Bài giảng Thuốc điều trị tăng huyết áp

11 THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP Nguyễn Phương Thanh ThS, BS Bộ môn Dược Lý Đại học Y Hà Nội Email: nguyenphuongthanh.hmu@gmail.com 2 MỤC TIÊU 1. Kể tên được các nhóm thuốc thường dùng trong điều trị tăng huyết áp. 2. Trình bày được phân loại, cơ chế tác dụng, tác dụng, tác dụng không mong muốn và áp dụng điều trị của các thuốc chẹn kênh calci. 3. Trình bày được cơ chế tác dụng, tác dụng, tác dụng không mong muốn và áp dụng điều trị của nhóm thuốc ức chế enzym chuyển dạng angiotensin. 4. Trình bày được cơ chế tác dụng, tác dụng, tác dụng không mong muốn và áp dụng điều trị của nhóm thuốc kháng receptor AT1. 5. Trình bày được cơ chế tác dụng, tác dụng, tác dụng không mong muốn và áp dụng điều trị của thuốc ức chế renin: aliskiren. 3 CÁC PHẦN TRÌNH BÀY  Mục tiêu  I. Tổng quan về Tăng huyết áp (THA)  II. Thuốc chẹn kênh calci  III. Thuốc tác động lên hệ renin angiotensin  IV. Một số thuốc khác  V. Lựa chọn thuốc  VI. Thuốc điều trị tăng HA lý tưởng 4 I. TỔNG QUAN TĂNG HUYẾT ÁP  Tăng huyết áp (THA): (National Heart Foundation of Australia 2016) HA tâm thu HA tâm trương Tối ưu < 120 < 80 Bình thường 120 - 129 80 - 84 Bình thường cao 130 - 139 85 - 89 THA giai đoạn 1 (nhẹ) 140 - 159 90 - 99 THA giai đoạn 2 (vừa) 160 - 179 100 - 109 THA giai đoạn 3 (nặng)  180  110 THA tâm thu đơn độc > 140 < 90 5 I. TỔNG QUAN TĂNG HUYẾT ÁP Định nghĩa MỚI theo ACC/AHA 2017: HA  130/80 mm Hg.  Nguyên nhân: Tiên phát, thứ phát  Điều trị: Lối sống + Thuốc? Huyết áp JNC 7 2003 ACC/AHA 2017 < 120 và < 80 Bình thường Bình thường 120 – 129 và < 80 Tiền tăng HA HA cao (elevated blood pressure) 130 – 139 hoặc 80 - 89 Tiền tăng HA Tăng HA giai đoạn I 140 – 159 hoặc 90 - 99 Tăng HA giai đoạn I Tăng HA giai đoạn II ≥ 160 hoặc ≥ 100 Tăng HA giai đoạn II Tăng HA giai đoạn II Thay đổi lối sống như thế nào?  Luyện tập  Giảm cân  Chế độ ăn: Giảm muối, giảm lipid (cholesterol)  Không hút thuốc lá  Hạn chế uống rượu  Stress, căng thẳng 6 2Cơ chế điều hòa huyết áp 7 HUYẾT ÁP CUNG LƯỢNG TIMSỨC CẢN NGOẠI VI Renin (Angiotensin) Thể tích máu THẬN Na+ TKTV β1 α TIMMẠCH MÁU Kênh Calci Giãn trực tiếp THUỐC ĐIỀU TRỊ THA Nhóm 1. Thuốc lợi niệu Nhóm 2. Thuốc tác dụng trên TK giao cảm Nhóm 3. Thuốc giãn mạch trực tiếp Nhóm 4. Thuốc chẹn kênh calci Nhóm 5. Thuốc tác động lên hệ Renin-Angiotensin Nhóm 6. Thuốc khác: an thần, ...? 8 II. THUỐC CHẸN KÊNH CALCI 9 KÊNH CALCI  Kênh hoạt động điện áp:  Týp L : Có ở thành động mạch (đặc biệt ở các tiểu động mạch), cơ tim. Ngoài ra: phế quản, dạ dày-ruột, tử cung...  Týp T: Có ở tế bào thần kinh tự động của tim, đặc biệt ở nút xoang và nút nhĩ thất.  Týp P: Mạng Purkinje.  Týp N: Mô thần kinh.  Kênh receptor, kênh dò. 10 11 Ca++ Ca++ - Troponin (Calmodulin) MLCK* Myosin-LC-Kinase (MLCK) Myosin-LC Myosin-LC-PO4 Co bópGiãn Actin Ngoài tế bào Trong tế bào Thuốc chẹn kênh calci (-) Ca++ (-) VAI TRÒ CỦA KÊNH CALCI CƠ CHẾ TÁC DỤNG  Gắn chủ yếu vào kênh L (cơ tim, thành mạch)-  Ngăn cản dòng calci vào tế bào:  Thành mạch: Giảm tác dụng của calmodulin - Giãn.  Cơ tim: Giảm tác dụng của troponin - Chậm dẫn truyền.  Ngoài ra, DHP có thể làm tăng nucleotid vòng, gây giãn cơ trơn.  Kênh T và N rất kém nhạy cảm - nên nơron và các tuyến tiết ít chịu ảnh hưởng của thuốc này. 12 3PHÂN LOẠI 13 Nhóm dẫn xuất Thế hệ 1 Thế hệ 2 Thế hệ 3 Dihydropyridin (DHP) Nifedipin Nicardipin, nimodipin, isradipin, felodipin. Amlodipin Benzothiazepin Diltiazem Clentiazem Phenylalkylamin Verapamil - TÁC DỤNG Trên cơ trơn: Giãn cơ khí-phế quản, tiêu hóa, tử cung v.v. Trên mạch: Giãn mạch vành, mạch não Giãn tiểu ĐM ngoại vi Trên tim:  các hoạt động tim, giảm nhu cầu oxy  tưới máu cho vùng dưới nội mạc  dẫn truyền Mức độ ưu tiên trên tim, mạch khác nhau: 14 Loại Mức độ ưu tiên Dẫn xuất Dihydropyridin (DHP) Tim < Mạch D/x Benzothiazepin Tim = Mạch D/x Phenylalkylamin Tim > Mạch TÁC DỤNG Tổng hợp các tác dụng: 15 Tác dụng Thuốc chẹn kênh calci Chỉ định Giãn vành DHP Diltiazem Verapamil Đau thắt ngực, co thắt mạch vành Giãn tiểu động mạch ngoại vi DHP - Tăng huyết áp - Bệnh Raynaud Giãn mạch não Nimodipin - Xuất huyết dưới màng nhện - Chóng mặt nguyên nhân tuần hoàn tiền đình Chậm dẫn truyền nhĩ - thất Verapamil - Cơn nhịp nhanh trên thất - Rung nhĩ/Flutter nhĩ đáp ứng thất nhanh. TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN  Trên tim: (Nặng)  nhịp tim, block nhĩ thất  co bóp cơ tim, suy tim  Trên mạch: (Nhẹ)  Giãn mạch quá độ  phù mắt cá chân  HA quá mức  phản xạ nhịp tim nhanh -- Cơn nóng bừng, nhức đầu, chóng mặt - nên dùng cùng với thuốc chẹn beta.  Khác: Buồn nôn, đau thượng vị, tăng enzyme gan, dị ứng, v.v. 16 ÁP DỤNG ĐIỀU TRỊ • An toàn, hiệu quả  phổ biến trong hầu hết các trường hợp THA • Không ảnh hưởng đến chuyển hóa glucose và lipid • Không  hoạt tính renin, không gây ứ Na+ và H2O • Không làm giảm lượng máu đến thận  dùng trong THA kèm suy thận. 17 ÁP DỤNG ĐIỀU TRỊ CHỈ ĐỊNH  Chỉ định chính: 1. Điều trị tăng huyết áp. 2. Bệnh tim thiếu máu cục bộ (cơn đau thắt ngực ổn định mạn tính). 3. Loạn nhịp tim: nhịp nhanh xoang, ngoại tâm thu nhĩ (Non – DHP). 18 4ÁP DỤNG ĐIỀU TRỊ CHỈ ĐỊNH:  Một số chỉ định khác:  Tăng áp động mạch phổi tiên phát (diltiazem, amlodipin).  Co mạch não sau xuất huyết dưới màng nhện (nimodipin) .  Rối loạn chức năng tâm trương thất trái.  Hội chứng Raynaud (nifedipin) 19 ÁP DỤNG ĐIỀU TRỊ CHỐNG CHỈ ĐỊNH: (tùy thuộc từng thuốc cụ thể)  Phụ nữ có thai (tương đối)  Dị ứng  Block nhĩ thất độ cao  Suy tim mất bù, shock tim  Tụt huyết áp 20 MỘT SỐ CHẾ PHẨM 21 Câu hỏi thảo luận  Chỉ định đúng nhất của verapamil: A. Tăng huyết áp, cơn nhịp nhanh kịch phát trên thất, cơn đau thắt ngực. B. Suy tim, tăng huyết áp, cơn nhịp nhanh kịch phát trên thất. C. Tăng huyết áp, nhịp nhanh thất, nhồi máu cơ tim. D. Nhịp nhanh nhĩ, suy tim nhịp nhanh, rung thất. 22 Câu hỏi thảo luận  Một bệnh nhân được chẩn đoán tăng huyết áp kèm theo suy tim NYHA III/IV. Bác sĩ đã không lựa chọn amlodipin để điều trị THA trên bệnh nhân này. Lý do nào hợp lý nhất: A. Amlodipin không làm hạ HA trong trường hợp này. B. Amlodipin gây ra loạn nhịp tim C. Amlodipin làm tăng khả năng gây ra biến chứng như phù phổi D. Amlodipin không được phối hợp với thuốc điều trị suy tim digoxin. 23 III. THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN HỆ RA Hệ Renin Angiotensin Aldosteron  Vai trò: Điều hòa huyết áp và dịch cơ thể.  Khi huyết áp giảm --- > tế bào cạnh cầu thận tiết renin -- thông qua enzym chuyển làm tăng HA. 24 525 Angiotensinogen Angiotensin I Angiotensin II Receptor AT1 Thượng thận  tiết aldosteron Mạch Co mạch THT Na+  thải K+ Tăng huyết áp Renin Enzym chuyển (ECA) Kininogen Bradykinin Heptapeptid (mất hoạt tính) Giãn mạch thải Na+ Hạ HA Kalikrein Não ; Tim Kích thích giao cảm Phì đại thất trái Viêm, ho Aliskiren (-) 26 CƠ CHẾ TÁC DỤNG  ACE là peptidase có tác dụng:  Chuyển angiotensin I -> angiotensin II (có hoạt tính): co mạch và chống thải Natri.  Làm mất hoạt tính của bradykinin là chất gây giãn mạch và tăng thải Natri.  Sau khi tạo thành, angiotensin II tác động thông qua các receptor trong đó AT1 được biết rõ nhất.  Receptor AT1: Có nhiều ở mạch máu, não, tim, thận, .v.v. : gây co mạch, tăng giữ Na, ức chế tiết renin, tăng aldosteron, tăng co bóp cơ tim. 27 1. Thuốc ức chế enzym chuyển CƠ CHẾ TÁC DỤNG  Ức chế ECA --- > angiotensin I không chuyển thành angiotensin II và ngăn cản giáng hóa bradykinin -----> giãn mạch, thải muối: Hạ huyết áp. 28 1. Thuốc ức chế enzym chuyển TÁC DỤNG  Trên mạch, HA • Giãn mạch, tăng thải Na+, hạ HA • Hạ huyết áp từ từ, êm dịu, kéo dài • Giảm cả HA tâm thu và tâm trương • Không gây tụt HA thế đứng, dùng được cho mọi lứa tuổi  Chuyển hóa • Không ảnh hưởng đến chuyển hóa glucid, lipid 29 1. Thuốc ức chế enzym chuyển TÁC DỤNG  Trên tim • Không ảnh hưởng đến nhịp tim •  phì đại và xơ hóa vách tâm thất, chậm dày thất trái  Điều trị suy tim • Tăng cung cấp máu cho mạch vành  Điều trị suy vành 30 61. Thuốc ức chế enzym chuyển CHỈ ĐỊNH VÀ CHỐNG CHỈ ĐỊNH  Chỉ định: • Tăng huyết áp • Suy tim • ST sung huyết sau nhồi máu cơ tim, cơn đau thắt ngực • Bệnh thận do đái tháo đường  Chống chỉ định: • Hẹp động mạch thận • Hẹp ĐM chủ nặng • Hạ HA • Có thai, cho con bú • Mẫn cảm 31 1. Thuốc ức chế enzym chuyển  Tác dụng không mong muốn: • Hạ HA liều đầu • Ho khan • Tăng K+ máu • Suy thận cấp khi đã có hẹp ĐM thận 1 hoặc cả 2 bên • Dị ứng, phù mạch thần kinh • Thay đổi vị giác 32 1. Thuốc ức chế enzym chuyển MỘT SỐ CHẾ PHẨM Captopril 25mg (Captopen) Enalapril 5, 10, 25 mg (Renitec) Perindopril 4mg (Coversyl) Khác: Quinapril, benazepril, zofenopril, lisinopril, ... 33 2. Thuốc đối kháng tại receptor AT1  Tên khác: Thuốc kháng Angiotensin II tại receptor AT1  Ức chế ngay tại receptor AT1 của Angiotensin II.  Do tác động trên AT1 nên tránh được tác dụng phụ gây ra bradykinin (ho, phù mạch).  Chế phẩm: • Losartan: Ái lực trên AT1: + • Valsartan: ++ • Irbesartan: +++ • Telmisartan: ++++ 34 3. Thuốc ức chế Renin  Nhóm thuốc mới  Cơ chế: Gắn với renin làm mất hoạt tính ---> Angiotensinogen không chuyển thành Angiotensin I.  Chỉ định: Có thể dùng đơn độc hoặc phối hợp thuốc khác (lợi tiểu nhóm thiazid) điều trị THA.  Chế phẩm: Aliskiren (Tekturna) được FDA cấp phép 2007.  Chống CĐ: Dị ứng, phụ nữ có thai, tiền sử phù mạch 35 Câu hỏi thảo luận  Lý do nào không nên phối hợp aliskiren với ACEI hoặc ARB? A. Làm tăng nguy cơ suy thận B. Làm tăng nguy cơ tăng kali máu C. Làm tăng nguy cơ tụt huyết áp D. Tất cả đúng. 36 7IV. THUỐC HẠ HA KHÁC 1. Thuốc giãn mạch trực tiếp.  Hydralazin:  Giãn ĐM, không giãn TM  Dùng được cho phụ nữ có thai  Dược động học không ổn định, SKD: 25%.  Minoxidil:  Giãn ĐM, không giãn TM  Tác dụng kéo dài hơn hydralazin.  Gây phản xạ giao cảm, giữ muối nước. 37 IV. THUỐC HẠ HA KHÁC 1. Thuốc giãn mạch trực tiếp.  Natrinitroprussid:  Giãn cả ĐM và TM  Tác dụng nhanh mạnh --- > cấp cứu. 38 IV. THUỐC HẠ HA KHÁC 2. Thuốc tác động lên hệ giao cảm.  Giao cảm trung ương: Clonidin, Methyldopa  Cơ chế: Kích thích 2 trung ương   giao cảm ngoại vi.  Hạ HA kéo dài, có thể gây hạ HA tư thế đứng.  Methyldopa an toàn cho bệnh nhân suy thận, suy tim, mang thai. 39 IV. THUỐC HẠ HA KHÁC 2. Thuốc tác động lên hệ giao cảm.  Hậu hạch giao cảm: reserpin, guanethidin  Cơ chế: Ức chế thu hồi CAT về kho dự trữ.  Hạ HA kéo dài, có thể gây hạ HA tư thế đứng.  Hiệu lực hạ HA mạnh. 40 IV. THUỐC HẠ HA KHÁC 2. Thuốc tác động lên hệ giao cảm.  Hủy  - adrenergic: prazosin, terazosin  Cơ chế: Hủy  giao cảm - giãn mạch, hạ HA  Tác dụng trên hạ HA nhẹ vừa.  Dùng được trên BN rối loạn chuyển hóa (lipid)  Giãn cơ cổ bàng quang - phì đại tuyến tiền liệt. 41 IV. THUỐC HẠ HA KHÁC 2. Thuốc tác động lên hệ giao cảm.  Chẹn  - adrenergic:  Cơ chế: Chẹn  trên tim - giảm nhịp, giảm cung lượng. Giảm hoạt tính renin.  Tác dụng trên hạ HA nhẹ vừa.  Dùng tốt trên bệnh nhân rối loạn nhịp, suy tim, đau thắt ngực. 42 8IV. THUỐC HẠ HA KHÁC 3. Thuốc lợi tiểu .  Cơ chế: Giảm muối + nước -- Giảm thể tích tuần hoàn, giảm HA.  Ưu điểm: Hiệu quả, rẻ tiền, dễ sử dụng, phối hợp với thuốc khác.  Nhược điểm: Rối loạn điện giải, acid-base, rối loạn chuyển hóa. 43 VI. THUỐC HẠ HA LÝ TƯỞNG  Tác dụng hạ áp tốt: . Hạ HA từ từ, êm dịu, kéo dài . Giảm cả HA tối đa và HA tối thiểu . Giảm cả ở người trẻ và người cao tuổi . Làm mất đỉnh tăng huyết áp trong ngày  Không làm mạch nhanh, mạch chậm.  Không làm giảm sức co bóp của cơ tim, nhất là thất trái  Dùng được cho nhiều đối tượng: suy thận, tiểu đường, rối loạn lipid máu.  Khi ngừng thuốc, không có nguy cơ "phản hồi". 44 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH  Bộ môn Dược lý Trường Đại học Y Hà Nội: Dược lý học lâm sàng – NXBYH.  Bộ Y tế- Dược thư Quốc gia Việt Nam – Hà Nội 2015.  Các bộ môn Nội Trường Đại học Y Hà Nội: Điều trị học Nội khoa- NXBYH.  British national formulary (2016). BNF 67. British Medical Association and Royal pharmaceutical society of Great  Drug information (2008) American hospital formulary service (AHFS)  Goodman & Gilman’s (2011): The pharmacological basis of therapeutics. 12th edition- McGraw- Hill.