Bài giảng PBC và PSC có gì khác nhau?

PBC và PSC có gì khác nhau? PGS.TS.BS BÙI HỮU HOÀNG Phó Chủ tịch – Hội Gan mật TpHCM Trưởng Khoa Tiêu hóa BV ĐH YD TpHCM AIH PBC PSC AIH : Auto Immune Hepatitis PBC: Primary Biliary Cirrhosis PSC: Primary Sclerosing Cholangitis OVERLAP SYNDROME Bệnh gan tự miễn Beuers et al. Jour Hepatol - 11/2015 PBC PSC Tiểu quản mật trong Gan bị tổn thương Ống mật trong và ngoài Gan bị tổn thương PBC: Primary Biliary Cirrhosis  PSC: Primary Sclerosing Cholangitis Primary Biliary Cholangitis (09/2015) * Do tần suất phát hiện được của mỗi bệnh Tỷ lệ Nữ : Nam PBC PSC Nữ (F) Nam (M) F:M (9:1) F:M (1:2) Tần suất của PBC và PSC Tuổi trung bình khi chẩn đoán PBC PSC 15 - 50 tuổi 40 tuổi Tần suất mới mắc PBC PSC trên 100,000 dân 1.9 - 40.2 16.2 Tần suất mới mắc của bệnh tùy thuộc vào các xét nghiệm chẩn đoán sẵn có và kiến thức của BS về bệnh gan tự miễn. PBC thường được biết nhiều hơn PSC vì có chỉ dấu chuyên biệt để chẩn đoán (AMA) Đặc điểm lâm sàng Đặc điểm PBC PSC Triệu chứng thường gặp ở giai đoạn sớm - Không triệu chứng, - Nếu có: mệt mỏi, ngứa, sicca syndrome - Tăng ALP đơn độc - 50% không triệu chứng, - Nếu có: mệt mỏi, ngứa Triệu chứng thường gặp ở giai đoạn muộn - Đau hạ sườn phải - Tăng áp TMC + suy gan (lách to, cổ trướng phù chân) - Xanthoma, xanthelasma, tăng cholesterol máu - Vàng da, vàng mắt xuất hiện muộn hơn PSC - Đau cơ, xương khớp - Loãng xương (osteoporosis) - Tiêu chảy, tiêu phân mỡ - Sụt cân - Bệnh tự miễn khác đi kèm - Đau hạ sườn phải - Viêm đường mật (sốt, lạnh run, đổ mồ hôi ban đêm) - Vàng da, vàng mắt xuất hiện sớm hơn PBC - Gan to, lách to - Sụt cân - Thường đi kèm vi IBD, đặc biệt Viêm loét đại tràng (80%)  cần nội soi đại tràng, sinh thiết Chẩn đoán Đặc điểm PBC PSC Lâm sàng • Không triệu chứng • Mệt, ngứa • 50% kết hợp bệnh tự miễn khác • Ngứa • Viêm đường mật • Kết hợp IBD (80% viêm loét đại tràng) Xét nghiệm • Tăng ALP • > 90% AMA (+) ≥ 1:40 (AMA-M2 đặc hiệu hơn) • Tăng ALP (hầu hết) • P-ANCA (+) vài tr.hợp • IgG4 tăng (10%) Hình ảnh học • Không giúp chẩn đoán • MRCP hoặc ERCP: Hẹp đường mật Sinh thiết gan • Viêm đường mật phá hủy không mưng mủ và giảm ống mật • Không cần, ngọai trừ Overlap syndrome hoặc Small duct PSC Yếu tố di truyền • Không liên quan rõ ràng • Liên quan NST 6, đặc biệt HLA‐B8 và HLA‐DR3 • Sinh thiết gan thường không bắt buộc • Cần thiết khi: • Các kháng thể chuyên biệt âm tính • Nghi có kết hợp với AIH hoặc NASH • Có kết hợp với bệnh toàn thân/ngoài gan Lymphocytic cholangitis Bile duct loss and ductular reaction Interface hepatitis Cirrhosis Mô bệnh học trong PBC EASL CPG PBC. J Hepatol 2017;67:145–72 Mô bệnh học trong PBC Mô bệnh học trong PSC Hình ảnh học trong PSC MRCP ERCP Association with Other Disease PBC Các bệnh tự miễn thường đi kèm với PBC Các bệnh ác tính thường đi kèm với PSC Chẩn đoán ban đầu của PBC *Statements 7–10 EASL CPG PBC. J Hepatol 2017;67:145–72 • PBC should be suspected in patients with persistent cholestatic serum liver tests or symptoms – Including pruritus and fatigue Recommendations* In adults with cholestasis and no likelihood of systemic disease, an elevated ALP plus AMA at a titre >1:40 is diagnostic III 1 In the correct context, a diagnosis of AMA-negative PBC can be made in patients with cholestasis and specific ANA immunofluorescence (nuclear dots or perinuclear rims) or ELISA results (sp100, gp210) III 1 Liver biopsy not required for diagnosis of PBC, unless PBC-specific antibodies absent, coexistent AIH or NASH suspected, or other (usually systemic) comorbidities are present III 1 AMA reactivity alone is not sufficient to diagnose PBC. Follow up patients with normal serum liver tests who are AMA positive with annual biochemical reassessment for the presence of liver disease III 1 Grade of evidence Grade of recommendation PBC: Điều trị  1st line: UDCA 13 -15 mg/kg/ngày  Cải thiện xét nghiệm chức năng gan  Làm chậm tiến trình xơ hóa gan  Giảm nhu cầu ghép gan  Điều trị triệu chứng (ngứa)  Cholestyramine, sertraline, naltrexone, rifampin  Bổ sung vitamin  Calcium 1500mg/ngày  Vitamin D 800 IU/ngày UDCA is associated with prolonged transplant-free survival of PBC patients: even in the absence of biochemical improvements Harms MH, et al. ILC 2018, #PS-008 • Global PBC study, n=3902 patients, 90% UDCA-treated • IPTW-inverse probability of treatment weighted adjusted Cox regression analyses • Overall IPTW-adjusted HR of UDCA: 0.46 (IQR 0.40–0.52, p<0.001) Reduction in dose after 1-year UDCA No reduction after 1-year UDCA No treatment • Conclusion: UDCA independently associated with prolonged transplant-free survival Adj. HR 0.61 (IQR 0.46–0.81) P<0.001 for all comparisons Alkaline phosphatase 0 60 80 100 70 90 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Time (years) Bilirubin Adj. HR 0.55 (IQR 0.45–0.67) P<0.001 for all comparisons 0 60 80 100 70 90 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Time (years)  40% không đáp ứng thích hợp với UDCA  Không dung nạp UDCA  Đáp ứng không hoàn toàn với UDCA trong 1 năm  Obeticholic Acid (OCA) được FDA chấp thuận (05/ 2016) PBC: Điều trị Nevens, et al. NEJM. 2016 Aug 18;375(7):631  OCA bắt đầu với liều 5mg/ngày  Tác dụng phụ chính: ngứa  Tùy thuộc liều  19% ở liều 5 mg  7% ở liều placebo  Giảm HDL  Thận trọng ở BN xơ gan Child-Pugh B và C PBC: Điều trị UDCA/ Bezafibrate Corpechot PS001 2018  Statins hiện nay được đưa vào chỉ định điều trị  Vai trò của UDCA Liều UDCA 13-15 mg/kg/ngày 17-23 mg/kg/ngày 25-30 mg/kg/ngày Xét nghiệm chức năng gan cải thiện Không thay đổi tỷ lệ sống còn Xét nghiệm chức năng gan cải thiện Xu hướng cải thiện tỷ lệ sống còn Thất bại điều trị nhiều hơn Tử vong, ghép gan, XHTH do vỡ dãn TMTQ, tỷ lệ K đại trực tràng cao hơn Adapted from Levy C 2015; Lindor NEJM 1997; Mitchell Gastro 2001; Harnois AJG 2001; Olsson R Gastro 2005; Lindor Hepatol 2009 PSC: Điều trị  Không khuyến cao dùng UDCA liều cao  Nếu ALP > 1.5 ULN, xem xét UDCA liều 20mg/kg/day  Mặc dù không có dữ liệu từ các nghiên cứu đối chứng tốt  Đánh giá lại trong 6 tháng  Từng trường hợp PSC: Điều trị UDCA  Hình ảnh học mỗi 6-12 tháng cho cả CCA và HCC  CA 19-9 huyết thanh mỗi 6-12 tháng  Cholecystectomy nếu có polyps túi mật > 8 mm  Tăng nguy cơ K túi mật  Nội soi đại tràng hàng năm nếu có IBD PSC: Theo dõi điều trị Statins are associated with reduced mortality and morbidity in primary sclerosing cholangitis Knut Stokkeland Department of Medicine, Visby Hospital, Department of Medicine Huddinge, Unit of Gastroenterology and Rheumatology* Jonas Höijer, Matteo Bottai Unit of Biostatistics, IMM* Karin Söderberg-Löfdal Division of Clinical Pharmacology, Department of Laboratory Medicine* Annika Bergquist Department of Medicine Huddinge, Unit of Gastroenterology and Rheumatology* *Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden 32 Tác dụng của statins trong bệnh gan (Kim RG et al, Statin Use and Risk of Cirrhosis and Related Complications in Patients With Chronic Liver Diseases: A Systematic Review and Meta-analysis, Clinical Gastroenterology and Hepatology 2017) . (Chang FM et al, Statins decrease the risk of decompensation in hepatitis B virus- and hepatitis C virus- related cirrhosis: A population-based study, Hepatology 2017) 34 Tác dụng của statins trong bệnh gan Statins có liên quan làm giảm tỷ lệ tử vong và bệnh tật trong PSC *Liver-related death, LTx, CCA or variceal bleeding Stokkeland K, et al. ILC 2018, #PS-128 • Swedish, register-based cohort study of PSC patients with IBD (n=2914) diagnosed between 2005 and 2016 • Cox regression used to analyze associations between different drugs and: death, LTx, CCA, and bleeding oesophageal varices • Statin exposure: 13.9% (n=404) Drug All-cause mortality (n=2914) Mortality and liver transplantation (n=2794) Adverse liver events* (n=2740) UDCA 1.04 (0.87, 1.25) 1.34 (1.12, 1.62) 3.10 (2.36, 4.07) Statins 0.68 (0.54, 0.88) 0.50 (0.28, 0.66) 0.53 (0.36, 0.80) NSAIDs 0.86 (0.72, 1.02) 0.82 (0.68, 0.99) 0.87 (0.68, 1.62) ASA 0.99 (0.80, 1.21) 2.16 (1.72, 2.70) 3.35 (2.46, 4.55) Antibiotics 1.70 (1.27, 2.29) 2.27 (1.70, 3.05) 3.03 (2.09, 4.41) Antimycotics 2.78 (2.24, 3.44) 3.13 (2.48, 3.94) 1.74 (1.20, 2.51) Metronidazole 1.27 (1.06, 1.53) 1.20 (0.99, 1.47) 1.58 (1.23, 2.03) AZA/mercaptopurines 0.66 (0.52, 0.84) 0.65 (0.50, 0.83) 0.80 (0.60, 1.08) Steroids 1.94 (1.60, 2.34) 2.14 (1.75, 2.60) 1.28 (1.00, 1.65) Conclusions: statin use associated with decreased risk of death and LTx in PSC Hazard ratios (95% CIs) All-cause mortality N=2 914 Mortality and liver transplantation N= 2 794 Adverse liver events N=2 809 UDCA 1.04 (0.87-1.25) 1.34 (1.12-1.62) 3.10 (2.36-4.07) Statins 0.68 (0.54-0.88) 0.50 (0.28-0.66) 0.53 (0.36-0.80) NSAIDs 0.86 (0.72-1.02) 0.82 (0.68-0.99) 0.87 (0.68-1.62) ASA 0.99 (0.80-1.21) 2.16 (1.72-2.70) 3.35 (2.46-4.55) Antibiotics 1.70 (1.27-2.29) 2.27 (1.70-3.05) 3.03 (2.09-4.41) Antimycotics 2.78 (2.24-3.44) 3.13 (2.48-3.94) 1.74 (1.20-2.51) Metronidazole 1.27 (1.06-1.53) 1.20 (0.99-1.47) 1.58 (1.23-2.03) Azathioprine 0.66 (0.52-0.84) 0.65 (0.50-0.83) 0.80 (0.60-1.08) Steroids 1.94 (1.60-2.34) 2.14 (1.75-2.60) 1.28 (1.00-1.65) 36 Statins có liên quan làm giảm tỷ lệ tử vong và bệnh tật trong PSC *Liver-related death, LTx, CCA or variceal bleeding Stokkeland K, et al. ILC 2018, #PS-128 37 Statin-users Statin - users N=404 Statin non-users N=2 510 Mean age at PSC diagnosis (IQR) 59.0 (49.1-67.2) 36.0 (24.0-51.9) Male sex (%) 66.1 65.7 Diagnosis of ulcerative colitis (UC) 250 (61.9) 1 450 (57.8) Diagnosis of Crohn’s disease (CD) 66 (16.3) 296 (11.8) Mixed diagnoses (both UC and CD) 88 (21.8) 764 (30.4) Mean age (SD) at IBD diagnosis 49.0 (34.6-61.3) 26.7 (17.3-41.6) Liver transplantation, n (%) 7 (2.0) 181 (7.1) Liver cancer, n (%) 7 (1.9) 109 (4.3) Bleeding esophageal varices, n (%) 2 (0.5) 35 (1.4) *Liver-related death, LTx, CCA or variceal bleeding Stokkeland K, et al. ILC 2018, #PS-128 PSC: Biến chứng  Hẹp đường mật  25% chuyển sang ác tính  Loại trừ K đường mật (brush cytology, FISH)  Nội soi can thiệp  Nong  Đặt stent ngắn hạn (< 2 tuần khi hẹp nặng)  Viêm đường mật nhiễm khuẩn  Kháng sinh  Giải áp  Ung thư OVERLAP SYNDROME HỘI CHỨNG TRÙNG LẮP PBC với bệnh cảnh viêm gan tự miễn *Statements 24, 25; †According to these criteria, a diagnosis can be made in a patient with PBC with at least two of the following: 1. ALP >2x ULN or GGT >5x ULN. 2. AMA >1:40. 3. Florid bile duct lesion on histology AND two of the following three features:1. ALT >5x ULN. 2. IgG serum levels >2x ULN or smooth muscle autoantibody positive. 3. Moderate or severe interface hepatitis on histology EASL CPG PBC. J Hepatol 2017;67:145–72 • ~8–10% BN PBC có đặc điểm lâm sàng của AIH – ‘AIHPBC overlap syndrome’, ‘hepatitic form of PBC’, or ‘PBC with secondary AIH’ • Đối với các BN không đáp ứng với UDCA sau 612 tháng, đi kèm bệnh cảnh AIH cần được khảo sát thêm – Tiêu chuẩn Paris thường được sử dụng † Recommendations* ​Liver biopsy is mandatory in confirming the features of AIH, and should be considered in patients with disproportionate elevations in ALT and/or IgG III 1 Patients with PBC and typical features of AIH may benefit from immunosuppressive treatment in addition to UDCA • Use immunosuppressive treatment in patients with severe interface hepatitis, and consider in patients with moderate interface hepatitis • Counsel patients about immunosuppressive treatment side effects III 2 Grade of evidence Grade of recommendation Cảm ơn sự chú ý của quý đồng nghiệp