Bài giảng Hiện tượng thích nghi trong thiếu máu cục bộ cơ tim và ứng dụng trong tim mạch can thiệp

HIỆN TƯỢNG THÍCH NGHI TRONG THIẾU MÁU CỤC BỘ CƠ TIM VÀ ỨNG DỤNG TRONG TIM MẠCH CAN THIỆP PGS TS Hồ Thượng Dũng, FSCAI BV Thống Nhất, TP HCM 1 POSTCON Copenhagen University Hospital Các hậu quả có thể xảy ra trong quá trình Tái tưới máu cơ tim TMCB  Tổn thương tái tưới máu • Quá trình chuyển các TB cơ tim và TB biểu mô mạch máu bị tổn thương còn sống có thể đảo ngược thành các TB tổn thương không đảo ngược đượcTB chết Cần gián biệt với hoại tử cơ tim lan rộng  Hiện tượng choáng váng cơ tim • Rối loạn chức năng thất trái kéo dài của các TB cơ tim tổn thương có thể đảo ngược  Các Rối loạn nhịp tim tái tưới máu PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất -TP HCM- 2015 2 POSTCON Copenhagen University Hospital Thành công trong ĐT STEMI đã đi ngang! Các thách thức còn phải đối mặt trong  Tái tưới máu • Giảm hơn nữa DBT (rõ ràng) không ích lợi thêm – Thời gian Triệu chứng khởi phát- Tiếp xúc nhân viên y tế đã không thay đổi • Cứu sống cơ tim chưa tối ưu – Thành công tái tưới máu chỉ khoảng 65% • Một phần do HK thuyên tắc xa – Tổn thương tái tưới máu • Tử vong vẫn cao ở BN choáng tim và BN ngừng tuần hoàn ngoài BV (OHCA) • Hiện tượng viêm tiếp diễn Tỷ lệ cao các biến cố liên quan các tổn thương không thủ phạm Greg W Stone MD et all, TCT 2014 POSTCON Copenhagen University Hospital Myocardial Reperfusion/ Recovery Epicardial Reperfusion/ Systems of care Regionalization of STEMI care Pre-hospital ECGs Pre-hospital cath lab activation Bypass non-PCI hospital Bypass PCI-hospital ED Onsite primary PCI team Microvascular integrity/ function Thrombus aspiration Intracoronary abciximab MGuard stent Adenosine Sodium nitroprusside Ca+2 channel blockers Cell Therapy Autologous endothelial/bone marrow progenitor cells Cardiac stem cells Cardioprotection Pre- and post-ischemic conditioning Non-infarct related artery reperfusion Mechanical LV unloading Cyclosporine Mitochondrial targeting peptides Losmapimod Exenatide Nitric oxide Supersaturated oxygen Hypothermia Các Biện pháp ĐT làm tăng phục hồi cơ tim PGS TS Hồ Thương Dũng-, 2015 Greg W Stone MD et all, TCT 2014 POSTCON Copenhagen University Hospital Tổn thương tái tưới máu: Lý thuyết từ thực nghiệm Myocardial infarction without reperfusion Myocardial infarction with reperfusion Myocardial infarction with reperfusion and cardioprotection Murry et al., Circulation 1986 Yellon and Hausenloy, NEJM 2007 PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất -TP HCM- 2015 POSTCON Copenhagen University Hospital • Cần có chiến lược điều trị mới để làm giảm tổn thương cơ tim sau tắc nghẽn và cải thiện kết cục LS . • 1986, 1993: Hiện tượng Tiền Thích nghi • 2003: Hiện tượng Hậu thích nghi Tình trạng Thích nghi ‘Conditioning’: là hiện tượng bảo vệ nội sinh giúp giảm tổn thương TMCB trong Tái tưới máu • Nhiều NC (thực nghiệm, lâm sàng) về hiện tượng thích nghi đánh giá hiệu quả và vai trò của ĐT mới này Hiện tượng thích nghi Cơ chế bảo vệ nội sinh giúp giảm tổn thương cơ tim PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất 6 POSTCON Copenhagen University Hospital Hiện tượng Thích nghi Định nghĩa Tiền thích nghi (IschemicPreconditioning- IPC) IPC mô tả tình trạng thích ứng của cơ tim với các stress TMCB nặng bằng những giai đoạn ngắn xen kẽ TMCB và tái tưới máu xảy ra trước stress. PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất 7 Định nghĩa Hậu thích nghi (Ischemic PostConditioning- IPOC) • IPOC được định nghĩa là một loạt các khoảng ngưng ngắn của quá trình tái tưới máu được xảy ra ở ngay lúc bắt đầu khởi phát tái tưới máu tạo ra các giai đoạn đóng- mở (on-off) của quá trình tái tưới máu POSTCON Copenhagen University Hospital ischemia 40 min Hiên tượng Tiền thích nghi TMCB Murry et al, Circulation 1986;74:1124-1136 % v ù n g N M C T / v ù n g T M C B C T 0 10 20 30 40 50 Chứng Tiền thích nghi 5 min PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất 8 POSTCON Copenhagen University Hospital TMCBCT (Ischemia) 3 Yếu tố gây chết tế bào trong TMCB/Tái tưới máu 1.Mất năng lượng trong TMCB 2. Hiên tượng Viêm trễ trong Tái tưới máu 3. Lổ vận chuyển Ty lạp Thể- MTP mở ra trong GĐ Tái tưới máu Mục tiêu tác động của HT Tiền thích nghi PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất -TP HCM- 2015 9 POSTCON Copenhagen University Hospital Lổ vận chuyển thẩm tính ty lạp thể (MTP) làm chết tế bào matrix Radicals Ca++ Ischemic injury Lổ MTP mở ra và gây ngưng việc sản xuất ATP Inhibited by low pH PGS TS Hồ Thương Dũng- BVThống Nhất -TP HCM- 2015 10 () pH control MTP mở ra MTP Tổn thương TMCB kích khởi MTP nhưng pH thấp trong TMCB ức chế MTP Hầu hết TB chết ở thời điểm này Time PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất TMCB TÁI TƯỚI MÁU 11 Hiện tượng tổn thương tái tưới máu MTP opens PKC memory PI3-K ERK MTP Adenosine A2b Trigger Phase Mediator Phase MTP Low pH inhibits MTP pH preconditioned control PKC thúc đẩy kích hoạt A2b Receptor occupancy opens mKATP Các gốc ôxy phản ứng ty lạp thể kích hoạt PKC Ado, Opioid, PKG mKATP Brady Survival kinases ức chế MTP O2 ROS PKC O2 TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất 12 POSTCON Copenhagen University Hospital Điều trị truyền thống Tái tưới máu ĐM vành đã bị tắc Hậu - Thích nghi 30 30 30 sec 30 30 30 30 30 Bóng bơm lên- xả hơi TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất Hiện tượng Hậu thích nghi (Ischemic Postconditioning- IPOC) 13 POSTCON Copenhagen University Hospital Hậu thích nghi TMCB (IPOC) Có giá trị ứng dụng trong Tái tưới máu Control 0 5 10 15 20 25 30 In situ dog hearts 60 min I 3 h R Control 5 10 60 min I 3 h R Precon Pre-con IPOC 60 min I R I R I R I 3 h R IPOC 30 sec intervals Có giá trị ứng dụng lâm sàng Zhao et al. Am J Physiol 285:H579, 2003 K ông có giá trị lâm sàng PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất 14 (IPOC) pH MTP (Low pH effect) Giả thuyết: IPOC giữ pH thấp kéo dài đủ để tim tự kích khởi các cơ chế bảo vệ giống IPC ROS PKC MTP opens Adenosine A2b PKC Receptor PI3-K eNOS PKG mKATP pH pH (memory) MTP PI3-K ERK Control Preconditioned Ado, Opioid, PKG mKATP Brady NOS Postconditioned PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất 15 POSTCON Copenhagen University Hospital Các điều kiện cần thiết cho Hiện tượng Hậu thích nghi 1. Sự tham gia các chất hóa học trung gian 2. Phải xảy ra sớm ngay sau khi Tái tưới máu 3. Phải kéo dài đủ lâu (>2 phút) PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất 16 POSTCON Copenhagen University Hospital (I) Các chất trung gian tham gia Hiện tượng Hậu thích nghi Các Thực nghiệm đã chứng minh hiện tượng Hậu thích nghi cần có sự tham gia:  Cung cấp ôxy đầy đủ (tạo các gốc ROS)  Các Reperfusion Injury Survival Kinase (RISK): ERK, PI3-K  Kênh ATP ty lạp thể  PKC  Thụ thể A 2b Adenosine PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất 17 POSTCON Copenhagen University Hospital Yang et al., J Am Coll Cardiol. 44:1103-10, 2004 0 10 20 30 40 50 60 IPOC Control 2’ Acidosis 2’ Acidosis 1’ Delayd IPOC 1’ Delayd (II) Chậm trễ quá trình Hậu thích nghi hoặc toan hóa sau 1 phút sẽ mất tác dụng bảo vệ tim Isolated rabbit hearts pH must not normalize before protection is established. % I n fa rc ti o n o f th e I s c h e m ic Z o n e start imm diately PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất 18 POSTCON Copenhagen University Hospital Control IPOC 6 cycles (2 min) 0 10 20 30 40 50 2-min acidosis 1-min acidosis * IPOC 3 cycles (1 min) Isolated rabbit hearts (III) Toan hóa phải kéo dài 2 phút mới có tác dụng bảo vệ tim Cohen et al. Circulation 115, 1895, 2007 It is the total duration of the postconditioning protocol that is critical. % I n fa rc ti o n o f th e I s c h e m ic Z o n e total duration critical PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất 19 POSTCON Copenhagen University Hospital 2. Mỗi giai đoạn Tái tưới máu phải ngắn đủ không làm pH về bình thường Các cơ chế này giúp chúng ta xây dựng một Qui trình Hậu thích nghi tối ưu 3. Các chu kỳ TMCB chu kỳ phải được lặp lại đủ số lần (thời gian) để tạo ra tình trạng như Tiền thích nghi 1. Các chu kỳ phải được bắt đầu ngay khi khởi phát tái tưới máu vì có bất kỳ trì hoãn nào sẽ làm mất tác dụng bảo vệ tim PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất Hậu thích nghi TMCB (IPOC) trong Tái tưới máu có tác dụng bảo vệ tim 20 POSTCON Copenhagen University Hospital 1. Cải thiện tưới máu cơ tim và ST chênh trên ECG 1,2 2. Giảm kích thước nhồi máu cơ tim: CK-MB thấp hơn 40%, trop I thấp hơn 47%4. 31% giảm xuống 23% sau 1 tuần (SPECT) 3. 20% giảm xuống12% sau 6 tháng (SPECT) 4. 63% giảm xuống 51% (IS/AAR) sau 3 tháng (N=86) 5. 3. Phân suất tống máu bảo tồn (echo) sau 1 năm 4. 1. Staat et al Circ 2005 2. Ma et al J Interven Cardiol 2006 3. Yang et al J Interven Cardiol 2007 4. Thibault et al Circ 2008 5. Lonborg et al Circ Card Int 2010 Hậu thích nghi trong Can thiệp vành tiên phát NMCT PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất 21 Cơ chế này tiên đoán Hậu thích nghi bằng thuốc Adenosine A2b ROS PKC pH MTP PI3-K ERK Ado, Opioid, PKG mKATP Brady NOS Bradykinin and δ Opioid agonists PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất PKG activators, Guanylyl Cyclase activators, PDE5 inhibitors, and Natriuretic Peptides (J-WIND) Adenosine A2b selective agonists BAY 60-6583 AMP579 MTP inhibitors: GSK3β blockers Cyclosporine 22 POSTCON Copenhagen University Hospital Partial list of Pharmacologic Studies to Reduce Reperfusion Injury Which Have Failed! Trial Agent Proposed mechanism TAMI 9 Fluosol Inhibit neutrophils, enhance O2 delivery ISIS-4, MAGIC Magnesium Membrane stabilization CORE RheothRx Enhance O2 delivery EMIP-FR Trimetazidine Less H+, free radicals, neutrophils Flaherty hSOD Free radical scavenger CALYPSO Cylexin Inhibit p-selectin, neutrophils AMISTAD I, II Adenosine Inhibits neut., vasodilates, metab. HALT, LIMIT Anti-CD18 Inhibit neutrophils ESCAMI Eniporide Na+/H+ exchange inhibitor APEX-AMI Pexelizumab C5b-9b complement inhibition TRIUMPH Tilarginine Nitric oxide donor REVIVAL-3, HEBE-3, REVEAL EPO Enhances O2 delivery PROTECTION AMI Delcasertib Inhibits mitochondrial d-protein kinase C POSTCON Copenhagen University Hospital Hậu thích nghi bằng thuốc Cyclosporin A Piot et al NEJM 2008;359:473. • 58 BN NMCT STCL (TIMI 0): Tiêm placebo (nước muối sinh lý) hoặc • Tiêm CsA 2.5 mg/kg trước khi PPCI (<10min). • Giảm 26% Trop-I (P=NS), 36% CK , và 20% CMR (27 bệnh nhân). • Lợi ích đạt được nhiều nhất ở nhồi máu cơ tim rộng (>40% AAR). PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất 24 POSTCON Copenhagen University Hospital Hiện tượng các đợt TMCBtái thông ngắn (Thích nghi) ở một cơ quan/ mô này có thể khiến một cơ quan/ mô khác ở xa chịu đựng tốt hơn một giai đoạn TMCB-tái thông kéo dài Thích nghi trước từ xa với TMCB PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất POSTCON Copenhagen University Hospital REMOTE ISCHAEMIC Pre/Per/PostConditioning Hiện tương thích nghi từ xa- RIPC No ‘Conditioning’ Heart Ischaemia Reperfusion ‘Conditioned’ Ischaemic Postconditioning 2003 < 1min Ischaemic Preconditioning 1986, 1993 0 to 3 hrs 12-24 hrs CABG surgery Cardiac Tx NSTEMI undergoing PCI Elective PCI CABG surgery Cardiac Tx Cardiac arrest STEMI CABG surgery STEMI Cardiac Tx Cardiac arrest Remote Ischaemic Preconditioning Remote Ischaemic Perconditioning Remote Ischaemic Postconditioning PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất 26 POSTCON Copenhagen University Hospital RIPC trong mổ bắc cầu (CABG) Hausenloy et al Lancet 2007:370;575. • Đánh giá phóng thích men CK- MB/Trop trong mổ CABG. • 57 BN người lớn mổ CABG: RIPC- 3x5 phút bơm phồng băng quấn. Chứng - 30 phút không bơm • RIPC làm giảm 43% tổn thương cơ tim. Cũng có ích ở BN mổ CABG dùng kỹ thuật liệt tim (cardioplegia) đơn thuần (Venugopal et al Heart 2009). Cũng thấy có ích ở phẫu thuật trong phẫu thuật tim bẩm sinh và phình động mạch chủ bụng (Cheung et al JACC 2006, Ali et al Circ 2007). 27 PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất POSTCON Copenhagen University Hospital RIPerC trong can thiệp mạch vành tiên phát Botker et al Lancet In Press Feb 2010 • 246 BN NMCT STCL chuyển bằng xe cấp cứu, ngẫu nhiên chia thành nhóm chứng và nhóm RIPC ,với bơm phồng băng quấn cánh tay thực hiện RIPC 4x5 phút trong lúc chuyển. • DANAMI network - Chỉ số cứu nguy cơ cơ tim cải thiện ở ngày 30 (0.56 to 0.76). - Giảm kích thước vùng nhôi máu ở ngày 30 (SPECT P=0.05) -Không hiệu quả trên Troponin-T, TIMI flow, LVEF, MACE at 30 days. -Nhồi máu nhánh LAD giảm kích thước vùng nhồi máu nhiều nhất - Cần NC tiếp theo xác định nhóm BN nào nhận ích lợi nhiều nhất từ RIPerC 28 PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất POSTCON Copenhagen University Hospital 29 POSTCON Copenhagen University Hospital 30 Chiến lược điều trị Thích nghi trong TMCB có thể biết trước và không thể biết trước POSTCON Copenhagen University Hospital • Hiện tượng thích nghi là cơ chế nội sinh giúp giảm tổn thương cơ tim trong TMCB/ Tái tưới máu • Tiền thích nghi đã được chứng minh hiệu quả làm giảm tổn thương tái tưới máu nhưng giá trị ứng dụng thấp • Hậu thích nghi có nhiều tương đồng với HT tiền thích nghi, có giá trị ứng dụng và thực tiển cao • Hậu thích nghi bằng thuốc là một hướng điều trị phát triễn mới cho Thuốc (Tim mạch và khác..) • Hiện tượng thích nghi từ xa mới gần đây cũng tỏ ra nhiều thuận lợi khi ứng dụng thực tiển Kết luận PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất KẾT LUẬN 31 POSTCON Copenhagen University Hospital • Các ứng dụng hiện nay của Hậu thích nghi: Can thiệp mạch vành cấp cứu, Can thiệp chương trình, Mổ tim.tỏ ra rất hứa hẹn • Hậu thích nghi trong can thiệp mạch vành tiên phát là kỹ thuật đơn giản, dễ áp dụng nhưng cần tuân thủ các yên cầu kỹ thuật • Hiện tượng thích nghi cần tiếp tục nghiên cứu ở các thử nghiệm lớn hơn, đa trung tâm KẾT LUẬN PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất 32 POSTCON Copenhagen University Hospital 33 Thank you for your attention!