i dïng thuèc dµi ngµy, cÇn theo dâi ph¶n øng cã h¹i vµ ®iÒu chØnh khi cÇn. 2.2. Phụ nữ :  Thời kỳ nuôi con : không nên dùng thuốc làm biến vị sữa hoặc mất sữa nh ư quinin.  3. Những trạng thái tác dụng đ ặc biệt của thuốc  3.1 . Hiện t ư ợng không chịu thuốc 3.2. Phản ứng dị ứng thuốc  3.3. Quen thuốc - nghiện thuốc : * Quen thuốc : trạng thái c ơ thể chịu đư ợc những liều thuốc đ áng lẽ gây đ ộc cho ng ư ời khác. Phần nào c ơ thể bị lệ thuộc. * Nghiện thuốc (quen thuốc dần dần) : Nặng h ơ n quen thuốc : thèm thuốc mãnh liệt, xoay sở mọi cách đ ể có thuốc. Có xu h ư ớng t ă ng liều rõ rệt. C ơ thể bị lệ thuộc hoàn toàn vào thuốc. Thuốc trở thành yếu tố chuyển hoá của c ơ thể. Nếu dừng đ ột ngột gây nên hội chứng cai thuốc.