Bài giảng Thuốc kháng Histamin H1

Thuốc Kháng Histamin H1 1. Đại Cương : 1.1. Khái niệm chung : + Histamin : là một amin hoạt mạch, sản phẩm chuyển hóa của histidin ( dưới sự xúc tác của histidin decarboxylase ). Histidin Decarboxylase Methyltransferase Acid imidazol acetic Histamin Methylhistamin Histaminase Histaminase COO Histamin do các dưỡng bào ( mastocyte - tế bào mast ) ( ở da, ruột, gan, khí - phế quản, khối u ), bạch cầu ưa base ( trong máu ) và một vài loại tế bào khác ( tế bào thành ở dạ dày, ruột, tế bào não ) sản xuất ra. Histamin trong cơ thể ở dạng kết hợp ( được dự trữ trong các hạt của tế bào ) không hoạt tính. Một số rất ít ở dạng tự do ( dạng có hoạt tính ) lưu thông trong máu. Histamin là chất trung gian hóa học có vai trò quan trọng trong phản ứng viêm và dị ứng, trong sự bài tiết dịch vị và cũng có chức năng như một chất dẫn truyền thần kinh và điều biến thần kinh. + Do histamin tích điện dương nên dễ dàng liên kết với các chất tích điện âm như protease, chondroitin sulfat, proteoglycan hoặc heparin tạo thành phức hợp không có tác dụng sinh học. Phức hợp này được dự trữ trong các hạt của dưỡng bào, bạch cầu ưa base, tế bào niêm mạc dạ dày, ruột, tế bào thần kinh Da, niêm mạc, ruột, gan, cây khí phế quản là những mô có nhiều dưỡng bào nên dự trữ nhiều histamin. + Thuốc kháng histamin : là những thuốc tổng hợp có tác dụng ngăn cản sự giải phóng ra histamin, làm trung hòa hoặc ức chế tác dụng của histamin biểu hiện trong phản ứng dị ứng. 1.2. Sự giải phóng histamin: Có nhiều yếu tố kích thích sự giải phóng histamin : + Tác nhân gây phản ứng miễn dịch : phản ứng kháng nguyên - kháng thể xảy ra trên bề mặt dưỡng bào và bạch cầu ưa base ( làm ) ( làm thay đổi tính thấm của màng tế bào với Ca2+, làm tăng lượng Ca2+ đi vào trong nội bào, đồng thời làm tăng giải phóng Ca2+ từ kho dự trữ nội bào; Ca2+ nội bào tăng gây nên sự ép các hạt dự trữ histamin làm vỡ các hạt này, làm tăng tiết histamin ). Đây là yếu tố chủ yếu. + Tác nhân vật lý : ánh nắng mặt trời, tia cực tím, nhiệt độ ( nóng, lạnh ). + Tác nhân hoá học : nọc rắn, nọc ong, nọc côn trùng, một số thuốc ( morphin, D-tubocurarin ). Các yếu tố trên làm tăng tiết histamin tự do cùng nhiều chất trung gian hoá học khác như serotonin, bradykinin, leucotrien, prostaglandin, yếu tố hoạt hóa tiểu cầu ( PAF ) tham gia vào các phản ứng viêm, phản ứng dị ứng hoặc phản ứng quá mẫn. PAF = platelet activation factor 1.3. Chuyển hoá của histamin : Theo 2 con đường : + Oxy hoá khử amin : dưới sự xúc tác của histaminase ( diaminoxidase ), histamin bị oxy hóa khử amin tạo thành acid imidazol acetic. + Phản ứng methyl hoá : nhờ imidazol N-methyl transferase, histamin bị chuyển hóa thành methyl histamin và sau đó bị oxy hóa bởi histaminase thành acid imidazol acetic. Hai sản phẩm chuyển hoá của histamin không có tác dụng sinh học. 1.4. Receptor của histamin : Hiện nay đã tỡm thấy 3 loại receptor của histamin : receptor H1, H2 , H3 . Các receptor của histamin có sự phân bố và chức năng khác nhau ( bảng 1 ). + Receptor H1 + Receptor H2 + Receptor H3 Receptor Phân bố H1 C¬ tr¬n, tÕ bµo néi m«, n· o, da H2 Niª m m¹ c d¹ dµy, c¬ tim, d- ì ng bµo, n· o H3 TiÒn synap ë c¸ c neuron trong n· o, ®¸ m rèi néi t¹ ng vµ c¸ c neuron kh¸ c Bảng 1 : Phân loại receptor của histamin C¬ quan t¸ c dông Receptor H1 BiÓu hiÖn M¹ ch m¸ u : - tiÓu ®éng m¹ ch + Gi· n - tiÓu tÜnh m¹ ch + Gi· n - mao m¹ ch + T¨ ng tÝnh thÊm mao m¹ ch Tim : - dÉn truyÒn + Lµm chËm dÉn truyÒn - ®éng m¹ ch vµnh + Gi· n m¹ ch KhÝ - phÕ qu¶n + Co c¬ tr¬n, t¨ ng xuÊt tiÕt 1.5. Tác dụng sinh học của histamin và receptor tham gia : C¬ quan t¸ c dông Receptor H1 BiÓu hiÖn Ruét + KÝch thÝch ( t¨ ng nhu ®éng ) TuyÕn n- í c bät vµ c¸ c tuyÕn kh¸ c + KÝch thÝch ( t¨ ng tiÕt ) ThÇn kinh trung - ¬ng ( n· o ) + MÊt ngñ, ch¸ n ¨ n, h¹ th©n nhiÖt, t¨ ng tiÕt ADH ThÇn kinh ngo¹ i vi ( tËn cï ng c¶m gi¸ c ) + § au, ngøa C¬ quan t¸ c dông C¸ ch t¸ c dông Receptor H1 M¹ ch: § éng m¹ ch, mao m¹ ch TÜnh m¹ ch Gi· n, t¨ ng tÝnh thÊm Co + + Tim: DÉn truyÒn § ộng mạch vµnh ChËm Gi· n + Cơ quan tác dụng Cách tác dụng Receptor H1 Cơ trơn : phế quản, ruột, dạ dày, tử cung Co + Tuyến: tuyến dạ dày Kích thích tăng tiết + Thần kinh trung ương Thần kinh ngoại biên ( tận cùng cảm giác ) Nôn Ngứa + + 1.6. Các biểu hiện lâm sàng chủ yếu của phản ứng dị ứng : + Mẩn đỏ, nổi mề đay : do giãn mạch ngoại vi. + Khó thở : do co thắt cơ trơn khí - phế quản, dễ gây ra cơn hen. + Hạ huyết áp, nếu nặng có thể trụy tim mạch : do giãn mạch. + Các dấu hiệu khác : đau bụng, tăng tiết dịch vị, nước mắt, nước bọt Thuốc kháng histamin có tác dụng trung hòa những tác dụng dược lý kể trên của histamin. 1.7. Phân loại thuốc kháng histamin : 1.7.1. Thuốc kháng histamin H1 : đối kháng với histamin chủ yếu ở cơ trơn và mạch máu. 1.7.2. Thuốc kháng histamin H2 : ức chế bài tiết dịch vị dạ dày do histamin. 1.7.3. Thuốc kháng histamin H3 : 2. Các thuốc kháng histamin H1 : 2.1. Cấu trúc : Phần lớn các thuốc kháng histamin H1 đều có công thức chung như sau : Ar2 Ar2 X C C N A r : các gốc aryl khác nhau X : có thể là N, C hoặc –C–O– Riêng astemizol và terfenadin có chuỗi mạch thẳng nỗi với nhân thơm trước khi gắn với X. 2.2. Phân loại : 2.2.1. Phân loại theo cấu trúc hóa học : a- Dẫn xuất ethanolamin : - Dimedrol. - Clemastin - Bromodiphenyldramin - Diphenhydramin. - Dimenhydrinat b- Dẫn xuất etylendiamin : - Antazolin. - Clemizol. c- Dẫn xuất piperazin : - Hydroxyzin. - Clocyclizin HCl. - Meclizin HCl d- Dẫn xuất phenothiazin : - Promethazin. - Trimerprazin - Alimemazin e- Nhóm alkylamin: - Brompheniramin - Dimethidin - Chlopheniramin. f- Nhóm piperidin : - Terfenadin - Astemisol - Azatadin - Naphazolin - Loratadil 2.2.2. Phân loại theo dược động học và tác dụng : chia 2 thế hệ : a- Thế hệ I : Gồm các thuốc có thể đi qua hàng rào máu não dễ dàng, có tác dụng trên receptor H1 cả trung ương và ngoại vi, có tác dụng an thần mạnh, chống nôn và có tác dụng kháng cholinergic giống atropin. b- Thế hệ II : -Gồm các thuốc rất ít đi qua hàng rào máu não, có t1/2 dài, ít tác dụng trên receptor H1 trung ương, chỉ có tác dụng trên receptor H1 ngoại vi, không có tác dụng kháng cholinergic, không an thần và không có tác dụng chống nôn, chống say tàu xe. Thế hệ I : Tª n gèc ( biÖt d- î c ) Carbinoxamin ( cardec, clistin ) Clemastin ( tavist ) Dimethinden ( fenistil ) Diphenhydramin ( benadryl ) Dimenhydrinat ( dramamin ) Pyrilamin ( nisaval ) Clorpheniramin ( chlor-trimeton ) Brompheniramin ( dimetan ) Hydroxyzin ( atarax ) Cyclizin ( marexin ) Meclizin ( antivert ) Promethazin ( phenergan ) Alimemazin ( allerlen, theralen ) Bảng 2 : Một số thuốc kháng histamin H1 Thế hệ II : Tªn gèc ( biÖt d-îc ) Terfenadin ( seldan ) ( Kh«ng dïng do ®éc víi tim ) Acrivastin ( semprex ) Azelastin ( azeptin ) Cetirizin ( alerid tab./syrup, apo-cetirize, apo- cetirizin, cetinax, cetrin, cetrizet, dorotec, mekozitex-10,rhinil,tamigin, utizin, zyrtec, zinrytec ) Astemizol ( astelong, hismanal, histalong, scantihis ) Thế hệ II : Tª n gèc ( biÖt d- î c ) Loratadin ( ardin, alertin, clarityn, eftilora, erolin, loradil, loratin-10, loratyn, lorfast, histalor, lorastad, loratadin domesco, loratadin cadila, rinconad ) Deloratadin ( chÊt c/hãa cña loratadin ) ( aerius, dazit ) Ebastin ( kestin) Fexofenadin ( allegra, altiva, allerphast, fexo, telfast BD/HD ) Mequitazin 2.3. Tác dụng dược lý : 2.3.1. Tác dụng kháng histamin thực thụ : + Do có công thức hóa học gần giống công thức của histamin nên thuốc kháng histamin H1 ức chế có cạnh tranh với histamin tại receptor histamin H1. Khi dư thừa chất chủ vận ( histamin ) thỡ histamin đẩy chất đối kháng ( là các thuốc trên ) ra khỏi receptor, làm thuốc giảm hoặc mất tác dụng. Để có tác dụng dược lý kéo dài, cần phải tỡm chất đối kháng không cạnh tranh, khi đó thuốc chậm bị histamin đẩy ra khỏi receptor. + Một số thuốc như clemastin, terfenadin, astemizol thỡ có cả 2 kiểu ức chế có cạnh tranh và không cạnh tranh mạnh tương đương nhau, nên thuốc có tác dụng mạnh và kéo dài. + Thuốc kháng histamin H1 có tác dụng dự phòng tốt hơn là điều trị, bởi vỡ một khi đã được bài tiết ra thỡ histamin tiếp tục tạo ra hàng loạt phản ứng và các hạt ( lysosom ) sẽ giải phóng tiếp những chất trung gian hóa học khác ( bradykinin, leucotrien, một số prostaglandin, thromboxan ) mà thuốc kháng histamin H1 không đối kháng được. Tác dụng của thuốc mạnh nhất ở cơ trơn ruột và yếu nhất ở phế quản ( ít có tác dụng điều trị hen phế quản và các bệnh phổi - phế quản tắc nghẽn khác ). Cần phối hợp 2 loại thuốc kháng histamin H1 và histamin H2 để ức chế triệt để sự giảm huyết áp do histamin gây ra. 2.3.2. Các tác dụng khác : a- Trên hệ TKTW : ức chế TKTW, làm an thần, giảm khả năng tập trung tư tưởng, gây ngủ gà, chóng mặt Tác dụng ức chế receptor H1 trung ương này có thể kéo theo tác dụng kháng cholinergic, làm tăng tác dụng an dịu thần kinh, giảm trí nhớ. Một số thuốc thế hệ II ( như terfenadin, astemizol, fexofenadin, mequitazin, loratadin ) hầu như không có tác dụng này ( do thuốc có tính ưa nước và có ái lực mạnh với receptor H1 ngoại biên nên thuốc ít qua hàng rào máu - não ). b- ức chế hệ M-cholin : ví dụ promethazin, dimenhydrinat, diphenhydramin, mequitazin gây giãn đồng tử, khô miệng, táo bón, mạch nhanh, tăng nhãn áp và trong một số trường hợp phải chống chỉ định. c- Chống say sóng ( do kháng cholinergic ) ví dụ promethazin, dimenhydrinat, diphenhydramin nên được dùng để chống say tàu xe. d- Chống ho ( ví dụ promethazin, oxomemazin, doxylamin, dexclopheniramin, mequitazin ) song hiệu lực kém các thuốc chống ho trung ương loại morphin. Thuốc kháng histamin H1 làm tăng tiềm lực của thuốc giãn phế quản khác ( như các amin cường giao cảm loại ephedrin ) Tác dụng chống ho của thuốc kháng histamin H1 là ở ngoại biên do ức chế sự co thắt phế quản gây phản xạ ho. e- Chống nôn : các thuốc loại cyclizin. f- Trên hệ tim mạch: + Làm thay đổi hệ giao cảm : ví dụ promethazin ức chế receptor -adrenergic, gây hạ HA. + Diphenhydramin, dexclopheniramin làm tăng tiềm lực tác dụng của catecholamin ( do ức chế thu hồi catecholamin ), làm tăng HA. + Một số thuốc có thể gây rối loạn nhịp tim + Các tác dụng khác - Kháng serotonin. - Kích thích tiêu hóa, làm ăn ngon : ví dụ cyproheptadin, doxylamin. - Chống ngứa, gây tê ( không có liên hệ với tác dụng kháng histamin ) : như mepyramin, diphenhydramin. 2.4. TDKMM : 2.4.1. Do tác dụng trung ương ( trên hệ TKTW ) : ức chế thần kinh ( gây ngủ gà, khó chịu, mệt mỏi, hiện tượng giải thể nhân cách, giảm phản xạ, giảm sự tập trung chú ý), mất kết hợp vận động. Những biểu hiện trên sẽ tăng mạnh nếu dùng thuốc kháng histamin H1 cùng rượu ethylic hoặc các thuốc ức chế TKTW. Do đó cấm dùng cho người đang lái xe, vận hành máy móc chuyển động hoặc làm việc ở nơi nguy hiểm ( trên cao). Đ«i khi cã thÓ g©y hng phÊn, nhøc ®Çu, mÊt ngñ, kÝch ®éng, co giËt nÕu dïng liÒu cao ( nhÊt lµ ë trÎ em ®ang bó ). NÕu cã c¸c triÖu chøng trªn, cã thÓ gi¶m liÒu, dïng thuèc vµo lóc chiÒu tèi, hoÆc dïng lo¹i thuèc histamin H1 kh«ng cã t¸c dông trªn hÖ TKTW. 2.4.2. Do tác dụng kháng cholinergic : tương tự TDKMM của các thuốc kháng M-cholin ( atropin ): - Tiêu hóa : khô miệng, khô hầu họng, giảm tiết nước bọt, táo bón. - Phế quản - phổi : khó khạc đờm ( do ↓ tiết dịch phế quản ). -Tiết niệu - sinh dục : đi tiểu khó hoặc bí đái, liệt dương. - Mắt : rối loạn điều tiết ( nhỡn mờ ), tăng nhãn áp - Tim mạch : rối loạn nhịp tim ( nhịp tim nhanh ). - Thần kinh : phản ứng ngoài bó tháp, rối loạn vận động mặt. - Vú : giảm tiết sữa. 2.4.3. Phản ứng quá mẫn và đặc ứng : có quá mẫn chéo giữa các loại thuốc kháng histamin H1. Có thể cắt nghĩa các phản ứng dị ứng ngoài da là do các thuốc này làm tăng giải phóng histamin. 2.4.4. TDKMM khác : + Rối loạn tiêu hóa : lợm giọng, buồn nôn và nôn, tiêu chảy + Rối loạn về máu : thiếu máu tan máu, giảm bạch cầu hạt. + Cảm quang ( phenothiazin ) + Tim mạch : thay đổi huyết áp. Riêng terfenadin và astemizol có thể gây kéo dài khoảng QT trên ECG có thể dẫn đến hiện tượng xoắn đỉnh. Hiện nay khụng dựng terfenadin. 2.5. Chỉ định : 2.5.1. Chỉ định tốt nhất là: + Viêm mũi dị ứng ( sổ mũi mùa, làm ↓ chảy nước mắt, ↓ ngứa mắt, ↓ chảy nước mũi ), viêm mũi hàng năm. + Viêm kết mạc dị ứng. + Hen phế quản, viêm phế quản thể co thắt. + Bệnh da dị ứng ( nhất là thể sẩn đỏ, phù nề ) : mày đay cấp, eczema ( chàm ), côn trùng đốt + Phù Quincke. + Bệnh huyết thanh. + Dị ứng thuốc ( trừ các thể nặng như đỏ da toàn thân, shock phản vệ ) 2.5.2. Các chỉ định khác + Say tàu xe : promethazin, dimenhydrinat, diphenhydramin + Mất ngủ : alimemazin, promethazin + Ho : alimemazin, promethazin, oxomemazin, doxylamin, mequitazin ( thường phối hợp với một thuốc giảm ho khác ) + Kích thích tiêu hóa, làm ngon miệng : doxylamin, cyproheptadin + Tiền mê ( để dự phòng tai biến phản xạ dây X khi thăm dò bằng nội soi, phẫu thuật ): phối hợp với thuốc kháng M- cholin ( atropin ). 2.6. Chống chỉ định chung + Do tác dụng kháng cholinergic : phỡ đại tuyến tiền liệt, glaucoma góc đóng, tắc ruột, tắc nghẽn đường tiết niệu ( do sỏi thận ), nhược cơ, đang điều trị bằng IMAO + Tổn thương ngoài da : khi dùng thuốc kháng histamin H1 ngoài da. + Mẫn cảm với thuốc. + Phụ nữ có thai ( với các dẫn xuất cyclizin ) vỡ gây quái thai. + Người đang lái xe, đứng máy chuyển động, làm việc ở nơi nguy hiểm ( trên cao ).