Bài giảng Thuốc giảm đau

Thuốc Giảm đau I. Đại cương : 1.1. Đau : là một cảm giác đặc biệt, đau thường liên quan đến sự tổn thương thực thể và làm tăng sự tiến triển của quá trình bệnh lý. * Nguyên nhân gây đau là do các ngọn dây thần kinh cảm giác bị kích thích quá độ bởi các tác nhân vật lý hay hoá học ( nhiệt, cơ, điện, acid, base ). Dưới ảnh hưởng của các kích thích đau, trong cơ thể sẽ giải phóng ra một hoặc nhiều chất gây đau như Histamin, chất p ( Pain ), các Kinin huyết tương ( Bradykinin, Kallidin ). Một trong các tác dụng của các chất này là gây đau. * Thuốc giảm đau là gì ? Thuốc giảm đau là những thuốc làm giảm cảm giác đau, nhưng không làm rối loạn ý thức, không làm các cảm giác khác thay đổi. 1.2. Phân loại thuốc giảm đau. 1.2.1. Thuốc giảm đau trung ương : Thuốc giảm đau rất mạnh, tác dụng với mọi chứng đau . Đặc điểm : gây ngủ và đặc biệt gây nghiện. Gồm có : - Thuốc phiện và dẫn chất Morphin ( Opiat ) - Thuốc tổng hợp tương tự Morphin ( Opioid ) 1.2.2. Thuốc giảm đau ngoại biên : - Giảm đau trung bình, không gây nghiện. Các thuốc giảm đau - hạ nhiệt chống viêm ( chống viêm không Steroid ). Thuốc giảm đau đơn thuần : Idarac, Floctafenin, Stakan, Pravadol, Antrafenin, Cometacine, Glafenin ( Glifanan, hiện không dùng do độc tính cao ) 1.2.3. Thuốc giảm đau do chống viêm : điều trị đau do viêm. - Thuốc kháng viêm Steroid : các loại Corticoid - Thuốc kháng viêm không Steroid : Diflunisal, Diclofenac, Indomethacin, Sulindac, Phenylbutazon, Piroxicam, Naproxen, các Fenamat 1.2.4. Thuốc giảm đau do chống co thắt : giảm đau do làm giãn cơ trơn. - Loại chống tiết Cholin : Atropiin, BuscoPan, Cinidium, Tiemonium - Loại giãn cơ trơn : Papaverin, Drotaverin, Alvirin, Spamaverin, Nospa 1.2.5. Thuốc giảm đau tâm thần : Được dùng như thuốc bổ trợ trong điều trị lo âu và trầm cảm dính liền với sự đau mãn tính ( ung thư ). * Loại chống co giật : Carbamazepin, Phenytoin * Loại chống trầm cảm 3 vòng : Amitriptilin, Imipramin, Clomipramin * Loại an thần : Diazepam. Hydroxyzin 1.2.6. Thuốc trị đau thắt ngực : Trinitroglycerin, Isosorbusdinitrat 1.2.7. Thuốc trị đau nữa đầu ( Migraine ) Ergotamin, Dihydroegotamin. 1.2.8. Thuốc giảm đau Vitamin ( antalgiques vitaminiques ) : Làm giảm đau do viêm thần kinh, đau cơ . Các Vitamin hướng thần kinh : B1+ B6 + B12 1.3. Các thuốc giảm đau có thể có các cơ chế sau : + Làm giảm nhận cảm với kích thích đau : chườm lạnh, xoa. + Làm giảm dẫn truyền cảm giác đau : Thuốc tê + Làm giảm hoặc đối lập với các chất trung gian hoá học của đau : Các thuốc giảm đau, chống viêm. + Tác động lên các receptor đặc hiệu của đau : Các Opiat. + Kích thích giải phóng Morphin nội sinh Endorphin : châm cứu. Về mặt điều trị, mỗi receptor được coi như có chức phận riêng; Receptor muy : giảm đau, giảm hô hấp, co đồng tử, thay đổi cảm xúc, ảo thị. Receptor kappa : giảm đau, xúc cảm , an thần. Receptor delta : gắn chọn lọc với Enkephalin và cũng có thể có tham gia vào tác dụng giảm đau của Opioid. Receptor sigma : còn biết ít liên quan đến điều trị. Có quan hệ gián tiếp đến nhận thức và tâm thần vận động. Tác dụng giảm đau của Opioid là tác dụng kích thích trên receptor muy và kappa. Trong bài này chỉ đề cập đến thuốc giảm đau loại Opiat ( hoặc Opioid ) II. Thuốc giảm đau loại opiat: Morphin Thuốc giảm đau loại Morphin còn gọi là thuốc giảm đau gây ngủ ( Narcotic analgesics ) đều có chung một đặc tính là gây nghiện, và vì vậy đều thuộc thuốc độc bảng A gây nghiện. Không kê đơn quá 7 ngày. Ngoài ra còn cần phân biệt 2 từ : Opioat : là các dẫn xuất của thuốc phiện ( opium ), có tính chất giống như Morphin ( Morphine - like, Opium - like ). Opioid : là các chất có thể là tổng hợp, bán tổng hợp, có tác dụng giống Morphin hoặc gắn được vào các receptor của Morphin. 2.1. Tác dụng giảm đau trên thần kinh trung ương : Morphin tác dụng chọn lọc và trực tiếp với tế bào thần kinh trung ương, nhất là vỏ não. Nhiều trung tâm ức chế ( trung tâm đau, trung tâm hô hấp, trung tâm gây ho). Nhưng có những trung tâm bị kích thích, gây ra : nôn, co đồng tử, chậm nhịp tim. 2.1.1. Tác dụng giảm đau : Morphin ức chế vỏ não và những trung tâm ở gian não, ức chế cảm giác đau rất đặc hiệu. Tác dụng giảm đau này được tăng cường bởi thuốc an thần kinh. Morphin làm tăng tác dụng của thuốc tê. 2.1.2. Tác dụng gây ngủ : Morphin còn gây ngủ và làm giảm hoạt động tinh thần. Liều cao có thể gây mê, làm mất tri giác. Đặc biệt, liều thấp có thể gây hưng phấn : 1 - 3 mg làm cho mất ngủ, nôn, phản xạ tuỷ tăng, ý nghĩ đến nhanh, nhưng lộn xộn. 2.1.3. Tác dụng gây sảng khoái : Với liều điều trị, làm tăng trí tưởng tượng. Mất hết các cảm giác âm tính : mất buồn rầu, mất sợ hãi, lo âu, bi quan, mất cảm giác đói Tăng cường cảm giác dương tính : trạng thái lạc quan, nhìn màu sắc thấy đẹp, nghe tiếng động thấy dễ chịu. 2.1.4. Tác dụng trên hô hấp : Liều thấp kích thích hô hấp, liều cao hơn thì ức chế trung tâm này. Ngay với liều điều trị, trung tâm hô hấp cũng đã giảm nhạy cảm với CO2. Trong trạng thái khó thở nhanh, nông, thì Morphin ( do ức chế trung tâm hô hấp ) làm nhịp thở chậm và sâu hơn. Liều cao Morphin gây nhịp thở Cheyne - Stockes, có khi làm liệt hoàn toàn trung tâm hô hấp. ở trẻ mới đẻ và trẻ còn bú, trung tâm này rất nhạy cảm với Morphin . Morphin qua được hàng rào rau thai, hàng rào máu não. Vì lý do trên, người có thai hoặc trẻ em, tuyết đối cấm dùng Morphin và các opiat khác. Do thuốc gây rối loạn trục dưới đồi - tuyến yên. Làm giảm tiết hormon hướng thân ( somatotrope ), trẻ có rối loạn về hành vi ( tăng hưng phấn, tăng phản xạ, tăng trương lực ), mất ngủ, nôn, đi lỏng, giống như hội chứng cai Morphin. Trung tâm ho cũng bị ức chế, nhưng dẫn xuất khác làm giảm ho mạnh hơn. ( Codein, Codethylin, Pholcodin, Dextromethorphan). Tác dụng làm co phế quản của Morphin được tăng cường bởi thuốc phong toả beta ( như propranolol ). 2.1.5. Các tác dụng khác : + Kích thích trực tiếp receptor hoá học ở sàn não thất IV và gây nôn. + Trung tâm vagus và trung tâm dây thầ2n kinh III cũng bị kích thích, nên Morphin làm chậm nhịp tim, co đồng tử. + Kích thích trung tâm thải nhiệt ở vùng dưới đồi : Gây giảm nhiệt. + Giúp tăng thải ADH ( hormon kháng niệu ), A.C.T.H, F.S.H,T.S.H,L.H.L.T. 2.2. Các tác dụng ngoại biên: * Trên cơ trơn : - Ruột : trên thành ruột và đám rối thần kinh, có nhiều receptor với Morphin nội sinh. Opioid làm giảm nhu động ruột do cường phó giao cảm trung ương và ngoại biên. - Trên các cơ trơn khác, gây co thắt cơ oddi, Opioid làm tăng trương lực, tăng co bóp nên có thể làm xuất hiện cơn hen trên người có hen ( do co khí quản ), bí đái ( có thắt cơ trơn bàng quang ) . 2.3. Chỉ định điều trị của morphin và các dẫn xuất : Giảm đau ( những cơn đau dữ dội, cấp ). Cần thận trọng khi đau bụng cấp mà chưa rõ nguyên nhân, vì Morphin làm mất triệu chứng đau nên khó theo dõi bệnh Để giảm đau ở những bệnh không chữa khỏi được ( như ung thư thời kỳ cuối ), có thể dùng Morphin quá 7 ngày. Chống sốc ( do chấn thương, sau khi đẻ, hoặc do phản ứng sau tiêm thuốc ) - Hen tim. - Phù phổi cấp ( thể nhẹ và vừa ). - Làm dễ thở trong suy tim ( trừ tâm phế mãn ) - Tiền mê. Chữa khái huyết : Morphin làm co mao quản, nên chống khạc ra máu. - Rối loạn thần kinh : vật vã, mê sảng. - Giảm ho : Codein ( Metyl morphin, alcaloid của thuốc phiện, giảm đau kém, ít ức chế hô hấp, ức chế trung tâm ho mạnh hơn morphin ). - Chống đi lỏng ( thường dùng chế phẩm của thuốc phiện ) : cao thuốc phiện toàn phần ( Omnoponum, pantoponum ). 2.4. Chống chỉ định : Không dùng Morphin khi : - Trẻ em dưới 5 tuổi. - Chức phận hô hấp kém sút ( khí thũng phổi, người gù vẹo ) - Thương tổn ở đầu và mổ sọ. - Hen phế quản ( cơ trơn phế quản bị co thắt bởi Morphin ). - Phù phổi cấp ở thể nặng ( truỵ mạch, nhịp thở Cheyne- Stokes ). 2.5 . Dẫn chất của morphin Những dẫn xuất của morphin như Thebain, Dionin, Dicodid, Dilaudid, Eucodal cũng có tác dụng như Morphin : giảm đau, gây sảng khoái, gây nghiện. - Các bệnh gan, thận mạn tính. - Ngộ độc rượu, barbiturat. Thuốc phiện toàn phần (Omnoponum, Pantoponum ). Chữa ỉa chảy. Trong thuốc phiện, thì tác dụng Morphin được hiệp đồng vượt mức bởi Alcaloid nhân Ben zyl - isoquinolein như Papaverin, làm giảm cường kiện ruột, làm giãn cơ trơn ống tiêu hoá. Còn dùng để giảm đau. Chống chỉ định : giống như ở Morphin. 2.6. Chế phẩm chứa thuốc phiện tương đương với 0,01 g morphin: Cao opi 0.05 g Rượu paregoric 20,0 g Bột opi 0,1 g Siro opi 20,0 g Bột dover 1,0 g Siro Diacod 100,0 g Rượu opi 1,0 g Siro pectoral 200,0 g Các OPiat tổng hợp 3.1. Pethidin ( Meperidin, Dolosal, Dolantin, Dolargan ) Gảm đau kém Morphin 6 - 10 lần, ít gây nôn, ít gây táo bón. Không giảm ho. Ba lần ít độc hơn Morphin. Pethidin chống co thắt ruột như Atropin . Huỷ phó giao cảm : làm tê liệt vagus và giãn đồng tử. Pethidin vẫn làm co cơ thắt Oddi : khi đau đường mật, phải dùng thêm Atropin. áp dụng điều trị như Morphin, ngoài ra còn giảm đau khi đẻ, vì ức chế các sợi cơ tử cung. Rất hay dùng gây tiền mê. Pethidin làm giảm huyết áp, nhất là ở tư thế đứng. Dùng Pethidin cùng IMAO gây nguy hiểm : hôn mê, tăng huyết áp, sốt cao xanh tím do làm tăng lượng Serotonin trong não. 3.2. Methadon ( Dolophin, Amidone, Phenadon ). An thần, giảm ho, giảm đau ( mạnh hơn Phethidin ), ít gây táo bón, dễ gây buồn nôn ( hay dùng cùng với Atropin . Dùng “ chữa ngộ độc” Heroin, vì nếu nghiện Methadon, sẽ ít bị ràng buộc hơn Morphin, Heroin. 3.3. Dextromoramid. Là dẫn xuất của Methadon, tác dụng giảm đau mạnh hơn Morphin, nhưng chóng hết hơn Morphin. 3.4. Propoxyphen ( Darvon ). Công thức tương tự Methadon, gắn vào receptor muy. Tác dụng giảm đau bằng 1/2 đến 2/3 Codein . 3.5. Fentanyl ( sublimaze ): Thuốc tổng hợp, chỉ dùng tiêm bắp hoặc tĩnh mạch. Tác dụng nhanh nhưng ngắn. Mạnh hơn Morphin 100 lần : 100 g Fentanyl có tác dụng giảm đau tương tự 10 mg Morphin 3.6. Sufentanyl ( Sufenta ). Tác dụng và chỉ định tương tự Fentanyl, mạnh hơn Fentanyl 10 lần. Thuốc tiêm tĩnh mạch. 3.7. Alfentanyl. ( Alfenta ) Tác dụng nhanh hơn Sufentanyl; thường tiêm tĩnh mạch. * Fentanyl, Sufentanyl, Alfentanyl là thuốc giảm đau mạnh, nhưng khi dùng có tác dụng gây cứng cơ, cản trở việc đặt nội khí quản. * Chỉ định : - Giảm đau - Tiền mê, duy trì gây mê với thuốc mê loại Barbiturat, Dinitơ oxyd. 3.8. Pentazoxin. Giảm đau như Morphin; Nhưng cấu trúc có thay đổi nên không gây sảng khoái. Tác dụng tương tự như Nalorphin, không gây nghiện. Đây là một tiến bộ lớn trong quá trình tìm thuốc tổng hợp thay thế morphin. iV. Tương tác thuốc 4.1.Với các thuốc hướng tâm thần : + Thuốc ngủ : Làm tăng suy giảm hô hấp do opiat gây ra, tăng nguy cơ hạ huyết áp. Liều nhỏ Babiturat + Opiat : tăng tác dụng êm dịu, gây ngủ. + Thuốc an thần chủ yếu : Chlorpromazin, Droperidol : làm tăng tác dụng giảm đau của opiat (do đó giảm được liều thuốc mê ). Thuốc an thần, thuốc mê + Opiat làm trầm trọng thêm sự suy giảm mạch, tai biến hạ huyết áp và ức chế hô hấp do Opiat. + Thuốc ức chế enzym MAO ( IMAO) : Pethidin + IMAO gây run, cứng đờ, co giật, thở nhanh, tăng huyết áp, tăng tiết mồ hôi, có thể dẫn tới hôn mê ( tương tác này không xẩy ra với các opiat khác ). Nguyên nhân IMAO ức chế giáng hoá Pethidin ở gan; và tăng Catecholamin ở tuỷ thượng thận. 4.2. Với thuốc tác dụng trên thần kinh thực vật : + Thuốc ức chế giao cảm + Opiat gây giảm huyết áp nặng. + Scopolamin + Opiat làm tăng tác dụng êm dịu thần kinh nhưng cũng tăng sự suy giảm hô hấp do Opiat gây ra. V. Vấn đề quen thuốc - nghiện thuốc - hội chứng cai thuốc. * Một số vấn đề về dược động học : * Hấp thu : Opiat được khuếch tán thụ động hoàn toàn qua ống tiêu hoá. Uống Morphin, sau khi từ ruột qua hệ thống cửa và gan, phần lớn bị giáng hoá ở gan ( tức là mất tác dụng ) trước khi vào tuần hoàn . Một số thuốc như Dextromoramid, Dextroproxyphen ít chuyển hoá ở gan, nên uống có tác dụng ổn định hơn Morphin. * Phân phối : Sau khi vào máu, các Opiat tập trung nhiều ở não, gan, thận, phổi, lách, tim. Tốc độ phân phối ở não tuỳ thuộc vào hệ số phân tán dầu - nước của từng chất mà có thể vượt qua màng sinh vật phát huy tác dụng trên thần kinh trung ương . Ví dụ : Morphin ít tan trong Lipit, khuếch tán chậm qua hàng rào máu não, vì vậy khi tiêm Morphin qua tĩnh mạch phải mất 5 phút sau mới xuất hiện tác dụng trên thần kinh trung ương. Ngược lại, chất “ ma tuý” Heroin vì có hệ số phân tán dầu/ nước, lớn, tan trong Lipit hơn Morphin nhiều, nên tác dụng trên thần kinh trung ương xảy ra rất nhanh : ngay sau khi chích, người nghiện Heroin đã có khoái cảm đặc biệt. Fentanyl , Phenophridin rất tan trong Lipit, có hệ số phân tán dầu/ nước hợp lý : sau khi tiêm tĩnh mạch Phenoperidin 2 phút hoặc Fentanyl 30 giây đã có tác dụng dược lý rõ rệt. Morphin dễ thấm qua hàng rào máu não của trẻ, các Opiat đều qua hàng rào nhau thai, cho nên người có thai dùng liên tục Opiat ( nghiện ) thì nồng độ ở não thai gấp 3 lần não mẹ dẫn đến sự đẻ non hoặc ảnh hưởng đến sự phát triển của trẻ vì Opiat làm rối loạn vùng dưới đồi. * Chuyển hoá và thải trừ : - Với Opiat chuyển hoá ở gan tức là giải độc. - Có chu ký ruột - gan, tích luỹ thuốc * Quen thuốc (Tolerance) : do Morphin làm giảm AMP vòng - chất truyền tin thứ hai, nên cơ thể đáp ứng bằng cách tăng tổng hợp AMP vòng, nhờ cơ chế này mà giảm được cân bằng sản xuất Adenylcyclase, dẫn đến hiện tượng quen thuốc. * Nghiện thuốc, phụ thuộc thuốc ( Dependentia, Addiction) : Khi dùng Morphin ( ngoài đưa vào ), cơ thể phản ứng : giảm tổng hợp Endorphin, gây thiếu hụt Endorphin. Để đáp ứng nhu cầu, phải đưa Morphin từ ngoài vào - hiện tượng lệ thuộc thuốc. Hội chứng cai thuốc. Morphin vào cơ thể cùng lúc có hai hệ thống bị tác động : Guanylat cyclase GMP vòng (+) Morphin (-) Adenylat cyclase AMP vòng Khi ngừng thuốc đột ngột ( tức là không còn Opiat trong cơ thể ) nhưng các receptor đã quen đáp ứng với nồng độ cao của thuốc. Lúc này Endorphin thay thế được tăng tổng hợp trong cơ thể, nhưng không đáp ứng đủ thói quen của receptor; Adenylcyclase không bị ức chế, AMP vòng cao vọt lên khác thường gây ra các kích thích ( biểu hiện bằng các triệu chứng cai thuốc ). Lúc đó AMP vòng tăng còn GMP vòng lại giảm, gây ra đảo ngược tỷ số : GMPv AMPv + Triệu chứng : Vật vã, đau cơ, đau bụng, ngáp vặt, tăng tiết các tuyến ( mồ hôi, nước mắt, nước mũi ), mạch nhanh, tăng huyết áp, nổi da gà, nôn, ỉa lỏng + Xử trí : Có hai cách - Cách thứ nhất: dùng loại opiat có tác dụng dài như Methadon (nội, ngoại trú). Nhược điểm : phải dùng lâu 1 - 3 - 5 tuần. - Cách thứ hai : điều trị triệu chứng Chống bồn chồn, vật vã, chống mất ngủ bằng Benzodiazepin nhưng nhược điểm là cũng gây nghiện. Có thể dùng thuốc an thần mạnh : nhưng lại có tác dụng phụ với hệ ngoại bó tháp. Chống đau đớn : Aspirin, Paracetamol, Amidopyrin. Chống tiêu chảy : Loperamid ( là loại Opioid không qua hàng rào TKTW) Chống nôn : dùng Metoclopamid hoặc Metopimezin ( loại đầu là một Neuroleptic loại Aminazin ). VI. Các thuốc có tác dụng đối lập ( Antagonist ) với opiat 6.1. Nalorphin ( N - alyl - normorphin ) 6.2. Naloxon hydroclorid ( Narcan). 6.3. Naltrexon. 6.4.Thuốc khác : Levalorphan (Lorphan ) ; Cyclazoxxin; Cyprenorphin. VII. Thuốc giảm đau trung ương thứ yếu. 7.1. Codein ( Methyl morphin ) 7.2. Viseralgin forte, viên nén, viên đạn. 7.3. Antalvic ( Dextroproxyphen ) và Di-antalvic ( Dextroproxyphen + Paracetamol) VIII. Thuốc giảm đau ngoại vi (GDNV )