Bài giảng Hiệu quả và an toàn của các thuốc có tác động trên Incretin

Hiệu quả và An toàn của các thuốc có tác động trên incretin ThS.BS. Trần Thế Trung Bộ môn Nội Tiết Đại học Y Dược TP.HCM 2005 Exenatide BYETTA® GLP-1 analogue Approved by the FDA in April 2005 và 2006 DPP-4 inhibitor Sitagliptin phosphate JANUVIA® Manufactured and marketed by MSD Approved by FDA in October 2006 Nhóm thuốc ức chế DDP4 • Ức chế DPP-4 là nhóm thuốc tương đối mới (từ 2006). • FDA approved: – Sitagliptin – Saxagliptin – Linagliptin • Châu Âu có thêm: – Vildagliptin • Nhật Bản: – Alogliptin Nội dung • Các thuốc tác động dựa trên incretin: – GLP-1 analog – DDP-4 inhibitor • Hiệu quả của thuốc: – Đường huyết và HbA1c – Cân nặng – Biến cố tim mạch • Tính an toàn trên đối tượng đặc biệt: – Lớn tuổi – Suy thận • Một số tác dụng ngoại ý khác Các hormon Incretins • Hormon từ tế bào ruột, đáp ứng khi có thức ăn • Có tác dụng tăng tiết insulin từ tế bào β tụy phụ thuộc glucose máu và ức chế tiết glucagon từ tế bào α • Có 2 hormon có tác dụng incretin mạnh: – Glucagon-like peptide–1 (GLP-1) – Glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP) (còn gọi là gastric inhibitory peptide) Slide Source: Lipids Online Slide Library www.lipidsonline.org Hiệu ứng Incretin Effect: Insulin được bài tiết nhiều hơn khi cho uống glucose so với truyền tĩnh mạch 0 50 100 150 200 -30 0 30 60 90 120 150 180 210 Thời gian (phút) G l u c o s e ( m g / d L ) I n s u l i n ( p m o l / L ) 0 100 200 300 400 -30 0 30 60 90 120 150 180 210 Tthời gian (phút) Uống TTM Nauck M et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. Hiệu ứng này suy giảm ở bệnh nhân đái tháo đường GLP-1 và GIP hoạt động Giải phóng hormone incretin ở ruột Kiểm soát glucose ổn định hơn Ống tiêu hóa Thức ăn Incretins (GLP-1 và GIP) điều hòa cân bằng glucose thông qua tác động lên chức năng tế bào tiểu đảo Pancreas Beta cells Alpha cells Bắt giữ glucose và dự trữ ở mô cơ và mô mỡ  Insulin từ tế bào beta (GLP-1 và GIP) phụ thuộc glucose  Glucagon từ tế bào alpha (GLP-1) phụ thuộc glucose  Giảm phóng thích glucose từ gan vào máu Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology. 2004;145:2653–2659; Zander M et al. Lancet. 2002;359:824–830; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem. 2003;10:2471–2483; Creutzfeldt WOC et al. Diabetes Care. 1996;19:580–586; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. chất chuyển hóa GLP-1 và GIP DPP-4 enzyme • Ở động vật bị ĐTĐ cả GLP-1 và GIP đều cho thấy làm tăng khối lượng tế bào β • Trục incretin bất thường ở BN ĐTĐ típ 2: giảm phóng thích GLP-1; giảm đáp ứng với GIP Garber A. J Am Osteopath Assoc 2011;111:S20-S30 Tác dụng của GLP-1 Hiệu quả của nhóm thuốc DDP-4i trên các chỉ số đường huyết Nghiên cứu tổng hợp: Ức chế DDP4 trong điều trị Đái tháo đường type 2 Thomas Karagiannis và cs. BMJ 2012;344:e1369 doi: 10.1136/bmj.e1369 (Published 12 March 2012) Hiệu quả giảm đường huyết: DPP-4i so với Metformin • 7 NC (n=3237) so sánh DPP4i với metformin – Mức giảm HbA1c: 0.38% – 1.55% – Thấp hơn so với Metformin = 0.20% (95%CI: 0.08 - 0.32) Thomas Karagiannis và cs. BMJ 2012;344:e1369 doi: 10.1136/bmj.e1369 (Published 12 March 2012) Me a n C h a n g e i n H b A 1 C , % ‡ HbA1C Sources :  1. Raz I et al. Diabetologia. 2006;49:2564–2571. 2. Aschner P et al. Diabetes Care. 2006;29:2632–2637. Mean Baseline: 8.0%  –0.6 –1.0 –0.8 –0.6 –0.4 –0.2 0.0 –0.8 24‐week monotherapy study2 (95% CI: –1.0, –0.6) 18‐week monotherapy study1 (95% CI: –0.8, –0.4) n=193 n=229 Inclusion Criteria: 7%–10% Overall <8 ≥8–<9 ≥9Baseline HbA1C, % –1.4 –0.6 –0.7 –1.8 –1.6 –1.4 –1.2 –1.0 –0.8 –0.6 –0.4 –0.2 0.0 n=411 n=239 n=119 M e a n C h a n g e i n H b A 1 C , % 18 Weeks monotherapy –0.7 n=769 Hiệu quả giảm HbA1c của DDP4i Sitagliptin đơn trị liệu vs Placebo M e a n c h a n g e f r o m b a s e l i n e i n H b A 1 c ( % ) ‐0.6 ‐0.5 vs Glipizide ‐0.7 ‐0.5 ‐0.85 Pio 30–45 mg/d Met* 2000 mg/d ‐1.9 Hiệu quả của Sitagliptin trên HbA1c Study duration (wks) 24 18 24 52 24 24 N (ITT population) 711 495 677 1135 1056 337 Baseline A1C (%) 8.0 8.1 8.0 7.7 8.8 8.1 *Initial combination therapy All statistically significant vs Placebo Monotherapy Add-on Combination Therapy ‐2.0 ‐1.8 ‐1.6 ‐1.4 ‐1.2 ‐1.0 ‐0.8 ‐0.6 ‐0.4 ‐0.2 0.0 Met ≥1500 mg/d Reprinted with permission from Rosenstock J et al. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2007;14:98-107. Copyright © 2007 Wolters Kluwer Health. All rights reserved. Hiệu quả giảm đường huyết (HbA1c): DDP4i so với các thuốc khác khi phối hợp với metformin Thomas Karagiannis và cs. BMJ 2012;344:e1369 doi: 10.1136/bmj.e1369 (Published 12 March 2012) Hiệu quả giảm đường huyết (HbA1c): DDP4i so với các thuốc khác khi phối hợp với metformin Thomas Karagiannis và cs. BMJ 2012;344:e1369 doi: 10.1136/bmj.e1369 (Published 12 March 2012) Hiệu quả giảm đường huyết (HbA1c): DDP4i so với các thuốc khác khi phối hợp với metformin Thomas Karagiannis và cs. BMJ 2012;344:e1369 doi: 10.1136/bmj.e1369 (Published 12 March 2012) Hiệu quả giảm HbA1c khi phối hợp DDP4i với Metformin Sitagliptin vs Glipizide (phối hợp Metformin) Sitagliptin 100 mg qd (n=382) Glipizide (n=411) M e a n c h a n g e i n A 1 C Mean change from baseline (for both groups)*: –0.67% 6.0 6.2 6.4 6.6 6.8 7.0 7.2 7.4 7.6 7.8 8.0 8.2 8.4 0 12 24 38 52 Time (weeks) *Per protocol analysis; –0.51% and –0.56% for sitagliptin and  glipizide, respectively, in last observation carried forward (LOCF)  analysis Reprinted with permission from Nauck MA et al. Diabetes Obes Metab. 2007; 9:194‐205. Copyright ©  2007 John Wiley and Sons. All rights reserved. Hiệu quả giảm HbA1c khi phối hợp DDP4i (Sitagliptin) với thuốc khác LSM  = least- squares mean change 1Charbonnel B et al. Diabetes Care 2006;29:2638-2643 | 2Rosenstock J et al. Clin Ther 2006;28:1556-1568. –0.65% (P<0.001) –0.70%  (P<0.001) 1 2 Phối hợp DDP4i với insulin • 641 bệnh nhân, dùng insulin +/- Metformin • Phân nhóm ngẫu nhiên: thêm Sitagliptin hoặc Placebo • Giữ nguyên liều insulin và Metformin • Theo dõi 24 tuần Diabetes, Obesity and Metabolism 12: 167–177, 2010. Phối hợp DDP4i với insulin Diabetes, Obesity and Metabolism 12: 167–177, 2010. Phối hợp DDP4i với insulin • Giảm HbA1c: 0.6% (Sitagliptin) so với 0.0% (Placebo) • Giảm đường huyết đói (15 mg/dl so với placebo) Diabetes, Obesity and Metabolism 12: 167–177, 2010. Phối hợp DDP4i với insulin Cải thiện đường huyết trước (15 mg/dl) và sau ăn (36mg/dl) so với nhóm placebo Diabetes, Obesity and Metabolism 12: 167–177, 2010. Phối hợp DDP4i với insulin – Nhóm Sitagliptin bị hạ đường huyết nhiều hơn (16% so với 8%) và có 2 trường hợp hạ đường huyết nặng (nhóm placebo có 1). • Phối hợp DDP4i (Sitagliptin) với insulin (+/- Metformin) giúp cải thiện kiểm soát đường huyết và dung nạp tốt. Diabetes, Obesity and Metabolism 12: 167–177, 2010. Kết luận về hiệu quả của nhóm thuốc ức chế DDP4 • Mức giảm HbA1c tương đương các thuốc (thứ hai) khác Giảm HbA1c: 0.5 – 1.0% • Phối hợp DDP4i với metformin có hiệu quả giảm đường huyết tương đương phối hợp SU/Pioglitazone và metformin • DDP4i có thể phối hợp với pioglitazone hoặc insulin (+/- metformin) giúp cải thiện kiểm soát đường huyết So sánh giữa các ức chế DPP4 • Methods Adult type 2 diabetes mellitus patients (N = 801) with glycated haemoglobin (HbA1c) 6.5–10% on stable metformin doses (1500–3000 mg/day) were randomized 1 : 1 to add-on 5 mg saxagliptin or 100 mg sitagliptin once daily for 18 weeks. • Conclusions Saxagliptin added to metformin therapy was effective in improving glycaemic control in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled by metformin alone; saxagliptin plus metformin was noninferior to sitagliptin plus metformin, and was generally well tolerated. Kết quả:  • Saxagliptin với hợp với metformin có tác dụng không thua kém Sitagliptin  phối hợp metformin, và cả hai có sự dung nạp tốt. • Mức giảm HbA1c của nhóm Saxagliptin là −0.52 và của nhóm Sitagliptin là −0.62%. • Sự khác biệt giữa 2 nhóm là 0.09% (95%CI, −0.01 đến 0.20%) Nghiên cứu Phân tích tổng hợp: • Sitagliptin và saxagliptin đều có hiệu lực giảm HbA1c so với placebo, mức giảm khoảng 0.5–0.8% HbA1c. • Không có sự khác biệt giữa Sitagliptin và Saxagliptin khi so sánh trực tiếp trong nghiên cứu đối đầu. Hiệu lực giảm HbA1c Các thuốc DPP4i so với giả dược Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 594–603, 2011 Nhóm so sánh Số nghiên cứu so sánh Số đối tượng tham gia % thay đổi HbA1c WMD (KTC 95%) Mục tiêu HbA1c (<7%) OR gộp DPP4i trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 lớn tuổi Nghiên cứu: Sitagliptin trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 lớn tuổi • 206 bệnh nhân ĐTĐ típ 2, tuổi ≥65. HbA1c ≥7% - 10% • Phân nhóm ngẫu nhiên: Dùng Sitagliptin đơn trị liệu hoặc placebo Current Medical Research & Opinion 2011 Vol. 27, No. 5, 2011, 1049–1058 Tầm soát Bệnh nhân ≥65 tuổi đang uống thuốc viên hoặc không uống thuốc viên điều trị ĐTĐ típ 2 Sitagliptin 100 mg 1lần/ngày a (n=102) Giả dược (n=104) R Giai đoạn mù đôiGiai đoạn mù đơn 2 tuần Tuần 0 Tuần 246–8 Tuần Thích hợp nếu HbA1c 7%–10% Giai đoạn thử nghiệm Ăn kiêng/tập thể dục và thải thuốc Sitagliptin trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 lớn tuổi: Thay đổi HbA1c sau 24 tuần –0.6 –0.4 –0.2 0.0 0.2 0.4 T h a y đ ổ i t r u n g b ì n h L S H b A 1 c ( ± S E ) s o v ớ i b a n đ ầ u , % 0 6 12 18 24 Giả dược (n=91) Trung bình HbA1c ban đầu=7.71% Sitagliptin (n=101) Trung bình HbA1c ban đầu=7.82% Tuần Khác biệt trung bình –0.7%; P<0.001 –0.5% 0.2% Current Medical Research & Opinion 2011 Vol. 27, No. 5, 2011, 1049–1058  Không có BCNY hạ đường huyết trong cả 2 nhóm –30 –20 –10 0 10 20 T h a y đ ổ i t r u n g b ì n h Đ H t ư ơ n g l ú c đ ó i ( ± S E ) s o v ớ i b a n đ ầ u , m g / d L 0 6 12 18 24 Giả dược (n=88) Trung bình ĐH tương lúc đói ban đầu=166.3 mg/dL Sitagliptin (n=96) Trung bình ĐH tương lúc đói ban đầu=174.8 mg/dL Tuần Khác biệt trung bình –27 mg/dL; P<0.001 –16 mg/dL 11 mg/dL Current Medical Research & Opinion 2011 Vol. 27, No. 5, 2011, 1049–1058 Sitagliptin trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 lớn tuổi: Thay đổi đường huyết đói sau 24 tuần Sitagliptin trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 lớn tuổi: Kết quả Đường huyết 2h sau ăn vào tuần 24 (n=74) (n=68) Khác biệt trung bình LS giữa các nhóm –61.0 mg/dL; P<0.001 T h a y đ ổ i t r u n g b ì n h L S Đ H t ư ơ n g 2 g i ờ s a u ă n ( ± S E ) s o v ớ i b a n đ ầ u , m g / d L –52.1 8.9 –70 –60 –50 –40 –30 –20 –10 0 10 20 Sitagliptin (n=74) Trung bình ĐH tương sau ăn ban đầu=245.0 mg/dL Giả dược (n=68) Trung bình ĐH tương sau ăn ban đầu=240.2 mg/dL LS=bình phương tối thiểu; SE=sai số chuẩn. Current Medical Research & Opinion 2011 Vol. 27, No. 5, 2011, 1049–1058 35 Tính An toàn và Hiệu quả của DDP4i trên bệnh nhân suy thận mạn • Không uống thuốc viên (≥8 tuần) với HbA1c≥6.5% – 10% • Tiêm insulin đơn trị liệu (≥4 tuần) với HbA1c 7.5%– 10% và ĐH tương lúc đói>7.2 mmol/L R • Đang uống thuốc viên với HbA1c 6%–10% Adapted from Chan JCN et al. Diabetes Obes Metab. 2008;10:545–555. Sàng lọc Khởi đầu thử nghiệm Tuần –2 Khởi đầu mù đơn Ngày 1 Tuần 12 Pha sàng lọc Tuần 54 Thải thuốc ≥6 tuần Pha đối chứng giả dược mù đôi Pha duy trì mù đôi Bệnh nhân ĐTĐ típ 2 và bệnh thận mạn Tuổi ≥18 Sitagliptin • 50 mg/ngày (tầng 1) • 25 mg/ngày (tầng 2) Giả dược Glipizide 5 mg/ngày(tăng liều chọn lọc lên 20 mg/ngày) Pha thử nghiệm Giai đoạn giả dược mù đơn Vào pha giả dược mù đơn Sitagliptin trên bệnh nhân ĐTĐ típ 2 bị suy thận mạn Thiết kế nghiên cứu Tần suất Biến cố ngoại ý ASVD: bệnh xơ vữa động mạch (bao gồm bệnh động mạch vành (CAD) HF: suy tim Sitagliptin (65) Giả dược/Glipizide (26) Bệnh tim mạch n/100 bệnh nhân-năm n/100 bệnh nhân-năm ASVD 10.8 12.4 CAD 5.3 8.3 HF 8.9 4.0 CAD hoặc HF 10.8 12.4 Tử vong 8.8 4.0 Adapted from Chan JCN, et al. Safety and efficacy of sitagliptin in patients with type 2 diabetes and chronic renal insufficiency. Diabetes Obes Metab. 2008;10:545–555 Sitagliptin trên bệnh nhân ĐTĐ típ 2 bị suy thận mạn Nguyên nhân Tử vong  6 ca tử vong: – 5 trong nhóm sitagliptin (8.8 ca /100 bệnh nhân-năm) – 1 trong nhóm giả dược/glipizide (4.0 ca /100 bệnh nhân-năm)  Nguyên nhân tử vong trong nhóm sitagliptin – 1 bệnh nhân  ung thư tụy – 4 bệnh nhân  biến cố phù hợp với bệnh tim mạch nền (nhồi máu cơ tim hoặc đột tử)  Nguyên nhân tử vong trong nhóm giả dược/glipizide: – Choáng nhiễm trùng trên bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối và bị đái tháo đường 28 năm Chan JCN et al. Diabetes Obes Metab. 2008;10:545–555. Sitagliptin trên bệnh nhân ĐTĐ típ 2 bị suy thận mạn Thay đổi trung bình nồng độ Creatinin huyết thanh Chan JCN et al. Diabetes Obes Metab. 2008;10:545–555. Nồng độ Creatinin huyết thanh trung bình Ban đầu (suy thận trung bình, tầng 1) 138.8 μmol/L Thay đổi vào tuần 12 sitagliptin giả dược/glipizide +10.8 μmol/L +6.2 μmol/L Thay đổi vào tuần 54 sitagliptin giả dược/glipizide –1.8 μmol/L +61.0 μmol/L Sitagliptin trên bệnh nhân ĐTĐ típ 2 bị suy thận mạn Thay đổi HbA1c so với ban đầu trên bệnh nhân được điều trị Sitagliptin Thay đổi LSM của HbA1c so với ban đầu trong nhóm giả dược/glipizide là –0.8% LSM=trung bình bình phương tối thiểu Tuần 0 T h a y đ ổ i L S M H b A 1 c s o v ớ i b a n đ ầ u , % –1.0 –0.8 –0.6 –0.4 –0.2 0.0 Pha đối chứng giả dược Pha duy trì 6 12 18 24 30 38 46 54 Sitagliptin (n=51) –0.7% Giả dược/Glipizide (n=25) Dân số tất cả bệnh nhân được điều trị Adapted from Chan JCN, et al. Safety and efficacy of sitagliptin in patients with type 2 diabetes and chronic renal insufficiency. Diabetes Obes Metab. 2008;10:545555 with permission from Blackwell Publishing Ltd., Boston, MA. Tính An toàn và Hiệu quả của Sitagliptin trên bệnh nhân ĐTĐ típ 2 bị suy thận mạn Tần suất hạ ĐH và thiếu máu qua 54 tuần Adapted from Chan JCN et al. Diabetes Obes Metab. 2008;10:545–555. 4.6 23.1 S u ấ t m ớ i m ắ c c ủ a H ạ Đ H , % 0 5 10 15 20 25 n=65 n=26 3.1 15.4 S u ấ t m ớ i m ắ c c ủ a t h i ế u m á u , % 0 5 10 15 20 25 n=65 n=26 Giả dược/GlipizideSitagliptin Sitagliptin trên bệnh nhân ĐTĐ típ 2 bị suy thận mạn Tác dụng của nhóm thuốc DDP-4i trên biến cố tim mạch Tác dụng tim mạch của đồng vận GLP-1 trên thực nghiệm • Những tác dụng của đồng vận GLP-1R: – Giảm huyết áp – Giảm lipid máu sau ăn – Chống viêm và giảm stress oxi hóa – Tăng nhịp tim - Tổng hợp 70 nghiên cứu. 41 959 bệnh nhân - Thời gian theo dõi trung bình 44.1 tuần Kết luận:  Điều trị với thuốc DPP4i làm giảm nguy cơ biến cố tim mạch (đặc biệt là nhồi máu cơ tim) và tử vong do mọi nguyên nhân ở BN ĐTĐ type 2.  OR lần lượt là: 0.71 (0.59-0.86), p < 0.001 0.60 (0.41-0.88), p = 0.008 Tác dụng của Sitagliptin trên tim mạch Samuel S Engel và cs.Cardiovascular Diabetology 2013, 12:3 Phân tích gộp 25 nghiên cứu, 14611 bệnh nhân Sitagliptingliptin so với placebo: nguy cơ tim mạch giống nhau (0.80 sv 0.76)* Sitagliptin so với SU: nguy cơ tim mạch của Sitagliptin ít hơn (0.0 sv 0.86)* *Nguy cơ tính trên 100 người-năm Nhận xét về Biến cố tim mạch • Dựa trên phân tích tổng hợp • Thời gian nghiên cứu ngắn (tối đa 52 – 104 tuần) • Không có nghiên cứu nhằm khảo sát biến cố tim mạch (là mục tiêu chính) Một số tác dụng khác của DDP4i • Cân nặng: – Ít gây giảm cân hơn so với metformin – Không gây tăng cân (so với: SU, TZD) • Hạ đường huyết nặng: – 6 BN dùng DPP-4i (n=6615) – 1 BN dùng metformin đơn trị (n=1647) – 51 BN dùng sulfonylurea (n=3873) – 1 BN dùng GLP-1 agonist (n=381) – 0 xảy ra trên 445 BN dùng pioglitazone • Không khác nhau về tỉ lệ tử vong chung. Thomas Karagiannis và cs. BMJ 2012;344:e1369 doi: 10.1136/bmj.e1369 (Published 12 March 2012) Tác dụng ngoại ý của DPP-4i Amori RE et al. JAMA. 2007;298:194-206. Tác dụng ngoại ý Nguy cơ RR DPP-4 /chứng Tỉ lệ % DPP-4 Chứng Hạ đường huyết 0.97 1.6% 1.4% Buồn nôn 0.89 2.7% 3.1% Nôn 0.69 1.3% 1.5% Tiêu chảy 0.80 3.8% 4.0% Đau bụng 0.73 2.4% 3.2% Ho 1.07 2.9% 2.4% Cảm cúm 0.87 4.1% 4.7% Viêm mũi họng 1.17 6.4% 6.1% Nhiễm trùng hô hấp trên 0.99 6.3% 6.4% Viêm xoang 0.61 2.0% 3.4% Nhiễm trùng tiểu 1.52 3.2% 2.4% Nhức đầu 1.38 5.1% 3.9% Các đặc tính an toàn khác của DDP4i Những quan ngại về tính an toàn của GLP-1 analog và DPP-4 inhibitor • Viêm tụy • Ung thư tụy • Ung thư giáp (tế bào C) Nghiên cứu trên động vật thực nghiệm: • Tuyến tụy và tế bào tủy giáp có thụ thể nhạy cảm với GLP-1 • Gia tăng kéo dài nồng độ GLP-1 trong máu có thể dẫn đến tăng sản, viêm tụy và ung thư tủy tuyến giáp Giả thuyết cơ chế gây viêm tụy và ung thư tụy PETER C. BUTLER, SARAH DRY, ROBERT ELASHOFF. DIABETES CARE, VOLUME 33, NUMBER 2, FEBRUARY 2010 Giả thuyết Cơ chế gây ung thư tụy Belinda Gier, Peter C. Butler. JAMA INTERN MED/VOL 173 (NO. 7), APR 8, 2013 Published Online: March 5, 2013 • Hồ sơ ghi nhận báo các tác dụng phụ của thuốc (của US FDA) • Có liên quan Sitagliptin và Exenatide • Thời gian: từ 2004 – 2009 • Đối chứng với 4 loại thuốc khác MICHAEL ELASHOFF và cs. GASTROENTEROLOGY 2011;141:150–156 Nghiên cứu hồi cứu – sổ bộ: Sử dụng Sitagliptin hoặc Exenatide liên quan tăng nguy cơ Viêm tụy cấp (6-10 lần) và Ung thư tụy (2.7 – 2.9 lần) MICHAEL ELASHOFF và cs. GASTROENTEROLOGY 2011;141:150–156 • Đối tượng: (hồ sơ sức khỏe 2005 – 2007) – Exenatide (N = 25 719) – Thuốc khác (N = 234 536) • Kết quả: – Nhóm Exenatide: 40 ca viêm tụy cấp – Thuốc hạ đường huyết khác: 254 ca Nguy cơ viêm tụy cấp của Exenatide so với thuốc khác trên BN ĐTĐ típ 2 Tính an toàn của thuốc ức chế DPP‐4   Phân tích tổng hợp 53 thử nghiệm lâm sàng:  20 312 bệnh nhân điều trị với thuốc ức chế DPP-4 (bao gồm sitagliptin, saxagliptin, vildagliptin và alogliptin)  13 569 bệnh nhân trong nhóm chứng (Placebo, Met, SU, TZD, arcabose, liraglutide)  Kết quả: DPP-4i so với placebo/điều trị khác:  Ung thư: OR = 1.020 (95%CI 0.742 – 1.402; p=0.9)  Viêm tụy: OR = 0.786 (95% CI 0.357 – 1.734; p=0.55)  Biến cố tim mạch thấp hơn có ý nghĩa thống kê OR 0.689 (95%CI 0.528 – 0.899; p=0.006) Monami M, et al. Curr Med Res Opin 2011;27:57-64 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 Nguy cơ tương đối (RR) viêm tụy cấp (±95% CI) • Nguy cơ tuyệt đối Viêm tụy cấp là tương tự nhau giữa Exenatide và Sitagliptin với Metformin/Glyburide Dore DD et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(4):1019–1027. Nguy cơ Viêm tụy cấp của các thuốc dựa trên incretin Exenatide-Met/Gly Sitagliptin-Met/Gly Nhóm 1: Exenatide 0.13% (N = 27,996); Met/Gly 0.13% (N = 27,983) Nhóm 2: Sitagliptin 0.12% (N = 16,267); Met/Gly 0.12% (N = 16,281) Tính an toàn trong dài hạn? • Cần quan sát, theo dõi và thực hiện các nghiên cứu dài hơi nhằm đánh giá về tính an toàn trong dài hạn của nhóm thuốc DPP-4i. Kết luận • DPP-4 inhibitors có tác dụng giảm đường huyết “êm dịu” - Không gây nguy cơ hạ đường huyết và: – Không tăng cân – Hiệu quả và an toàn cho bệnh nhân lớn tuổi, suy thận • Phân tích tổng hợp cho thấy giảm biến cố tim mạch • Chưa đủ chứng cứ kết luận về nguy cơ viêm tụy và ung thư (tụy và tuyến giáp) Trân trọng Cám ơn Quí vị!