Bài giảng Những điểm mới trong điều trị viêm gan B mạn hiện nay

12/1/2015 1 NHỮNG ĐIỂM MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN HIỆN NAY PGS TS PHẠM THỊ LỆ HOA BV ĐHYD THÁNG 12/2015 12/1/2015 2 NỘI DUNG 1. Lược qua về thực hành điều trị hiện nay 2. Những hạn chế và thách thức 3. Những điểm quan trọng trong thực hành hiện nay 4. Đồng thuận của thế giới 2014-2015 5. Kết luận 12/1/2015 3 Bệnh viêm gan B mạn • VG B mạn vẫn còn là mối đe dọa gây XG, HCC trong 2-3 thập niên kế tiếp • HBV: • Không trực tiếp gây tổn thương gan • DNA tồn tại kéo dài trong nhân tế bào gan. • Thuốc nhóm NAs kiểm soát virus trong máu, không tiệt trừ khỏi. • Quan hệ virus-ký chủ thay đổi theo thời gian. Cần giám sát lâu dài • ĐIỀU TRỊ CẦN KÉO DÀI – KHÁNG THUỐC/ THUỐC MỚI – TUÂN THỦ? • KIỂM SOÁT VIRUS – CHƯA HẲN HẾT NGUY CƠ HCC • Tiến bộ trong điều trị HCV  Triển vọng thuốc điều trị cho HBV? 12/1/2015 4 2013 Ước đoán Thay đổi từ 1990-2013 % thay đổi XG (liên quan HBV) 317.384 +83.487 +36% UTG (liên quan HBV) 300.000 101.649 +51% XG (liên quan HCV) 357.807 +144.738 +68% UTG (liên quan HCV) 342.000 +255.083 +292% Bệnh liênquan với HBV 686.029 +168.787 +33% Bệnh liên quan với HCV 703.788 400.975 +132% Bệnh do HBV+HCV 1.454.381 +559.630 +62,5% Tử vong liên quan với bệnh VGSV của thế giới năm 2013 Jalan R. J Hepatol 2015; 62; S1-3 12/1/2015 5 Những hiểu biết quan trọng về nhiễm HBV Các lựa chọn điều trị 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2-S19. 2. GSK. Zeffix® (lamivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera® (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:1521-1531. 5. Roche. Pegasys® EU SPC. Jun 2007. 1992 Interferons1 2003 2005 2007 2008 1998 LVD2 PegIFN5 ADV3 ETV 6 LdT9 TDF10 REVEAL: Liên quan giữa TẢI LƯỢNG VIRUS và XƠ GAN/ HCC7,8 2004 NC chính: Điều trị kháng virus làm chậm tiến triển VGVB mạn4 2006 6. BMS. Baraclude® (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:65-73. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678-686. 9. Novartis. Sebivo® (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread® (tenofovir) EU SPC. Feb 2007. 12/1/2015 6 KHÁI NIỆM VÀ MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ Liaw YF Hepatol Int 2012:6:531-561; EASL Jury; J Hepatol 2012:167-185; WHO 2015 Lok AS. Hepatol 2009; AASLD practice Guidelines LÂU DÀI  Cải thiện xơ hóa/ xơ gan  Ngừa Ung thư gan  TIỆT TRỪ HBV (MẤT HBsAg) ĐIỀU TRỊ KHỎI • “Khỏi về chức năng” (FUNCTIONAL CURE): tuổi thọ người nhiễm HBV = người khỏi /không nhiễm HBV • “Khỏi về virus”: ức chế virus trong máu, giảm kháng nguyên, ổn định sinh hóa dù ngưng điều trị. 12/1/2015 7 LƯỢC QUA VỀ THỰC HÀNH ĐIỀU TRỊ HIỆN NAY 12/1/2015 8 Lược qua về thực hành điều trị hiện nay 1. Chọn lựa bệnh nhân có chỉ định điều trị: Thải trừ miễn dịch CHB e(+), Trốn thoát miễn dịch CHB e(-). Không điều trị bệnh nhân dung nạp miễn dịch (ALT bình thường). 2. Đơn trị bằng thuốc nhóm hoạt lực mạnh (TDF, ETV). Không đơn trị thuốc hoạt lực thấp, hàng rào kháng thấp (ALM, ADV) 3. Đạt ức chế virus tối đa và sớm. Không sao chép = Không kháng thuốc (NR=NR) 4. Phối hợp thuốc hoạt lực mạnh không cần thiết khi không có dữ liệu về kháng thuốc 12/1/2015 9 5. Ngưng thuốc: HBeAg dương: 12 tháng sau chuyển đổi HBeAg (Mất HBeAg, có antiHBe, HBVDNA âm) HBeAg âm: HBVDNA âm 4 lần mỗi 6 tháng (không dựa trên HBsAg) Lược qua về thực hành điều trị hiện nay 1. Kiểm soát tốt virus kéo dài với thuốc hoạt lực mạnh. Không còn quan ngại kháng thuốc. 2. Kéo dài cuộc sống chất lượng cho BN Xơ gan 3. Cải thiện tiếp cận thuốc cho bệnh nhân. THÀNH TỰU 12/1/2015 10 NHỮNG HẠN CHẾ VÀ THÁCH THỨC TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN 12/1/2015 11 Vì sao các biện pháp điều trị hiện nay chưa đạt mong muốn? Thực tế đạt được: • Ức chế nhưng KHÔNG TIỆT TRỪ HBV. Mất HBsAg tỷ lệ thấp • Phục hồi phản ứng viêm và xơ hóa KHÔNG HOÀN TOÀN • Giảm, KHÔNG NGĂN TRIỆT ĐỂ Xơ gan và Ung thư gan Kỳ vọng: • TIỆT TRỪ HBV • PHỤC HỒI bệnh lý gan • PHÒNG NGỪA Xơ gan và HCC NHỮNG ĐIỂM HẠN CHẾ VÀ THÁCH THỨC 12/1/2015 12 THÁCH THỨC: Mất HBsAg VỚI ĐIỀU TRỊ NAs NGUỒN GỐC HBsAg 1. pgRNA, mRNA-S/preS 2. cccDNA trở vào lại nhân 3. Đoạn DNA chứa S/preS ghép vào ký chủ Thời gian NAs cần HBeAg (+) HBeAg (-) HBeAg (+) ALT cao Giảm 1 log HBsAg 6.6 (1.7–17.5) 8.0 (0.5–14.9) 3.6 (1.3–16.7) Mất HBsAg 36.4 (9.6–98.3) 38.9 (1.3–80.5) 19.5 (7.3–99.9) 12/1/2015 13 THÁCH THỨC: MẤT HBsAg VỚI PEG-IFN: Không phải mọi bệnh nhân sẽ đáp ứng với PEG-IFN Dự báo trước điều trị: DẤU HIỆU Thải trừ miễn dịch: IMMUNE ACTIVE • HBsAg thấp, HBeAg thấp • HBVDNA không cao • Tăng ALT Dự báo trong khi điều trị Giảm HBsAg, HBVDNA W12/24 (RGT - Response Guided Therapy) CÁ THỂ KHÔNG ĐÁP ỨNG? STOPPING RULE? 2.5 5.0 7.5 10.0 15.0 20.0 30.0 40.0 50.0 60.0 % đáp ứng Lo g H B sA g tu ần 1 2 Log HBVDNA tuần 12 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Hansen BE. Chan HLY et al, AASLD 2012 PEG-IFN 2 tác động • Điều hòa miễn dịch  cccDNA  Giảm HBsAg • Gián tiếp ức chế sao chép  Giảm HBVDNA 12/1/2015 14 THÁCH THỨC: KIỂM SOÁT VIRUS/HBVDNA ÂM: CÓ TRÁNH ĐƯỢC HCC? Điều trị NAs có đáp ứng; không ngăn hoàn toàn HCC (REVEAL-B (Liu 2013); Kim EASD 2013) HCC xảy ra dù đang dùng NAs, đa số ờ nhóm HBVDNA <3log cps/ml N=167, dùng NAs, genotype C ưu thế, theo dõi 5,8 năm (213.1 năm). 9 ca phát triển HCC, Kanawana M et al. Liver Cancer 2014;3:41-52 Điều trị ETV lâu dài vẫn xảy ra HCC nhất là ở BN lớn tuổi, xơ gan Ahn J, et al. The ENUMERATE study. AASLD 2014 HCC vẫn xảy ra ở BN không xơ gan, ALT thấp Hoang JK, et al.. AASLD 2014, Abs 1852; Lee JH, et al. AASLD 2014, Abs 1633 12/1/2015 15 Phối hợp PEG-IFN α-2a + NAs cho BN dùng NAs kéo dài Giảm HBsAg mạnh hơn, Mất HBeAg nhiều hơn Ở người: ETV 24W  PEG-IFN alfa-2a W24-48/HBeAg+ (n=77) vs ETV 48W (n=83) Sonneveld M, et al. 63rd AASLD; 2012; Abst. 19. ETV+ 24W Peg-IFN P<0.001 ETV+ 24W Peg-IFN -1 -0.5 0 24 36 48TuầnH B e A g d e c li n e ( lo g I U /m l H B eA g gi ảm ( lo g IU /m l) P<0.001 ETV (n=83) ETV+ 24W Peg-IFN H B s A g d e c li n e ( lo g I U /m l -0.5 -0.4 -0.3 -0.2 -0.1 0 24 36 48 H B s A g D e c li n e ( lo g I U /m L ) Tuần H B sA g gi ảm ( lo g IU /m l) P<0.001 ETV (n=83) ETV+ 24W Peg-IFN • Mất HBeAg tuần 48 (18% vs. 8%) • PEG-IFN α-2a +ETV: giảm HBV-DNA, HBeAg, HBsAg nhiều hơn • Thêm cơ hội điều trị có thời hạn cho BN NAs -2 -1.5 -1 -0.5 0 24 36 48 H B V D N A D e c li n e (l o g I U /m L ) TuầnH B V D N A g iả m ( lo g IU /m l) ETV (n=83) ETV+ 24W Peg-IFN THÁCH THỨC: NAs KÉO DÀI KHÔNG MẤT HBeAg? 12/1/2015 16 Yếu tố liên quan tái phát virus • Tuổi >38,5 • HBsAg lúc ngừng điều trị >2,7 log IU/ml • Thời gian đến khi có đáp ứng dài (>32,5 tháng) THÁCH THỨC: NGỪNG NAs VÀ CHỈ ĐIỂM ĐỂ NGỪNG NAs? Quantitative HBsAg Peng J et al. saudiJgastro.com. Nov 2015 NAs <32.5 tháng Thời gian dùng NAs đến khi ĐƯ hoàn toàn >32.5 tháng P=0,0036 Tuổi >38,5 Tuổi <38,5 P=0,017 HBsAg >2,715 log IU/ml P=0.0079 HBsAg <2,715 log 12/1/2015 17 THÁCH THỨC Liên quan với HCC ở BN NAs kéo dài: HBsAg hay HBVDNA? HBVDNA thấp hay âm / HBsAg cao ở bệnh nhân HCC qHBsAg và theo dõi quản lý bệnh nhân HBV mạn? Vai trò của NAs trong phòng ngừa HCC? 12/1/2015 18 BN thất bại NAs: TDF + ETV? (Zoulim F. 2014) • ENTEBE study (N=92) TDF 300 mg + ETV 1 mg/ngày x 96 tuần: Vẫn kiểm soát virus hiệu quả Zoulim F, et al. The Safety and Efficacy of ETV and TDF Combination for CHB in Patients with Previous NAs Treatment Failure: the ENTEBE study. AASLD 2014, Abst. 230 BN kháng ETV: TDF ± ETV? (Lim Y-S, et al 2014) (N= 90) HBV DNA > 60 IU/ml (4,28 ± 1,60 log), có M204V/I ± L180M cùng T184/S202/M250. TDF 300 mg hoặc TDF + ETV 1 mg/ngày x 48W. - HBV DNA < 15 IU/ml: Nhóm TDF: 32 (71%) vs TDF + ETV: 33 (73%) - Giảm HBV DNA: Nhóm TDF: -3,65 ± 1,64 vs -3,77 ± 1,3 log IU/ml Lim Y-S, et al. TDF Alone or TDF+ETV in Pts With ETV-Resistant CHB: AASLD 2014, Abst. 231 ở BN kháng ETV: Hiệu quả & An toàn TDF đơn trị = TDF + ETV 12/1/2015 19 NHỮNG ĐIỂM MỚI TRONG THỰC HÀNH ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN HIỆN NAY 2012- 2015 12/1/2015 20 TRƯỚC ĐÂY: <20 TUỔI Dấu ấn cho biết thải trừ MD? TRẠNG THÁI QUÁ TẢI KHÁNG NGUYÊN và KIỆT QUỆ MIỄN DỊCH? DẤU ẤN NÀO NHẬN DIỆN ? HBeAg – HBVDNA – qHBsAg – cccDNA - BIOPSY DUNG NẠP MIỄN DỊCH CÓ HOẠT TÍNH MIỄN DỊCH ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN KHI NÀO? Dung nạp miễn dịch hay là Kiệt quệ miễn dịch? 12/1/2015 21 ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN ĐT NHIỄM TRÙNG HAY ĐT BỆNH GAN? 12/1/2015 22 • cccDNA là dạng NST đặc biệt, cấu trúc gắn với các protein chứa và không chứa histone, hiện diện trong nhân của tế bào gan nhiễm HBV Levrero M, et al. Control of cccDNA function in HBV infection. J Hepatol 2009;51:581-592. • Phân tử cccDNA ổn định và tồn tại suốt đời sống của tế bào gan ở trạng thái tĩnh. Ở chuột thí nghiệm: hoạt động tăng sinh tế bào gan làm giảm cccDNA (Marc Lutgehetmann 2010_HEPATOLOGY 2010;52:16-24) • Khi có hoạt tính miễn dịch, tế bào tổn thương và tăng sinh bù trừ dẫn đến giảm dần cccDNA do chọn lọc dần các tế bào gan không chứa cccDNA. CÁC HIỂU BIẾT MỚI: THUỐC GIÁNG HÓA cccDNA? 12/1/2015 23 4 cách ức chế cccDNA : • Thay đổi cấu trúc di truyền Methylation cccDNA (Epigenetic modification) • Thay đổi cấu trúc di truyền của Protein gắn vào cccDNA (histone) • Tái cấu trúc Chromatin gây giáng hóa cccDNA • Hình thành các chromatin cấu tạo khác (hetero chromatin) cccDNA: mục tiêu tối thượng của điều trị VG B mạn 12/1/2015 24 AASLD 2014 1. TDF+ETV cho BN kháng trị/ thất bại NAs hay ETV 1, 2 2. Chuyển PEG-IFN cho BN NAs/HBeAg (+): đáp ứng cao hơn 3 3. NAs giảm nguy cơ HCC, nhưng HCC vẫn xuất hiện ngay cả khi mất HBsAg (BN lớn tuổi, xơ gan). 4. Thời gian củng cố NAs sau chuyển đổi HBeAg/HBVDNA âm? 5. Cân nhắc điều trị đặc hiệu cho BN tuổi trưởng thành, ALT không hoặc tăng nhẹ? 1. Zoulim F, et al. The ENTEBE study. AASLD 2014, Abstract 230 2. Lim Y-S, et al. TDF alone or TDF+ETV combination in ETV-Resistant Pts .... AASLD 2014, Abs. 231 3. Marcelin M, et al. HBsAg Loss with TDF plus PEG-IFN alfa-2a in CHB: AASLD 2014, Abstract 193 12/1/2015 25 Đồng thuận AASLD 2015 1. Điều trị bệnh gan và HBV có hoạt tính (immune active CHB). PEG-IFN, TDF và ETV chọn lựa hàng đầu. Phối hợp PEG-IFN+NAs không chứng minh tăng hiệu quả. 2. Không điều trị cho bệnh nhân dung nạp miễn dịch. Theo dõi ALT ít nhất mỗi 6 tháng. Chỉ điều trị khi biopsy có viêm hoại tử hay fibrosis đáng kể. 3. Thời gian điều trị củng cố sau chuyển đổi HBeAg ở BN NAs: ít nhất 12 tháng với ALT không tăng và HBVDNA âm. Cân nhắc dừng điều trị hay tiếp tục đến mất HBsAg tùy các nguy cơ bùng phát, chi phí, chọn lựa của BN. 12/1/2015 26 Đồng thuận AASLD 2015 4. Bệnh nhân NAs có HBVDNA dương thấp kéo dài (test kháng thuốc không phát hiện): Tham vấn tuân thủ và ĐT tiếp/ Chuyển/Thêm nhóm có tính kháng khác. 5. ĐT cho phụ nữ mang thai: HBVDNA >200.000 IU/ml; LAM/ Telbivudine/TDF; W28-32sau sanh ≤3 tháng; vẫn cho con bú. 12/1/2015 27 Đồng thuận AASLD 2015 6. ĐT cho trẻ em (2-18 tuổi): HBeAg dương, ALT >1.3 ULN (30u/l); kéo dài ≥ 6 tháng; HBVDNA >6 log IU/ml. • IFN α-2b 24 tuần cho trẻ >12 tháng. • LAM/ETV cho >2 tuổi. TDF cho > 12 tuổi. Chỉ mới có chứng cứ 1-4 năm • PEG-IFN α-2a chưa được chấp thuận cho trẻ do chưa có đủ chứng cứ. 7. ĐT cho BN Xơ gan còn bù (như cũ) 12/1/2015 28 CÁC TRỊ LIỆU CỦA TƯƠNG LAI 12/1/2015 29 CÓ THỂ DÙNG MỘT LIỆU PHÁP CHUNG CHO MỌI BỆNH NHÂN? • TRỊ LIỆU NÀO: • ĐIỀU TRỊ THEO TRÌNH TỰ (SEQUENTIAL?) • PHỐI HỢP VÀ TRÌNH TỰ KẾT HỢP (COMBINATION?) 12/1/2015 30 Giải pháp hiện nay Tác động đa phương (Multipront Approach) NAs hoạt lực mạnh Chống sao chép và lây nhiễm virus cho tế bào lành. Ngăn ngừa tạo nguồn cccDNA mới Ức chế cccDNA Giảm hay chống hoạt tính của cccDNA Hoạt hóa miễn dịch Hoạt hóa miễn dịch đặc hiệu và không đặc hiệu. Phục hồi trạng thái kiệt quệ miễn dịch Chống HBV?? Ức chế chu trình của HBV (xâm nhập, tạo capsid, ... 12/1/2015 31 1. Điều trị Viêm gan B mạn: cần thiết tác động cùng lúc nhiều đích nhắm (MULTIPRONT APPROACH). 2. PEG-IFN và NAs (ETV, TDF): trị liệu chính cho viêm gan B mạn. 3. NAs: hoạt lực mạnh, hàng rào kháng cao. Chiến lược KHÔNG SAO CHÉP = KHÔNG KHÁNG THUỐC. 4. PEG-IFN là liệu pháp có thời hạn, tác dụng kép, giảm HBsAg tốt hơn khi phối hợp với NAs; Ứng dụng RGT tăng hiệu quả trị liệu. Cần thêm chứng cứ lâm sàng để được đồng thuận. KẾT LUẬN 12/1/2015 32 5. Các dấu ấn cổ điển (chuyển đổi HBeAg, âm hóa lâu dài HBVDNA) vẫn là những mục tiêu quan trọng. Mất HBsAg là mục tiêu cần đạt trong thời kz có NAs hoạt lực mạnh, thuốc điều hòa miễn dịch và các thuốc tác dụng trên cccDNA 6. CHUYỂN hay PHỐI HỢP PEG-IFN là biện pháp duy nhất hiện nay có thể thay đổi kết cục của trị liệu cho BN khó đáp ứng. KẾT LUẬN 12/1/2015 33 7. Nhiều vấn đề bỏ ngỏ cần chứng cứ Thời gian dùng NAs củng cố BN dung nạp miễn dịch và BN trẻ em Tiêu chí ngừng NAs? Điều trị sau mất HBsAg Tác dụng lâu dài của điều trị (fòng XG, HCC) KẾT LUẬN 12/1/2015 34 Cơ chế Giáng hóa cccDNA Diệt TB gan nhiễm HBV NAs Ức chế HBV polymerase Không Không IFN-α Điều hòa miễn dịch Có (ở liều cao) Có (Gián tiếp, trên một số cá thể) Điều hòa chuyển mã cccDNA (Epigenetic regulation) Kích hoạt APOBEC gây đột biến và giáng hóa cccDNA LT-βR agonist Kích hoạt APOBEC-3B gây đột biến và giáng hóa cccDNA Có Không Liệu pháp tế bào T (T cells expressing chimeric antigen receptor) Kích thích đáp ứng lymphô T nhằm vào tế bào gan mang HBV Không Có Liệu pháp biến đổi biểu hiện gen (ZFNs, TALENs, CRISPR/Cas9) Tác dụng tại vị trí đặc hiệu làm tan biến cccDNA Có Không CÁC LIỆU PHÁP CHỐNG VIRUS VÀ TÁC DỤNG THẢI TRỪ cccDNA Yang and Jia-Horng Kao 12/1/2015 35 Hãy cùng hướng về một thế giới không bệnh gan 12/1/2015 36 Các trị liệu miễn dịch (The Liver Meeting 2014) Sản phẩm Đặc điểm Nguồn gốc ABX-2013 Vaccin trị liệu (HBsAg+HBcAg) Center for Genetic Engineering and Technology Cuba. ABIVAX GS-4774 Vaccin trị liệu (nấm men, biểu lộ HBsAg và HBcAg) Gilead GS-9620 Chất kích thích TLR-7 Gilead DV-601 Vaccin trị liệu tái tổ hợp HBsAg + HBcAg + phụ gia Dynavax