Bài giảng Thuốc chống lao

THUỐC CHỐNG LAO Phần I: ĐạI cương - Lao là bệnh truyền nhiễm phổ biến do trực khuẩn lao gây nên và có thể chữa khỏi hoàn toàn. 2. Đặc điểm của trực khuẩn lao: + Trực khuẩn lao gây bệnh lao phổi và các cơ quan khác là loại vi khuẩn kháng cồn, kháng acid, sống trong môi trường ưa khí. + phát triển chậm (chu kỳ phân chia khoảng 20 giờ ) + Có khả năng kháng thuốc cao Hiện nay thuốc chống lao được chia thành 2 nhóm chính - Nhóm 1: là thuốc chống lao thường dùng, có chỉ số điều trị cao, ít tác dụng không mong muốn: Isoniazid INH (Rimifon) Rifampin, Ethambutol, Streptomycin và Pyrazinamid - Nhóm 2: là những thuốc ít dùng hơn, dùng thay thế khi vi khuẩn lao kháng thuốc, phạm vi điều trị hẹp, có nhiều tác dụng không mong muốn: Ethionamid, cycloserin, kanamycin, amikacin. * Hướng điều trị: Để chữa bệnh lao cho thật hiệu nghiệm, cần kháng sinh diệt trực khuẩn lao, kể cả những loại đột biến kháng thuốc; Vì vậy điều trị nhằm 2 mục đích khác nhau: -Phối hợp thuốc diệt được hoàn toàn trực khuẩn lao trong cơ thể người bệnh. - Ngăn cản sự chọn lọc các chủng đột biến kháng thuốc hay nói một cách khác là ngăn cản sự thất bại trong điều trị Điều trị dự phòng nhằm chống lại sự tái phát bệnh lao sau khi ngừng thuốc. Trước đây chỉ có INH, streptomycin, phải dùng tới 24 tháng, mặc dù như vậy tỷ lệ tái phát vẫn là 5 %. Nay đã có Rifampicin, pyrazinamid, có thể khỏi bệnh lao hoàn toàn sau  6 tháng điều trị, do Rifampicin và pyrazinamid có tác dụng đặc hiệu trên BK có chuyển hoá chậm ở đại thực bào. Phần II. Các thuốc chống lao thường dùng 1.1.Isoniazid ( rimifon, INH ) * Là dẫn xuất của acid isonicotinic vừa có tác dụng kìm khuẩn, vừa có tác dụng diệt khuẩn. Nồng độ ức chế tối thiểu đối với trực khuẩn lao 0,025- 0,05 mcg/ml. Khi nồng độ cao trên 500mcg/ml, thuốc có tác dụng ức chế sự phát triển của các vi khuẩn khác. * Dược động học. Thuốc được hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá. Sau khi uống 1-2 giờ. Thức ăn và các thuốc chứa nhôm làm giảm hấp thu thuốc. Isoniazid khuếch tán nhanh vào các tế bào và các dịch màng phổi, dịch cổ chướng và nước não tuỷ. Nồng độ thuốc trong dịch não tuỷ tương đương với nồng độ trong máu. Thuốc được chuyển hoá ở gan nhờ phản ứng acetyl hoá, thuỷ phân và liên hợp với glycin. Thận là cơ quan thải trừ chủ yếu của thuốc. Sau dùng 24 giờ, thuốc thải trừ khoảng 75 - 95 % dưới dạng đã chuyển hoá. * Tác dụng không mong muốn. - Dị ứng - Viêm dây thần kinh ngoại vi chiếm 10 - 20 %, đặc biệt hay gặp ở bệnh nhân dùng liều cao, kéo dài. Vitamin B6 có thể làm hạn chế tác dụng không mong muốn này của isoniazid. - Viêm dây thần kinh thị giác. - Vàng da, viêm gan và hoại tử tế bào gan thường hay gặp ở người trên 50 tuổi. Cơ chế gây tổn thương gan của isoniazid đến nay vẫn chưa được giải thích đầy đủ. Có giả thuyết cho rằng, acetylhydrazin chất chuyển hoá của isoniazid bị chuyển hoá qua cytocrom- P450 sinh ra gốc tự do gây tổn thương tế bào gan. Một số thuốc gây cảm ứng cytocrom- P450: phenobarbital, Rifamycin gây tăng tổn thương gan của INH. * áp dụng điều trị: - Rimifon - viên nén 50 - 100 -300 mg - ống tiêm 2ml chứa 50mg - Phối hợp với các thuốc chống lao khác để điều trị tất cả các thể lao. Người lớn dùng 5mg/kg thể trọng, trẻ em 10-20mg/kg thể trọng, tối đa 3000mg/24 giờ. - Thuốc có thể dùng dự phòng cho những người có test tuberculin (+) hoặc ở bệnh nhân sau điều trị tấn công bằng các thuốc chống lao. Người lớn dùng 300 mg/24 giờ, trẻ em 10mg/kg thể trọng, tối đa 300mg/24giờ kéo dài 3-6 tháng. Khi điều trị, cần dùng kèm vitamin B6 10-50mg/24 giờ giảm bớt tác dụng không mong muốn của INH. 1.2. Rifampicin (Rifampin) Rifampicin là kháng sinh bán tổng hợp, có tác dụng diệt khuẩn cả trong và ngoài tế bào, chuyển hoá và thải trừ chậm so với các chất cùng nhóm. * Tác dụng: - Tác dụng diệt trực khuẩn lao - Tác dụng diệt trực khuẩn phong - Tác dụng diệt trực khuẩn Gram âm: E-coli, trực khuẩn mủ xanh, Haemophilus influenzae * Cơ chế tác dụng: Rifampin gắn vào chuỗi  của ARN- polymerase phụ thuộc ADN của vi khuẩn làm ngăn cản sự tạo thành chuỗi ban đầu trong qúa trình tổng hợp của ARN. * Dược động học: Thuốc được hấp thu tốt qua đường tiêu hoá. Sau khi uống 2-4 giờ, thuốc đạt được nồng độ tối đa trong máu. Thuốc gắn vào protein huyết tương khoảng 75- 80 %. Đường thải trừ chủ yếu của thuốc là qua gan và thận. Ngoài ra còn thải trừ qua nước bọt, đờm, nước mắt, làm cho các dịch này có màu đỏ da cam. Thời gian bán thải của thuốc khoảng 1,5 - 5h. Khi chức năng gan giảm, t 1/2 của thuốc kéo dài. Ngược lại, do tự gây cảm ứng enzym oxy hoá thuốc ở gan, sau điều trị khoảng 14 ngày thời gian bán thải của thuốc bị rút ngắn lại. Thuốc có chu kỳ gan-ruột. * Tác dụng không mong muốn. - Rối loạn tiêu hoá, buồn nôn, nôn - Sốt - Rối loạn sự tạo máu - Vàng da, viêm gan rất hay gặp ở người có tiền sử bệnh gan, nghiện rượu và cao tuổi. Tác dụng phụ này tăng lên khi phối hợp với isoniazid. * áp dụng điều trị: - Chế phẩm rifampin ( Rimactan, Rifadin ) viên nang 150-300mg - Phối hợp với các thuốc chống lao khác để điều trị các thể lao, không dùng đơn độc . - Liều dùng cho người lớn 1 lần trong 1 ngày 10-20 mg/kg thể trọng, tối đa 600mg/24 giờ. 1.3. Ethambutol. * Tác dụng: Là thuốc kìm khuẩn lao mạnh nhất khi đang kỳ nhân lên, không có tác dụng trên các vi khuẩn khác -Không dùng thuốc ở người giảm chức năng gan . * Cơ chế tác dụng: - Theo Takayama và cộng sự (1979), ethambutol có tác dụng kìm khuẩn là do ức chế sự nhập của acid mycolic vào thành tế bào trực khuẩn lao làm rối loạn sự tạo màng trực khuẩn lao * Dược động học: - Thuốc hấp thu tốt qua đường tiêu hoá, sau khi uống 2-4h, thuốc đạt được nồng độ tối đa trong máu. Thuốc tập trung cao ở trong các mô chứa nhiều Zn++, Cu++, đặc biệt là thận, phổi, nước bọt, thần kinh thị giác, gan, tuỵ . t1/2 - 24h •Tác dụng không mong muốn: - Rối loạn tiêu hoá, đau bụng - Đau đầu, đau khớp - Nặng nhất là viêm dây thần kinh thị giác sau nhãn cầu gây rối loạn nhận biết màu sắc * áp dụng điều trị: - Ethambutol phối hợp với các thuốc chống lao để điều trị các thể lao, liều dùng hàng ngày 15mg/kg/24 giờ. Không dùng cho người có thai, cho con bú và trẻ em dưới 5 tuổi 1.4. Streptomycin. Tác dụng diệt khuẩn lao ở nồng độ 10mcg/ml Thường phối hợp với các thuốc chống lao khác để điều trị lao. Liều dùng hàng ngày hoặc cách ngày 15mg/kg Đối với người cao tuổi, liều dùng 500-750mg/24h 1.5. Pyrazinamid. * Là thuốc kìm trực khuẩn lao ở nồng độ thấp (12,5mcg/ml) •Dược động học: Thuốc hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá Uống sau 2 giờ đạt nồng độ tối đa trong máu và khuếch tán nhanh vào mô dịch cơ thể. t1/2 : 10 – 16 h * áp dụng điều trị: Pyrazinamid thường phối hợp với các thuốc chống lao khác để điều trị Liều trung bình 20-30mg/kg trong/ 24h nếu dùng cách ngày liều 50mg/kg, không vượt quá 3 gam/24h *Tác dụng không mong muốn: - Đau bụng, chán ăn, buồn nôn, nôn - Sốt, nhức đầu, đau khớp. - Gây tổn thương tế bào gan, vàng da ở 15 % số bệnh nhân, cần kiểm tra chức năng gan trước và trong điều trị. 2. Các thuốc chống lao khác. 2.1. Ethionamid. - Là thuốc vừa kìm khuẩn vừa diệt khuẩn, hấp thu qua đường tiêu hoá, sau 3h đạt nồng độ tối đa trong máu và thải trừ chủ yếu qua thận dưới dạng đã chuyển hoá - Được chỉ định khi vi khuẩn lao kháng với các thuốc nhóm I. Ethionamid còn được dùng phối hợp với dapson, rifampin để điều trị bệnh phong với liều 1mg/kg thể trọng. - Một số tác dụng không mong muốn có thể gặp như: chán ăn, buồn nôn, nôn, đi lỏng, rối loạn TKTƯ (đau đầu, co giật, mất ngủ) viêm dây thân kinh ngoại vi, ethionamid có thể gây rối loạn chức năng gan - Dùng liều tăng dần: khởi đầu 500mg cách 5 ngày tăng 125 mg đến khi đạt 15 - 20 mg /kg thể trọng và không vượt quá 1 gam /24h 2.2. Acidparaaminosalicylic (PAS) Là thuốc kìm khuẩn lao có cơ chế tác dụng giống sulfonamid, nhưng không có tác dụng trên các vi khuẩn khác. Liều dùng : 200-300mg/kg/24h, tối đa 14- 16gam/24h. PAS có thể gây ỉa lỏng, nôn, đau bụng, cần uống vào lúc no 2.3. Cycloserin. Là kháng sinh có phổ tác dụng rộng, nhưng hiệu lực với trực khuẩn lao yếu thuốc được chỉ định khi trực khuẩn lao kháng thuốc nhóm I với liều 15 - 20 mg/kg/24 giờ. 2.4. Kanamycin và Amikacin. Hai thuốc thuộc nhóm kháng sinh aminoglycosid có tác dụng trên nhiều loại vi khuẩn. In vitro, kanamycin và amikacin, nồng độ ức chế tối thiểu đối với trực khuẩn lao 10mcg/ml. Liều điều trị lao 1g/24giờ Tác dụng, cơ chế tác dụng và độc tính xin đọc chương " kháng sinh " 2.5. Reomycin. Tác dụng chống lao với liều tiêm bắp 15-30mg/kg/24 giờ. Thuốc có thể gây nên một số tác dụng không mong muốn : rụng tóc, tổn thương thận, rối loạn tạo máu, đau tại chỗ tiêm. 3. Sự kháng thuốc của vi khuẩn lao Nguyên nhân: Dùng thuốc không đúng phác đồ phối hợp, liều lượng thời gian dùng thuốc và chất lượng thuốc kém. Sự kháng thuốc có thể xếp thành 3 loại: - kháng thuốc tiên phát: là sự kháng thuốc xảy ra ở bệnh nhân chưa được dùng thuốc chống lao lần nào. - kháng thuốc mắc phải hay còn gọi là kháng thuốc thứ phát . Nguyên nhân do dùng thuốc không đúng gây nên sự chọn lọc vi khuẩn kháng thuốc. - Đa kháng thuốc là hiện tượng vi khuẩn lao kháng lại ít nhất 2 loại thuốc chống lao 4. Nguyên tắc dùng thuốc chống lao: 4.1. Chỉ dùng thuốc chống lao cho bệnh nhân chắc chắn bị nhiễm lao. 4.2. Cần phải cấy vi khuẩn và làm kháng sinh đồ để chọn kháng sinh thích hợp. 4.3. Không sử dụng đơn độc bất kỳ một loại thuốc chống lao nào để tránh kháng thuốc 4.4. Phối hợp ít nhất 3 loại thuốc trong thời gian điều trị tấn công (2 đến 3 tháng ) 4.5. Sử dụng thuốc đúng liều, đúng thời gian, uống 1 lần trong ngày 4.6. Điều trị liên tục, không ngắt quãng, ít nhất 6 tháng, có thể kéo dài 9 đến 12 tháng 4.7. Thường xuyên theo dõi tác dụng không mong muốn của thuốc