Bài giảng Dược lý tâm thần kinh - Thuốc chữa động kinh

DƯỢC LÝ TÂM THẦN KINH Thuốc chữa động kinh 1. Đại cương Thuốc chữa động kinh là những thuốc có khả năng loại trừ hoặc làm giảm tần số, mức độ trầm trọng của các cơn động kinh, hoặc các triệu chứng tâm thần kèm theo bệnh động kinh. 1.1.Phân loại * Thuốc chống động kinh cơn lớn: phenobarbital; deoxybarbital, phenyltoin * Thuốc chống động kinh cơn nhỏ: Sucinimid; oxazolidin; Benzodiazenpin (BZD) * Thuốc chống động kinh thể tâm thần vận động: Carbamazepin * Thuốc chống động kinh đa trị: Nalproicacid; Progabid (Gabren). 1.2.Cách tác dụng của thuốc chữa động kinh Các thuốc chữa động kinh có thể tác động theo một trong 3 cơ chế sau: Làm tăng dẫn truyền ức chế các hệ tiết GABA. Làm giảm dẫn truyền kích thích, thường là hệ tiết glutamat. Làm thay đổi sự dẫn truyền ion qua màng nơron 2.Các thuốc chính 2.1.Dẫn xuất hydantoin:Diphenylhydantoin(phenyt oin, Dilantin) Diphenylhydantoin là một trong những thuốc có tác dụng tốt chữa mọi thể động kinh, trừ động kinh thể không có cơn co giật.  Tác dụng: - Là thuốc chữa mọi thể động kinh nhất là động kinh cơn lớn. - Không ức chế toàn bộ hệ thần kinh trung ưương như:ư phenobarbital, không gây an thần và ngủ. - Không có hiệu lực với động kinh cơn nhỏ. - Làm ổn định màng tế bào thần kinh và cơ tim, nên còn có tác dụng chống loạn nhịp.  Tác dụng không mong muốn: - Da, niêm mạc: Viêm lợi quá sản, mẩn da. - Máu: gây thiếu máu do thuốc ức chế hấp thu acid folic tại ruột. - Tiêu hoá: nôn, đau bụng. - Thần kinh: nhức đầu, buồn nôn, rung giật nhãn cầu, mất phối hợp động tác. - Xương: còi xương, mềm xưương, có thể do rối loạn chuyển hoá Vitamin D  Chế phẩm và liều: Diphenylhydantoin(phenytoin, Dilantin) viên 30 – 100 mg, ống tiêm 50 mg/ ml. Liều 3 – 5 mg/ kg (300mg/ ngày) uống, tiêm tĩnh mạch < 50mg/phút. Không tiêm bắp, gây tổn thưương tổ chức. Nghỉ 2 tuần giữa các đợt điều trị. Dược động học: - Phenytoin là một acid yếu, Pka = 8,3, ít tan trong nước - Hấp thu chậm qua đưường tiêu hoá. - Gắn vào protein huyết tưương 90 %. - Thấm tốt qua hệ thần kinh trung ưương - Chuyển hoá ở gan - Thải trừ qua thận  Tương tác thuốc: Cloramphenicol, dicumarol, isoniazid, cimetidin có thể làm tăng nồng độ của phenyltoin trong huyết tương do làm giảm chuyển hoá. Trái lại, carbamazepin làm tăng chuyển hoá nên làm giảm nồng độ phenyltoin trong huyết tương. Salicylat, tolbutamid, tranh chấp với phenytoin ở vị trí gắn vào protein huyết tương. 2.2. Phenobarbital (gardenal, luminal) - Là thuốc đầu tiên dùng điều trị động kinh từ 1912. - Tác dụng tốt với động kinh cơn lớn - Khác với các barbiturat cùng nhóm, phenobarbital có tác dụng chống các cơn co giật động kinh ngay từ những liều chưưa gây an thần và ngủ. Vì vậy tác dụng chống động kinh của phenobarbital là tác dụng đặc hiệu Tác dụng phụ: + An thần, ngủ gà. + Gây rối loạn hành vi ở trẻ em.  Liều: uống 0,1 – 0,3 g/ ngày (1 – 5 mg/kg) 2.3. Deoxybarbiturat (primidon) - Hấp thu nhanh, hoàn toàn qua đưường uống. - Trong cơ thể, Deoxybarbiturat chuyển hoá thành phenobarbital, vì vậy tác dụng chống động kinh kiểu phenobarbital - thuốc chống động kinh cơn lớn. - Primidon(mysolin) viên 50 và 250 mg ngày uống 3 viên, chia làm 3 lần.Trẻ em < 8 tuổi: 10 mg – 25 mg/kg theo cân nặng. 2.4. Dẫn xuất của iminostilben: Carbamazepin(Tegretol, 100mg)  Cấu trúc hoá học gần giống với thuốc chống trầm cảm loại 3 vòng  Dược động học: + chuyển hoá ở gan và thải trừ qua thận ở dạng không đổi, thời gian bán thải 20 giờ + hấp thu chậm qua đường tiêu hoá (sau 4 – 8 giờ) kéo dài tác dụng 24 giờ + gắn vào protein huyết tương 75% + phân phối vào mọi mô- và dịch não tuỷ Tác dụng dược lý: + Buồn nôn + Tác dụng chống động kinh ở bệnh nhân bị hưng cảm và trầm cảm + Tác dụng chống co giật (gây ra bởi Cardiazol) + Tác dụng chống bài niệu do làm giảm ADH Tác dụng phụ + Chóng mặt, ngủ gà + Rối loạn tạo máu + Độc với gan, thận, tim  Chỉ định + Cơn động kinh thể tâm thần vận động + Co giật cứng toàn thân hoặc cục bộ + Giảm đau đặc hiệu trong viêm dây thần kinh tam thoa  Liều: 200 mg/l.1 – 2l/ngày 2.5. Dẫn xuất Succinimid: Ethossuxinimid (Zanontin) 250 mg.  Dược động học: - Hấp thu hoàn toàn qua đường tiêu hoá. - ít gắn vào Protein huyết tương. - Phân phối vào các mô, dịch trong cơ thể. - Thấm vào dịch não tuỷ. - Thời gian là 40 – 50 giờ - Chuyển hoá ở gan, thải trừ chậm qua thận 4 – 5 ngày sau mới thải trừ hết.  Tác dụng: Là thuốc có tác dụng tốt nhất với động kinh thể nhỏ và không tác dụng với động kinh cơn lớn.  Tác dụng không mong muốn: - Buồn nôn, nấc - Ngủ gà, nhức đầu. - Giảm chức năng tạo máu.  Chỉ định: - Các thể động kinh không có cơn co giật. - Động kinh thể nhỏ. - Liều: uống 500 mg/ngày, mỗi tuần tăng 250 mg cho đến khi có tác dụng thì giảm liều. - Liều duy trì 20 mg/kg. 2.6. Oxazolidindion (trimethadion) Là thuốc chữa động kinh thể nhỏ không có cơn co giật Nhiều tác dụng phụ: Viêm gan, viêm thân, suy tuỷ  Tác dụng phụ: - Buồn nôn. - Chóng mặt, ngủ gà. - Rối loạn tạo máu. - Độc với gan, thận, tim.  Chỉ định: - Cơn động kinh thể an thần vận động. - Co giật cứng toàn thân hoặc cục bộ. - Giảm đau đặc hiệu trong viên dây thần kinh tam thoa. Liều: 200 mg/l 1 – 2 l/ngày. 3. Thuốc chữa động kinh thể hỗn hợp Là những thuốc có tác dụng điều trị nhiều thể động kinh 3.1. Valproic acid * Tác dụng và cơ chế : - Tác dụng trên mọi thể động kinh - ít tác dụng an thần, ít tác dụng phụ - Cơ chế: ức chế kênh Na+ (Macdonald – 1988) làm tăng tích luỹ GABA (Loscher – 1985) làm giảm dòng Ca++ qua kênh *Tác dụng không mong muốn: Có thể gặp: chán ăn, buồn nôn, rối loạn tiêu hoá Liều cao: an thần, run, viêm gan cấp 30mg/kg * Chỉ định: động kinh các loại không có cơn co giật * Chế phẩm: valproic acid (Deparkin) Viên 250mg, siro 5ml có 250mg hoạt chất 3.2.Benzodiazepin - Là thuốc có tác dụng an thần, gây ngủ,chống co giật, thư duỗi cơ (xem bài thuốc bình thần). - Trong dẫn xuất của Benzodiazepin, nhiều thuốc có tác dụng chữa động kinh nhưưng tốt nhất là Clonazepam (Rivotril), Clorazepam tác dụng với mọi thể động kinh, đặc biệt là động kinh cơn nhỏ, động kinh cục bộ. - Nhưược điểm: gây quen thuốc, gây an thần, gây nhưược cơ. 4. Các thuốc chữa động kinh khác 4.1. Gabapentin (Neurontin)  Tác dụng: chữa động kinh cục bộ. Cấu trúc là 1 phân tử GABA và hoá trị vòng cyclohexan ưa mỡ nên dễ thấm vào tế bào TKTƯ.  Cơ chế: làm tăng giải phóng GABA Chỉ định: - là thuốc chữa động kinh cục bộ - cơn co cứng, rung giật toàn thân 4.2. Lamotrigin  Tác dụng: - theo kiểu phenyltoin và Carbamazepin - tác dụng trên cả thể động kinh không có cơn co giật, động kinh cục bộ  Chỉ định: - Động kinh cục bộ - Động kinh toàn thân mới đưược chẩn đoán - Động kinh không có cơn co giật 5. Những vấn đề trong sử dụng thuốc 5.1. Nguyên tắc dùng thuốc: - Chỉ dùng thuốc khi có chẩn đoán lâm sàng chắc chắn. - Lúc đầu chỉ dùng một thuốc - Cho liều từ thấp, tăng dần thích ứng với các cơn. - Không ngừng thuốc đột ngột. - Phải đảm bảo cho bệnh nhân uống đều hàng ngày, không quên. - Cấm uống rượu trong quá trình uống thuốc. - Chờ đợi đủ thời hạn để đánh giá hiệu quả của điều trị. - Phải đảm bảo cho bệnh nhân uống đều hàng ngày, không quên. - Cấm uống rượu trong quá trình uống thuốc. - Chờ đợi đủ thời hạn để đánh giá hiệu quả của điều trị. Vài ngày với ethosuximid, benzodiazepin. Hai ba tuần với phenobarbital, phenyltoin. Vài tuần với valproic acid. - Hiểu rõ các tác dụng phụ, tác dụng không mong muốn của từng thuốc để theo dõi kịp thời. - Nếu có thể, kiểm tra nồng độ của thuốc trong máu khi cần. Học, học nữa, học mãi ! Thuốc chữa Parkinson Đặc điểm: Parkinson là một bệnh do hậu quả của những thương tổn thoái hoá một số nhân xám ở nền não kiểm tra các hoạt động bán tự động và tự động. Sự thương tổn của những nhân này sẽ trực tiếp hay gián tiếp ảnh hưởng đến hệ vận động và gây những triệu chứng ngoài bó tháp như: -Mất các động tác cần có sự tham gia của ý muốn. - Giải phóng các động tác tự động hoặc bất thưường, gây run. - Tăng trưương lực cơ, gây tư thế cứng nhắc. Các triệu chứng trên cũng có thể xảy ra ngộ độc một số thuốc [carbondioxyd, hợp chất mangan, alkaloid của cây ba gạc (reserpin), clopromazin, haloperidol), gọi là hội chứng parkinson 1.Các thuốc cưường hệ dopaminergic 1.1.Levodopa (l-dopa, dihydroxyphenyl alamin, DOPA). Vì dopamin không qua đưược hàng rào máu-não nên trong điều trị phải dùng chất tiền thân của nó là L-dopa, có khả năng thấm đưược vào thần kinh trung ưương, tại đó, L-dopa bị khử carboxyl để thành dopamin * Tác dụng dược lý: - Tác dụng chống parkinson: - Trên tuyến nội tiết: Levodopa kích thích hạ khâu não tiết yếu tố ức chế bài tiết prolactin - Trên hệ tim mạch: với liều điều trị, levodopa làm tăng nhẹ nhịp tim * Dược động học: Levodopa được hấp thu chủ yếu ở ruột non bằng quá trình vận chuyển tích cực. Nồng độ tối đa đạt được trong máu sau 0,5 đến 2 giờ. Thời gian bán thải từ 1 đến 3 giờ. Do ảnh hưởng của dopadecarboxylase có mặt ở niêm mạc ruột và máu, một lượng lớn levodopa đưược hấp thu sẽ chuyển thành dopamin. * Tác dụng không mong muốn: Do phần lớn levodopa không qua được hàng rào máu não nên lượng dopa và cả noradrenalin ở ngoại biên tăng cao, là nguyên nhân gây ra các tai biến. Có thể gặp trên 90% ngưười dùng thuốc: Rối loạn tiêu hóa: nôn, chán ăn, giảm cân Động tác bất thường xuất hiện ở miệng – lưỡi – mặt, các chi, cổ, gáy. người nhiều tuổi ít gặp hơn Rối loạn tâm thần: trầm cảm, lú lẫn, hoang tưởng Rối loạn tim mạch: thường gặp tụt huyết áp khi đứng; sau đó loạn nhịp, suy mạch vành, suy tim. * áp dụng lâm sàng: thuốc và liều dùng + Levodopa (Dopar, Larodopa) viên 100 – 250 hoặc 500 mg Chỉ định nghiêm ngặt, theo dõi tại bệnh viện uống liều tăng dần, chia nhiều lần trong ngày và uống sau bữa ăn. Liều trung bình tối ưu từ 3,0 –3,5 g. Chú ý: trong khi đang dùng L – dopa: - Không nên dùng các thuốc ức chế monoamin – oxydase (IMAO) vì có thể gây các cơn tăng huyết áp - Liều cao vitamin B6 (trên 5 mg) sẽ làm giảm tác dụng L – dopa vì có thể làm tăng quá trình khử carboxyl của L – dopa ở ngoại biên. - Khi uống thuốc, nên ăn ít protein để đảm bảo hiệu lực thuốc (vì có carrier chung). + Phối hợp levodopa và thuốc phong toả dopa decarboxylase Để giảm sự khử carboxyl của levodopa ở ngoại biên, làm tăng lưượng levodopa nhập vào não, ta dùng phối hợp levodopa với thuốc phong toả dopa decarboxylase ngoại biên: - Modopar: viên nang chứa 0,6g levodopa và 0,015g bensarrazid, thuốc phong tỏa dopa decarboxylase (tỷ lệ 4/1) - Sinemet: viên nén 100 và 250mg trong đó có levodopa và alpha methyl dopahyrazin hay carbidopa với tỷ lệ 10/1. Liều lưượng do đó có thể giảm xuống chỉ còn 0,4 – 2,0g levodopa mỗi ngày. Mọi tác dụng phụ cũng giảm đi rõ rệt. + Amantadin (mantadix, Symadin) nang 100 mg / lần x 2 lần /ngày. + Bromocriptin. + Pergolid (Permax) viên 0,05mg, 0,25 mg và 1 mg. + Selegilin (Eldepryl) viên 5 mg. 2. Các thuốc huỷ phó giao cảm trung ương Một số triệu chứng của parkinson như run, tăng tiết nước bọt là thể hiện sự cường hệ phó giao cảm. Vì vậy , từ lâu, các thuốc huỷ hệ phó giao cảm hấp thu qua đường tiêu hoá và thâm nhập vào được hệ TKTƯ đã được dùng điều trị. Nhưng từ khi có levodopa, các thuốc này chỉ được dùng với các thể khởi đầu của parkinson, hoặc phối hợp với levodopa, đặc biệt khi chứng run chiếm ưu thế. Nhược điểm: của nhóm thuốc này là tác dụng kháng cholinergic ngoại biên: giãn đồng tử, khô miệng, táo bón. Vì vậy không dùng được cho người có tăng nhãn áp, phì đại tuyến tiền liệt. Chỉ có các phần tử thuốc mạnh amin bậc 3 là được hấp thu và thấm được vào TKTƯ. 2.1.Loại thiên nhiên - Hyoscyamin: 0,1 - 0,5mg - Atropin sulphat: 0,3 m - 0,6mg - Scopolamin: 0,25 - 1,0mg 2.2.Loại tổng hợp - Trihexyphenydin (Artan, parkinan) Tác dụng huỷ phó giao cảm, chống parkinson kém atropin, nhưng ít độc. Viên 2mg và 5mg. Uống 6 12mg / ngày, chia làm nhiều lần, - Dietazin (Diparcol) Là dẫn xuất của phenothiazin, có tác dụng liệt hạch, huỷ phó giao cảm, huỷ giao cảm, kháng histamin và chống co thắt. Ngoài ra còn có thêm tác dụng hạ nhiệt, giảm đau và an thần nhẹ. Tác dụng rất tốt đối với chứng run của bệnh. Tác dụng không mong muốn: chóng mặt, mơ màng, tê tay chân, táo bón. Liều lượng: uống mỗi ngày 0,05g; tăng dần tới 0,5 -1,0g. - Các thuốc khác - Procyclindin (Kemadrin): 5,0 - 20mg / ngày. - Orphenadrin (Disipal): 150 - 400mg / ngày. - Benztropin (Cogentin): 1,0 - 6,0mg / ngày. chúc các bạn luôn học giỏi 