Bài giảng Tương tác thuốc

BỘ MÔN D Ư ỢC LÝ HỌC VIỆN QUÂN Y T ươ ng tác thuốc  Ng ư ời soạn: Nguyễn Bích Luyện T ươ ng tác thuốc  1. Một số khái niệm c ơ bản  T ươ ng tác thuốc là hiện t ư ợng xẩy ra khi hai thuốc trở lên đư ợc sử dụng đ ồng thời. Sự phối hợp làm thay đ ổi tác dụng hoặc đ ộc tính của một trong những thứ thuốc đ ó. Khi phối hợp thuốc nhằm lợi dụng t ươ ng tác thuốc theo h ư ớng có lợi đ ể t ă ng hiệu quả đ iều trị, giảm tác dụng phụ hoặc đ ể giải đ ộc thuốc. Thế nh ư ng, trong thực tế đ iều trị có những tình huống hoàn toàn bất ngờ: cũng một thuốc ở mức liều đ iều trị mà khi phối hợp với thuốc này lại giảm hoặc mất tác dụng, ng ư ợc lại, dùng với thuốc kia thì lại xẩy ra ngộ đ ộc. Tỷ lệ t ươ ng tác thuốc t ă ng theo cấp số nhân với số loại thuốc phối hợp, có nghĩa là nguy c ơ rủi ro, thất bại cũng t ă ng theo.Do đ ó việc cho thuốc và phối hợp thuốc trong đ iều trị là 1 vấn đ ề phức tạp, luôn đ ặt ra cho ng ư ời thầy thuốc phải cân nhắc và luôn phải quan tâm đ ến hiện t ư ợng t ươ ng tác thuốc có thể xảy ra. Nhận đ ịnh về t ươ ng tác thuốc đ ể h ư ớng dẫn cho bênh nhân khi sử dụng thuốc và có những lời khuyên với bác sĩ khi gặp những đơ n thuốc phối hợp không đ úng.Các tình huống có thể xảy ra khi phối hợp thuốc đư ợc tóm tắt nh ư sau: T ươ ng tác thuốc - thuốc T ă ng tác dụng = hiệp đ ồng Giảm tác dụng = đ ối kháng D ư ợc lý hoá học d ư ợc lý Vật lý D ư ợc đ ộng học D ư ợc lực học D ư ợc đ ộng học D ư ợc lực học Sau đ ây chúng ta sẽ lần l ư ợt nghiên cứu từng phần của s ơ đ ồ này : 2. Sự phối hợp thuốc dẫn tới t ă ng tác dụng - t ươ ng tác có tính hiệp đ ồng  Sự phối hợp thuốc làm t ă ng hiệu quả tác dụng là mục tiêu trong đ iều trị. Đó là sự t ươ ng tác mang tính hiệp đ ồng thuốc, nó xảy ra tại các receptor khác nhau, nh ư ng có cùng đ ích tác dụng là: làm t ă ng hiệu quả đ iều trị.Các khả n ă ng có thể xảy ra với loại t ươ ng tác này là: Hiệp đ ồng Cộng T ă ng c ư ờng (Additive) (Synergism) 2.1.Hiệp đ ồng cộng (Additive) * Khi phối hợp hai hay nhiều thuốc với nhau mà tác dụng thu đư ợc bằng tổng tác dụng của các chất thành phần, ta có hợp đ ồng cộng. Thí dụ: Oleandomycin 0,083 Tetraxyclin 0,167 Streptomycin + Penicillin Viên Oletetrin Aspirin 0,20 Viên APC Paracetamol 0,05 Cafein 0,02 Nhờ có sự phối hợp này mà Olcandomycin nới rộng đư ợc phổ tác dụng, còn Tetraxyclin thì giảm đư ợc liều, do đ ó giảm đư ợc đ ộc tính.* Những t ươ ng tác có thể xảy ra tại các receptor khác nhau nh ư ng có cùng đ ích tác dụng rất phổ biến trong đ iều trị. Ví dụ: Phối hợp thuốc lợi tiểu - an thần với các thuốc chống t ă ng huyết áp đ ể đ iều trị bệnh huyết áp cao. Phối hợp kháng sinh với các thuốc giảm tiết HCL đ ể đ iều trị viên loét đư ờng tiêu hoá.Phối hợp kháng sinh có c ơ chế tác dụng khác nhau trong đ iều trị lao* Các phối hợp này th ư ờng đư ợc áp dụng phổ biến trong đ iều trị, tuy nhiên cũng hay gặp những t ươ ng tác bất lợi do bác sĩ vô tình phối hợp các thuốc có tên biệt d ư ợc khác nhau, nh ư ng thực tế lại là cùng một hoạt chất . Ví dụ: Phối hợp các kháng sinh nhóm Aminoglycozid: Gentamycin + Streptomycin -> làm t ă ng suy thận và đ iếc không hồi phục. 2.2. Hiệp đ ồng t ă ng c ư ờng (Potencial)  * Khi tác dụng phối hợp v ư ợt tổng tác dụng của các chất thành phần, ta có hiệp đ ồng t ă ng c ư ờng. Loại hiệp đ ồng này th ư ờng xảy ra khi các chất thành phần tác dụng lên những khâu khác nhau trên cùng một chuỗi phản ứng: Ví dụ:  P.A.BA FH2 FH4  (-) (-) Sulffamid Trimethoprim Pyrimetamin Acid Folic là Coenzym giúp vi khuẩn tạo nên các base purin, thymin và các acid amin cần tổng hợp ADN, ARN đ ể vi khuẩn phát triển.Sunfamid do cạnh tranh với P.A.B làm giảm l ư ợng FH2, còn các dẫn chất Pirimidin (trimethoprim, pirimethamin) lại ức chế enzym DHFR xúc tác cho quá trình chuyển FH2 thành FH4, làm giảm l ư ợng FH4. Kết quả cuối cùng là thiếu acid Folic, vì vậy ức chế sự phát triển vi khuẩn. Hai loại thuốc đ ó dùng chung sẽ có tác dụng hiệp đ ồng v ư ợt mức (chứ không phải một phép cộng thông th ư ờng), mạnh h ơ n hẳn khi dùng đơ n đ ộc từng loại, đ ó là nguyên tắc đ ể tạo nên công thức thuốc kháng khuẩn hoặc thuốc chống sốt rét có hiệu lực cao. * Khi phối hợp lại hai thuốc tác dụng kìm khuẩn nh ư trong chế phẩm : Co - trimoxazol (Bactrim) gồm: Sulfamethoxazol + Trimethoprim) , ta lại thu đư ợc tác dụng diệt khuẩn. Chế phẩm này có tác dụng rất tốt với những vi khuẩn đ ã kháng các kháng sinh khác.Chế phẩm Fansidar: (Sulfadoxin + Pyrimethamin). Hiệp đ ồng v ư ợt mức còn đư ợc tạo nên khi chất chính - chất chủ vận, đư ợc t ă ng tiềm lực nhờ chất phối hợp có thể không tác dụng lên một c ơ quan đ ích với chất chính. Ví dụ: Clofibrat dùng chung với thuốc kháng Vitamin K làm t ă ng tác dụng chống đ ông máu, mặc dù Clofibrat không có tác dụng chống đ ông. Thuốc co mạch adrenalin sẽ làm t ă ng tác dụng gây tê từng vùng của novocain khi dùng phối hợp . Khi đ iều trị cao huyết áp th ư ờng phối hợp thuốc lợi tiểu với thuốc giãn mạch, thuốc lợi tiểu làm giảm l ư u l ư ợng tuần hoàn và thuốc giãn mạch có tác dụng hạ huyết áp tốt h ơ n. Tất cả những t ươ ng tác hiệp đ ồng kể trên, đ ều thuộc loại t ươ ng tác về mặt d ư ợc lực, nghĩa là hiệp đ ồng về mặt tác dụng.  3. Sự phối hợp thuốc dẫn tới giảm tác dụng - t ươ ng tác có tính đ ối kháng. * Khi phối hợp thuốc ng ư ời ta cố gắng tránh những phối hợp làm giảm tác dụng của nhau. Tuy nhiên, nhiều lúc t ươ ng tác này lại đư ợc sử dụng nh ư một vũ khí lợi hại đ ể giải đ ộc thuốc hoặc đ ể làm giảm những tác dụng phụ của chất chủ vận. Có những khả n ă ng đ ối kháng sau  Đối khángHoá học D ư ợc lý Vật lý D ư ợc đ ộng học D ư ợc lực học  Hấp thu Phân bố Chuyển hoá Thải trừ Cạnh tranh Không cạnh tranh Đối lập tác dụng 3.1. Đối kháng hoá học * T ươ ng tác hoá học có thể gặp với tất cả các loại phản ứng hoá học mà ta đ ã biết. Khi trộn chung các thuốc ở ngoài c ơ thể nếu xảy ra hiện t ư ợng tủa, có khi chuyển thành dạng khí bay lên, hoặc dung dịch đ ổi màu ta có thể dễ dàng nhận biết và tránh đư ợc. Ví dụ: Các muối của kiềm hữu c ơ và acid hữu c ơ , khi trộn chung sẽ xẩy ra phản ứng trao đ ổi, dẫn đ ến giảm đ ộ tan: Streptomycin sulfat trộn với natri benzyl penicilin, dimedrol clohydrat với barbital natri (tủa dimedrrol và barbital).Điều đ áng chú ý là có những phản ứng ta không nhìn thấy đư ợc nh ư ng nó lại tạo ra các sản phẩm không có hoạt tính hoặc đ ộc với c ơ thể. Ví dụ: - Không nên trộn vitamin B12 với bất kỳ một vitamin nào trong syrine vì coban sẽ phá huỷ các vitamin. Khi trộn B12 với B1, sản phẩm tạo thành sẽ gây dị ứng do tác đ ộng của B12 đ ến B 1.  - Glucose là một chất có tính khử, vì vậy việc pha một thuốc nh ư morphin, noradrenalin, glycozid trợ tim vào dung dịch này đ ể truyền nhỏ giọt hoặc thụt trực tràng là không nên. Những t ươ ng tác xẩy ra ngoài c ơ thể gọi là t ươ ng kỵ (incompatility), cần tính đ ến cả khả n ă ng phản ứng khi thuốc đ ã vào c ơ thể. Các alcaloit bị tủa bởi thuốc chứa tanin, tetraxyclin tạo chelate với các ion kim loại hoá trị II.III lúc đ ó thuốc sẽ không đư ợc hấp thu. Hiện t ư ợng đ ó gọi là t ươ ng tác thuốc (interaction). - Những t ươ ng tác đ ối lập rất cần tránh vì làm giảm tác dụng của thuốc Ví dụ: Không uống vitamin B1 cùng một lúc với các penicilin hoặc streptomycin vì vitamin B1 phá huỷ các kháng sinh này.Nếu đ ồng thời dùng vitamin B1 với vitamin B6 thì pyridoxin sẽ ng ă n cản quá trình photphorin hoá của vitamin B1, tức là cản trở vitamin B1 chuyển thành dạng có hoạt tính sinh học. Không uống acid nicotinic (vitamin PP) với vitamin B6 vì vitamin PP sẽ phá huỷ vitamin B6 (vitamin PP là cofactor của enzym NADP).- Nên nhớ rằng vitamin B6 là đ ồng yếu tố hoạt hoá của enzym vận chuyển nhóm - NH2 và khử carboxyl của các acid amin; Do đ ó khi đ iều trị bệnh Parkinson không nên phối hợp Levodopa với vitamin B6 ở liều cao. 3.2. Đối kháng vật lý Các thuốc bọc : albumin (lòng trắng trứng), tinh bột sẽ giảm tác dụng của một số thuốc kích ứng (corticoid).Than hoạt là chất hấp phụ tốt nhiều thuốc khi ngộ đ ộc. 3.3. Đối kháng d ư ợc lý: bao gồm đ ối kháng d ư ợc lực học và đ ối kháng d ư ợc đ ộng học. 3.3.Đối kháng d ư ợc lực học Là đ ối kháng do đ ối lập về tác dụng và c ơ chế tác dụng. Có 2 loại đ ối kháng: 3.3.1. Đối kháng cạnh tranh : 2 thuốc tác dụng lên cùng một receptor (Rp), thuốc nào có ái lực mạnh h ơ n với Rp sẽ phát huy đư ợc tác dụng.  Nói một cách khác: chất chủ vận (agonist) và chất đ ối kháng (antagonist) cạnh tranh với nhau ở cùng một n ơ i của receptor, thuốc nào có ái lực mạnh h ơ n với receptor sẽ phát huy tác dụng. Ví dụ: Nalorxon - morphinAtropin - Pilocarpin (Rp M)Histamin - phenergan (Rp H1)Histamin - cimetidin (Rp H2)Acetylcholin - piperazin (Rp N của c ơ giun)Isoproterenol - propranolon (Rp  ) Hoạt tính R = receptor Chất chủ vận Chất đ ối kháng Luång kÝch R thích 3.3.2. Đối kháng không cạnh tranh  Chất đ ối kháng có thể tác đ ộng lên Rp ở vị trí khác với chất chủ vận; chất đ ối kháng làm cho Rp biến dạng, qua đ ó Rp sẽ giảm ái lực với chất chủ vận và nếu có t ă ng liều chất chủ vận cũng không đ ạt đư ợc hiệu lực tối đ a.  Ví dụ: một số chất kháng histamin ở Rp H 1 : terfenadin ,astemizol Luång kÝch thÝch Hoạt tính Chất đ ối kháng Chất chủ vận Các thuốc làm mất tác dụng của nhau do tác dụng đ ối lập nhau:+ Strychnin h ư ng phấn tuỷ sống, làm t ă ng c ư ờng kiện c ơ , còn thuốc tê hoặc cura đ ối kháng không cạnh tranh với tác dụng này của strychnin.+ Acetylcholin - cura+ Atropin làm mất tác dụng co c ơ vòng của Morphin do đ ó th ư ờng đư ợc phối hợp với Morphin đ ể giảm đ au do co thắt đư ờng mật, đư ờng niệu + Ephedrin có tác dụng c ư ờng phó giao cảm sẽ bị cản trở nếu dùng cùng Pilocacpin - chất c ư ờng giao cảm.+ Các kháng sinh nhóm Beta - lactam sẽ bị giảm tác dụng nếu dùng cùng với Tetraxtyclin vì tác dụng giảm tổng hợp protein trong tế bào vi khuẩn của Tetraxyclin sẽ làm chậm sự phân bào và do đ ó làm Penicilin khó phá vỡ vỏ vi khuẩn h ơ n. 3.4. Đối kháng d ư ợc đ ộng học * Loại t ươ ng tác này xảy ra trong suốt quá trình tuần hoàn của thuốc trong c ơ thể, kể từ khi bắt đ ầu thâm nhập đ ến lúc đ ào thải. 3.4.1. T ươ ng tác lúc hấp thu (Absorption = A)  * Do thay đ ổi đ ộ ion hoá của thuốc Sự vận chuyển thuốc qua màng sinh học chủ yếu theo c ơ chế khuếch tán thụ đ ộng và do đ ó phụ thuộc vào hệ số phân bố mỡ / n ư ớc của thuốc. Chỉ những chất không ion hoá mới phân tán tốt trong mỡ và dễ qua màng theo c ơ chế này. Độ phân ly của các chất có bản chất acid yếu và kiềm yếu tuân theo ph ươ ng trình Henderson - Hasselbach: pKa = pH + lg [ phân tử ] [ ion ] Với acid yếu : pKa = pH + lg [ ion ] [ phân tử ] Với base yếu : Theo ph ươ ng trình trên ta nhận thấy:Các chất có bản chất acid yếu sẽ hấp thu tốt trong môi tr ư ờng acid: Phenylbutazon, các Barbiturat, Aspirin hấp thu tốt ở dạ dày.Các chất có bản chất base yếu sẽ hấp thu tốt trong môi tr ư ờng kiềm: Quinin, Ephedrin, Atropin, Morphin hấp thu tốt ở ruột. Việc thay đ ổi môi tr ư ờng của một thuốc có thể do các thuốc dùng kèm gây nên, cũng có thể do thức ă n và các chất lỏng dùng đ ể uống thuốc tạo ra. + Khi đ iều trị bằng Levodopa, nên tránh dùng những chế phẩm đ ạm thuỷ phân vì Levodopa sẽ bị giảm hấp thu, các chất đ ạm khi vào c ơ thể sẽ phân huỷ thành acid amin và cạnh tranh carrier với levodopa khi hấp thu. + Thuốc chống toan dạ dày làm t ă ng pH ống tiêu hoá, ng ă n cản hấp thu thuốc là acid yếu ( aspirin, barbiturat, sulfamid, cumarin) . + Hydroxyd AL cản trở hấp thu INH, Doxycyclin.+ Khi uống Tetraxyclin nên tránh dùng những chế phẩm chứa kim loại nặng nh ư Fe, Al, Mg vì Tetraxyclin rễ tạo chelate với kim loại nặng do đ ó không hấp thu đư ợc. + Cholestyramin - một chất làm tủa muối mật, dùng đ ể ng ă n cản quá trình hấp thu các chất béo, gây hạ mức cholesterol/ máu, cũng có thể tạo phức với một số thuốc và cản trở hấp thu.+ Cholestyramin làm giảm hấp thu các vitamin tan trontg dầu (A.D.E.K) acid folic, vitamin B12. Nếu dùng cholestyramin kéo dài, cần bổ cung các vitamin trên. + INH đ ể đ iều trị lao, nên bổ xung vitamin B6 (20 mg - 25 mg/ ngày) vì INH tạo phức với B6 có thể gây rối loạn chức phận thần kinh do thiếu B6 (Pyridoxin). 3.4.2. T ươ ng tác trong quá trình phân bố: (Ditribution = D)  * Khi tuần hoàn trong máu, thuốc th ư ờng ở dạng liên kết với Protein của huyết t ươ ng. Dạng này không có tác dụng d ư ợc lý và cũng không bị chuyển hoá. Tuy nhiên luôn tồn tại một cân bằng đ ộng giữa dạng thuốc liên kết và thuốc tự do. Dạng tự do là dạng có tác dụng d ư ợc lý. Nếu sử dụng hai thuốc có cùng một đ iểm gắn trên phân tử protein, thuốc nào có ái lực mạnh sẽ đ ẩy thuốc kia ra khỏi vị trí và chiếm lấy protein. Ví dụ: Tolbutamid + Phenylbutazon ( ở đ ây tolbutamid bị đ ẩy), dễ bị choáng do giảm đư ờng huyết đ ột ngột. Đây là loại t ươ ng tác bất lợi gặp nhiều trong kê đơ n bởi vì th ư ờng xẩy ra bất ngờ trong suốt quá trình tuần hoàn của thuốc trong c ơ thể. 3.4.3. T ươ ng tác ở giai đ oạn chuyển hoá: (Metabolism = M) Gan là c ơ quan chuyển hoá thuốc quan trọng nhất của c ơ thể. Sự suy giảm chức n ă ng gan kéo theo những thay đ ổi các thông số d ư ợc đ ộng học của thuốc:  * Những thuốc có tác dụng t ă ng cảm ứng enzym sẽ làm t ă ng tốc đ ộ chuyển hoá của các thuốc dùng phối hợp hoặc ngay cả chính nó khi dùng lặp lại, do đ ó làm giảm tác dụng. Các thuốc th ư ờng gặp là: Phenobarbital, Rifampicin, Doxycyclin, Spironolacton * Những thuốc có tác dụng ức chế enzym microsom gan: Cloramphenicol, Cimetidin. Quercetin, Levodopa, INH làm cho nhiều thuốc khác kéo dài tác dụng và t ă ng đ ộc tính. Ví dụ: Cimetidin làm chậm chuyển hoá qua gan của Diazepam, DPH, Theophilin, Carbamazepin, Lidocain, Metromidazol Các thuốc cần l ư u ý khi phối hợp với các chất trong bảng trên là các hormon (thyroid, corticoid, estrogen), theophylin, thuốc chống đ ộng kinh, thuốc chống đ ông máu dạng uống, thuốc hạ đư ờng huyết, thuốc tim mạch chuyển hoá qua gan 3.4.4.T ươ ng tác thuốc ở giai đ oạn thải trừ: (Elimination = E) Các chất kiềm sẽ làm t ă ng tốc đ ộ đ ào thải các thuốc có tính acid nh ư Barbiturat, Aspirin do vậy làm giảm tác dụng của các chất này. Ng ư ợc lại các chất có tính acid nh ư vitamin c, dịch ép hoa quả sẽ t ă ng đ ào thải các alcaloid. Việc giảm tác dụng do những t ươ ng tác d ư ợc đ ộng học gây ra th ư ờng rất khó tránh vì nó bất ngờ; hậu quả rất phức tạp.  Tr ư ớc đ ây nhiều tr ư ờng hợp xảy ra khi phối hợp thuốc không giải thích đư ợc . Tại sao cùng một thuốc ở liều đ iều trị nh ư ng lúc thì không đ ủ hiệu lực, lúc thì có nguy c ơ ngộ đ ộc. Ngày nay nhờ sự phát triển của d ư ợc đ ộng học, nhiều vấn đ ề đ ã đư ợc sáng tỏ. Chính vì vậy trong bản h ư ớng dẫn sử dụng thuốc bây giờ th ư ờng có thêm mục d ư ợc đ ộng học (pharmacokinetics) và t ươ ng tác thuốc (interactions). Điều đ ó giúp cho ng ư ời sử dụng đ ịnh h ư ớng tốt h ơ n, tránh đư ợc những tai biến và nâng cao hiệu quả đ iều trị. Các thuốc bị ảnh h ư ởng nhiều là thuốc bài xuất chủ yếu qua thận ở dạng còn hoạt tính. Thuốc phối hợp có thể làm quá trình bài xuất của thuốc dùng kèm theo c ơ chế: Thay đ ổi pH của n ư ớc tiểu:* Các antacid nh ư NaHCO 3 , Maalox, Kavet gây kiềm hoá n ư ớc tiểu, do đ ó làm t ă ng thải trừ các thuốc có bản chất acid yếu nh ư barbiturat, salicylat; Ng ư ợc lại, với các thuốc là alcaloid (thí dụ: quinidin, theophylin) thì tốc đ ộ bài xuất lại có nguy c ơ bị giảm, dẫn đ ến t ă ng tác dụng. * Vitamin C liều cao (>2 g) gây acid hoá n ư ớc tiểu, làm t ă ng thải trừ các thuốc có bản chất alcaloid dẫn đ ến giảm tác dụng, nh ư ng lại kéo dài thời gian tồn tại của các salicylat gây t ă ng nguy c ơ chảy máu.ảnh h ư ởng đ ến c ơ chế trao đ ổi chất ở ống thận: Ví dụ:Probenecid sẽ cạnh tranh carrier bài xuất của nhiều loại thuốc (các penicilin, cephalosporin) và làm chậm quá trình bài xuất của các thuốc này. Corticoid cản trở tác dụng của các thuốc lợi tiểu do đ ối lập về c ơ chế bài xuất muối - n ư ớc. ý nghĩa của t ươ ng tác thuốc: Lợi dụng - Cải thiện tác dụng d ư ợc lý - Cải thiện d ư ợc đ ộng học của thuốc- Giải đ ộc  Tránh - Phối hợp làm t ă ng đ ộc tính và tác dụng phụ- Phối hợp làm giảm tác dụng d ư ợc lý và hiệu quả đ iều trị.