Bài giảng Statin: Lợi hay hại đối với gan?

STATIN: LỢI HAY HẠI ĐỐI VỚI GAN? PGS.TS.BS BÙI HỮU HOÀNG BỆNH VIỆN ĐẠI HỌC Y DƯỢC TPHCM  Ức chế cạnh tranh HMG CoA reductase, ngăn thành lập mevalonat (tiền chất của Cholesterol)  Giảm LDL-C (25-45%), tăng HDL-C (5-15%) và giảm Triglycerid (10-30%)  Điều trị tăng Cholesterol, góp phần làm giảm biến cố tim mạch và tử vong do bệnh mạch vành  Điều trị dự phòng bệnh mạch vành và xơ vữa động mạch ở BN tăng Cholesterol máu STATIN: Thuốc giảm Cholesterol máu Ở liều thông thường, HMG CoA reductase không bị ức chế hoàn toàn, vẫn có đủ acid mevalonic cho các quá trình chuyển hóa STATIN: Nhiều cơ chế tác dụng có lợi Tác dụng ngoại ý có liên quan đến đặc tính dược lý lipophilic hay hydrophilic: lovastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, rosuvastatin, pravastatin STATIN: LỢI HAY HẠI ĐỐI VỚI GAN? Độc tính gan do Statin  Độc tính gan do statin* hiếm khi xảy ra (tần suất < 2%)  Tăng men gan AST hoặc ALT thường không có triệu chứng; hiếm khi có vàng da hoặc tăng bilirubin máu  Độc tính gan có liên quan đến liều lượng  Tăng aminotrasferase thường xảy ra trong vòng 12 tuần đầu điều trị  Men AST và ALT thường trở về bình thường khi ngưng thuốc Russo M et al. How to use statins in patients with chronic liver disease. Cleveland Clinic J of Med 2004;71:58-176. * ALT tăng > 3 lần giới hạn trên mức bình thường Tần suất mới mắc về bất thường men aminotransferase do statin Statin Bệnh nhân (N) Tần suất mới mắc AST hoặc ALT tăng ≥ 3 GHBT Ngưng điều trị Atorvastatin 1072 0 – 0.7% N/A Cerivastatin 1263 0 – 0.5% N/A Lovastatin 822 1.2% 0.6% Pravastatin 5170 1.3% 0.1% Rosuvastatin 5170 1.3% 0.1% Simvastatin 10269 1.8% 0.5% Russo M et al. How to use statins in patients with chronic liver disease. Cleveland Clinic J of Med 2004;71:58-176. Độc tính gan do STATIN Statin Thiết kế Cỡ mẫu Statin Giả dược Lovastatin Ngẫu nhiên, đối chứng, theo dõi 5 năm 6,500 18 (0.6%) 11 (0.3%) Simvastatin Bắc Âu 2,200 14 (0.7%) 12 (0.6%) Pravastatin Ngẫu nhiên, đối chứng 19,00 ≤ 1.2% ≤ 1.2% Fluvastatin Đối chứng 2,106 1.13% 0.29% Rosuvastatin Phân tích dữ liệu trong 2.5 năm (Anh) 10,289 0% Ted Bader, Am J Gastroenterol 2010; 105: 978-980 Độc tính gan do Statin  Tăng men ALT đơn thuần không hẵn là có tổn thương nhu mô gan  Tăng nhẹ men ALT có thể trở về bình thường mặc dù vẫn tiếp tục sử dụng statin, ngoại trừ tồn tại thêm bệnh gan khác  Tăng men ALT tạm thời có thể xảy ra khi sử dụng bất kỳ thuốc hạ mỡ máu nào, ngay cả cholestyramin, dẫn xuất fibrat và nicotinic acid  Hầu như chưa ghi nhận trường hợp bệnh gan mạn hoặc hiếm khi suy gan cấp do statin gây ra Ted Bader, Am J Gastroenterol 2010; 105: 978-980 Độc tính gan do STATIN  Hầu như hiện nay, các BS chuyên khoa gan không xem statin là thuốc gây độc tính gan đáng kể vì tăng men ALT khi đang sử dụng statin không kèm tổn thương gan hoặc rối loạn chức năng*  Theo Hyman Zimmerman, các đối tượng đã có bệnh gan thường nhạy cảm hơn người bình thường khi tiếp xúc với các thuốc gây độc tính trên gan  Vậy, ở bệnh nhân đang có bệnh gan mạn tính, có thể sử dụng được statin? Việc sử dụng như thế nào? Ted Bader, Am J Gastroenterol 2010; 105: 978-980 * Cohen DE et al, Am J Cardiol 2006; 97: 77C-81C Lưu đồ khuyến cáo sử dụng statin ở bệnh nhân có bệnh gan mạn tính Bắt đầu với statin ở liều thấp, đề nghị ngưng uống rượu AST hoặc ALT ≥ 2 lần GHBT AST hoặc ALT có nồng độ gần bằng lúc trước khi điều trị hoặc tăng nhẹ Xét nghiệm AST, ALT trong 2 tuần Ngừng điều trị statin. Xem xét việc thử điều trị bằng một loại statin khác sau khi nồng độ AST, ALT trở lại mức ban đầu Tiếp tục điều trị statin, theo dõi tăng men gan mỗi tháng trong 3 tháng đầu, sau đó là mỗi 3 tháng mỗi năm Nếu cần tăng liều, kiểm tra lại men gan 2 tuần sau khi đổi liều, sau đó hàng tháng cho 3 tháng sau đổi liều Russo M et al. How to use statins in patients with chronic liver disease. Cleveland Clinic J of Med 2004;71:58-176. STATIN có lợi ích gì cho gan?  Ở bệnh nhân NASH, một số nghiên cứu ngẫu nhiên, đối chứng cho thấy statin cải thiện men gan nhưng chưa đủ bằng chứng thay đổi trên mô học  Ở bệnh nhân viêm gan C, statin có thể cải thiện tình trạng tăng men gan và tăng tỉ lệ SVR khi sử dụng PegIFN/ RBV. Fluvastatin ổn định men gan ở BN thất bại với điều trị PegIFN/ RBV  Simvastatin hữu ích trong điều trị tăng áp tĩnh mạch cửa ở bệnh nhân xơ gan mất bù Ted Bader, Am J Gastroenterol 2010; 105: 978-980 Thuốc hạ lipid máu trong điều trị NASH Study Design (mts) Meds N ALT Hist Laurin Open label (12) Clofibrate 16 - - Basaranoglu RCT (1) Gemfibrozil 46 + NA Horlander Open label (12) Atorvastatin 7 + + Kiyici Open label (6) Atorvastatin 27 + NA Hatzitolios Open label (6) Atorvastatin + NA Gomez- Open label (12) Atorvastatin 25 + NA Dominguez Rallidis Open label (7) Pravastatin 5 + +/- Merat RCT (6) Probucol 30 + NA Statins are safe, improve ALT, not histology Statin và tăng áp tĩnh mạch cửa N = 24 Unit Simvastatin N = 11 Placebo N = 13 p-value Clinically significant reduction of 1 HVPG % 55 0 0.03 Change in HVPG after treatment (median; 2 IQR ) mmHg −2; 2.2 0; 1.1 0.02 % −15; 17 0; 8 0.02 Change in 3 AzBF after treatment (median; IQR) mL/min −76; 144 0; 229 0.20 % −15; 26 0; 6 0.25 Digestive and Liver 2015 (47) 957 STATIN USE SIGNIFICANTLY DECREASES DECOMPENSATION AND DEATH IN VETERANS WITH HEPATITIS C-RELATED COMPENSATED CIRRHOSIS ARPAN MOHANTY* 1, 2, JANET P. TATE3, 4, GUADALUPE GARCIA-TSAO1, 2 1SECTION OF DIGESTIVE DISEASES, VA CONNECTICUT HEALTHCARE SYSTEM, WEST HAVEN, 2SECTION OF DIGESTIVE DISEASES, YALE SCHOOL OF MEDICINE, NEW HAVEN, 3DEPARTMENT OF INTERNAL MEDICINE, VA CONNECTICUT HEALTHCARE SYSTEM, WEST HAVEN, 4DEPARTMENT OF INTERNAL MEDICINE, YALE SCHOOL OF MEDICINE, NEW HAVEN, UNITED STATES P0072 Background  Statins have been reported to decrease portal pressures and improve overall survival in patients with esophageal varices  Aim: to investigate the effect of statins on:  Decompensation  Mortality Among HCV patients with compensated cirrhosis Mohanty A, et al. Abstract #P0072, EASL 2015 P0072 Method  Cohort of patients with HCV compensated cirrhosis from VA  01/96 – 12/09  N = 342,157  New statin users (median use 2.8 yrs.) were matched with up with non-users using propensity score  Decompensation defined: 1 inpatient or 2 outpatient episodes:  EV with bleeding  Ascites and/or SBP  Cox proportional hazards model adjusted for  Age+ CP score  Age + MELD Mohanty A, et al. Abstract #P0072, EASL 2015 P0072 Results  40,512 HCV compensated cirrhotics  2,802 statin users  685 pts. propensity score matched w/ 2,062 non users  Statin use associated with lower risk:  Decompensation: HR 0.55; 95% CI 0.39 – 0.77  Death: HR 0.56; 95% CI 0/46 – 0.69  Benefit of statin persisted after adjusting for:  Age + CP class  Age + MELD  Conclusion: Statin use in compensated cirrhotics in a VA population was associated with a 40% decrease in decompensation and mortality Mohanty A, et al. Abstract #P0072, EASL 2015 P0072 Kết luận  Độc tính gan do statin hầu như mọi người đều được cảnh báo nhưng vấn đề này thật sự không quá quan trọng như ta tưởng  Trên những đối tượng nghiện rượu hoặc đã có bệnh gan mạn tinh, việc sử dụng statin cần cân nhắc và theo dõi chứ không chống chỉ định  Ngoài hiệu quả làm giảm cholesterol, statin với nhiều cơ chế tác dụng khác nhau, còn được ứng dụng trong điều trị nhiều bệnh lý gan như NASH, tăng áp tĩnh mạch cửa trong xơ gan Chúc mừng năm mới