Bài giảng Vai trò của Phospholipid thiết yếu trong hỗ trợ điều trị bệnh gan

IV formulation Vai trò của Phospholipid thiết yếu trong hỗ trợ điều trị Bệnh gan PGS.TS.BS BÙI HỮU HOÀNG Bệnh viện Đại Học Y Dược TPHCM 2 Cấu trúc màng tế bào MÔI TRƯỜNG NGOẠI BÀO (các protein khung tế bào bên dưới lớp màng sinh chất) PROTEIN LIÊN KẾT các nhóm oligosaccharide phospholipids cholesterol LỚP LIPID KÉP PROTEIN NHẬN DẠNG PROTEIN THỤ THỂ TẾ BÀO CHẤT MÀNG SINH CHẤT (vùng được phóng lớn) PROTEIN VẬN CHUYỂN protein kênh mở protein kênh có cánh cổng (mở) protein vận chuyển chủ động protein kênh có cánh cổng (đóng) Phospholipid là công tắc điều khiển hoạt động màng tế bào, quyết định sự trao đổi chất qua màng Cấu trúc của Phospholipid thiết yếu (EPL) Hoạt chất chính của EPL chiết xuất từ đậu nành là Di- linoleoyl-phosphatidylcholine (DLPC): chiếm 52% các phân tử phosphatidylcholine Đặc tính dược lý • Cấu trúc hóa học của EPL có trong đậu nành tương tự như phospholipids nội sinh nhưng có ưu điểm hơn là giàu các acid béo không bảo hòa (acid béo thiết yếu)  tăng cường tính linh hoạt của màng tế bào • Phospholipids can thiệp vào quá trình chuyển hóa lipid bất thường bằng cách điều hòa quá trình chuyển hóa lipoprotein giúp cho các chất béo trung tính va ̀ cholesterol được chuyển đổi thành những dạng có thể vận chuyển và chuyển hóa được, đặc biệt là tăng kha ̉ năng hấp thụ cholesterol của các HDL (high-density lipoproteins) Phospholipid thiết yếu (EPL) Cơ chế tác dụng: phospholipid thiết yếu 3 tác dụng chính của phospholipid thiết yếu (EPL) tại gan Giúp sửa chữa thành tế bào (TB) Giúp tái tạo TB Giúp bảo vệ TB* ●Phục hồi cấu trúc màng ●Gia tăng chức năng chuyển hóa liên quan màng ●Tái hoạt hóa enzyme gắn kết màng ●Sửa chữa sự thiếu hụt phospholipid và phosphatidylcholine của gan ●Kích thích tái tạo tế bào gan ●Giảm stress oxy hóa ●Giảm chết tế bào theo chương trình (apoptosis) * Đã được chứng minh trong nghiên cứu thực nghiệm 25 in vitro và 45 in vivo với 43 mô hình và trên 8 loài động vật khác nhau | 5 Gundermann K-J, Activity of phospholipids from soybean in liver diseases. Pharmacological Reports, 2011, 63, 643-659 Cơ chế tác dụng • Tái tạo màng tế bào bị tổn thương • Cải thiện tính thấm của tế bào • Phục hồi chuyển hóa của tế bào • Tái hoạt hóa các enzymes gắn màng • Kích thích tái tạo tế bào gan EPL Tính chất dược lý • Trong số các tính chất dược lý của EPL được báo cáo, tác dụng bảo vệ gan được tìm thấy trong nhiều mô hình thực nghiệm về tổn thương gan cấp , chẳng hạn như tổn thương gan do ethanol, cồn alkyl, tetraclorua carbon, paracetamol và galactosamin • Trong các mô hình tổn thương gan mạn tính (do ethanol, thioacetamid, dung môi hữu cơ) cũng ghi nhận sự ức chế gan nhiễm mỡ và xơ hóa vì hoạt chất được cho là làm tăng tốc sự tái sinh và ổn định màng, ức chế sự peroxid-hóa và sự tổng hợp collagen 8 Hiệu quả của EPL • Hiệu quả trong Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) • Hiệu quả trong Bệnh gan do rượu (ALD) • Hiệu quả trong Viêm gan virus mạn (CVH) • Hiệu quả trong Bệnh gan do độc chất ngoại sinh KEY STUDIES Gonciarz, 1988 Arvind, 2006 Sun, 2008 Yin, 2000 Sas, 2013 Dajani, 2013 KEY STUDIES Knüchel, 1979 Xu, 2007 Sas, 2011 KEY STUDIES KEY STUDIES Put 1993 Holoman 1998 Djuric-Milosavljevic 1982 Marpaung, 1988 Iiic, 1991 Zhang, 1995 Niederau, 1998 VAI TRÒ CỦA EPL TRONG ĐIỀU TRỊ GAN NHIỄM MỠ KHÔNG DO RƯỢU Định nghĩa: NAFLD, NAFL và NASH *According to histological analysis or proton density fat fraction or >5.6% by proton MRS or quantitative fat/water-selective MRI; †Daily alcohol consumption of ≥30 g for men and ≥20 g for women EASL–EASD–EASO CPG NAFLD. J Hepatol 2016;64:1388–402 NAFLD • Tích lũy gan quá mức với kháng Insuline (IR) • Nhiễm mỡ >5% tổng tế bào gan* • Loại trừ các nguyên nhân thứ phát khác và AFLD† NASH Viêm gan nhiễm mỡ không do rượu NAFL • Nhiễm mỡ đơn thuần • Nhiễm mỡ và viêm thùy nhẹ Xơ gan F4 fibrosis Xơ hóa ≥F2 to ≥F3 fibrosis GĐ sớm F0/F1 fibrosis HCC Chẩn đoán xác định NASH cần sinh thiết gan EPL trong NAFLD Nghiên cứu chính: Gonciarz, 1988 • Nghiên cứu 6 tháng, ngẫu nhiên, đối chứng với giả dược, mù đôi, được thực hiện ở BN gan nhiễm mỡ do đái tháo đường týp 2 ở Ba Lan • Gồm 29 BN (15 BN sử dụng EPL 1.800 mg/ngày, 14 BN sử dụng giả dược trong 6 tháng) • Kết quả: – Đánh giá kích thước gan bằng siêu âm, xét nghiệm chức năng gan, lipid máu và mức độ nhiễm mỡ của tế bào gan được xác định bằng sinh thiết Phương pháp Gonciarz Z et al. Med. Chir. Digest. 1988; 17:61-85 EPL trong NAFLD Nghiên cứu chính: Gonciarz, 1988 • Nghiên cứu ngẫu nhiên, đối chứng với giả dược, mù đôi, được thực hiện trên 29 BN (15 BN EPL, 14 BN sử dụng giả dược) bị gan nhiễm mỡ do đái tháo đường týp 2 • Tình trạng nhiễm mỡ được xác định bằng mô học, là kết cục có liên quan nhất trong chỉ định này, đã được cải thiện trong 46,7% BN của nhóm EPL, so với 21,4% trong nhóm sử dụng giả dược • Nồng độ trung bình của transaminase và bilirubin trở lại bình thường trong quá trình nghiên cứu • EPL được dung nạp tốt – Không có báo cáo về tác dụng phụ trong điều trị Thông điệp chính Gonciarz Z et al. Med. Chir. Digest. 1988; 17:61-85 • Nghiên cứu ngẫu nhiên, quan sát, tiền cứu, nhãn mở so sánh 3 nhóm NAFLD – 68 BN bị NAFLD đơn thuần – 67 BN bị NAFLD + đái tháo đường týp 2 đang điều trị metformin hoặc pioglitazone – 73 BN bị NAFLD + tăng lipid máu hỗn hợp đang điều trị atorvastatin và ezetimibe • Điều trị: – Chế độ ăn tiêu chuẩn + vận động thể lực + EPL 1.800 mg/ngày trong 24 tuần, tiếp theo là 900 mg trong 24 tuần • Kết cục chính: – Thay đổi các enzyme gan – Hình ảnh siêu âm – Siêu âm đánh giá độ đàn hồi (đặc trưng bởi mức giảm trung bình trong Phương pháp đo lường độ cứng của gan (LSM)) EPL trong NAFLD Nghiên cứu chính: Dajani, 2013 Thông điệp chính • Nghiên cứu ngẫu nhiên, quan sát, tiền cứu, nhãn mở so sánh 3 nhóm NAFLD trên 205 BN • EPL làm giảm đáng kể transminase, hình ảnh siêu âm và phương pháp đo lường độ cứng của gan bất kể loại NAFLD (p≤0.001) – Tỷ lệ tái phát sau điều trị là 63,2% BN bị NAFLD đơn thuần (nhóm 1) và 43,8% BN NAFLD bị đái tháo đường týp 2 hoặc tăng lipid máu hỗn hợp (Nhóm 2 & Nhóm 3) • Không có thông tin về tính an toàn trên tài liệu đa ̃ công bố Dajani et al. Congress APASL 2013 : Abstract 259 Hepatol Int (2013) 7 (Suppl 1):S1–S754. EPL trong NAFLD Nghiên cứu chính: Dajani, 2013 VAI TRÒ CỦA EPL TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH GAN DO RƯỢU • Thử nghiệm lâm sàng tiền cứu, mù, ngẫu nhiên đánh giá hiệu quả của EPL trên BN bệnh gan do rượu ở Nga • 86 BN được chọn vào nghiên cứu (56 BN dùng EPL 1.368 mg/ngày, 30 BN dùng vit E trong 6 tháng) • Kết cục chính: – Sự thay đổi enzyme gan ở thời điểm 6 tháng so với lúc ban đầu Phương pháp Sas et al. Journal of Hepatology 2011; 54 : S207 EPL trong NAFLD Nghiên cứu chính: Sas, 2011 Kết quả • Sự cải thiện đáng kể men gan được ghi nhận trong nhóm EPL: ALT: p<0.04; AST: p<0.02; γ-GT: p<0.03 • Tình trạng nhiễm mỡ được đánh giá trên siêu âm (cấu trúc echo-gan) được cải thiện trong 87,5% BN điều trị bằng EPL 74.5 79.0 88.2 31.2 31.5 47.5 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 ALAT ASAT γ-GT Baseline After 6 months < 0.04 < 0.02 < 0.03 L iv e r e n z y m e s v a lu e ( IU /L ) E P L g ro u p EPL trong NAFLD Nghiên cứu chính: Sas, 2011 • Thử nghiệm lâm sàng tiền cứu, mù, ngẫu nhiên trên 86 BN bệnh gan do rượu (56 BN dùng EPL, 30 BN dùng vit E trong 6 tháng) • Khi so với lúc ban đầu, sự cải thiện đáng kể được ghi nhận ở nhóm EPL tại thời điểm 6 tháng trên enzyme gan (ALAT: p<0.04; ASAT: p<0.02; γ-GT: p<0.03) và đánh gia ́ tình trạng nhiễm mỡ trên siêu âm (87,5%) • Không có thông tin về tính an toàn Các thông điệp chính EPL trong NAFLD Nghiên cứu chính: Sas, 2011 VAI TRÒ CỦA EPL TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VI-RÚT VÀ VIÊM GAN DO THUỐC 20 EPL trong Viêm gan virút mạn Nghiên cứu chính: Ilić, 1991 Điểm số sinh thiết gan : Ilić V, Begić-Janev A. Med Welt 1991; 42:523-525 Sau 1 năm điều trị: Placebo (n=25) EPL (N=25) p ALAT Tổng điểm sinh thiết gan Chuyển đảo HT HBeAg Vẫn còn tăng 10 cải thiện/8 xấu hơn 3 BN Trở về bình thường 23 cải thiện/2 xấu hơn 5 BN <0.001 <0.001 NS 68% 72% 92% 28% 16% 40% 0% 20% 40% 60% 80% 100% Intralobular necrosis Portal inflammation General improvement Essentiale® Placebo • Giảm đáng kể men ALAT (p<0.001 vs. placebo) Kết quả HOME LIVER PRECLINICAL DATA EFFICACY OF ESSENTIALE® SAFETY OF ESSENTIALE® COMPETITORS EPIDEMIOLOGY GUIDELINES NAFLD ALD CVH 21 Kết quả nghiên cứu Thông điệp chính Placaebo EPL p-value ALAT (IU) Before After 110.5 53.7 115.0 24.0 <0.001 ASAT (IU) Before After 62.7 47.0 64.9 27.0 <0.05 Alkaline phosphatase (IU) Before After 12.7 12.8 10.9 10.2 ns Cholinesterase (IU) Before After 217.3 215.1 211.6 199.3 ns Gamma-glutamyl transferase (IU) Before After 165.1 123.5 116.7 95.5 ns Zhang et al. Chin J Pharmacoepidemiol.1995;1(1). Đối tượng Viêm gan mạn hoạt động Nhóm EPL (1800 mg/ngày) Placebo Thiết kế N/C Ngẫu nhiên, mù đôi, can thiệp n (60) 30 30 Chứng Placebo Thời gian 6 tháng Mục tiêu Tác dụng của EPL ở BN viêm gan mạn hoạt động có HBsAg (+) Kết quả Đo men Transaminases, triệu chứng, siêu âm bụng và tải lượng virus EPL trong Viêm gan virút mạn • Cải thiện nhanh chóng và ổn định về men transaminases được ghi nhận ở nhóm điều trị EPL so với lúc ban đầu (ALAT: p=0.0005; ASAT: p=0.017). • Cải thiện khá rõ về triệu chứng chủ quan của BN (đau bụng, buồn nôn, chán ăn và mệt) được ghi nhận ở nhóm dung EPL so với nhóm placebo. • Không có khác biệt rõ giữa 2 nhóm về các chỉ dấu thanh thải virus • EPL dung nạp tốt. Không có tác dụng phụ nào đặc biệt . Không có BN nào phải ngưng thuốc hoặc yêu cầu giảm liều do điều trị 22 EPL trong viêm gan virút mạn Nghiên cứu chính: Zhang, 1995 • Giảm đáng kể men ALAT và ASAT (p<0.05) sau điều trị bằng EPL so với lúc khởi đầu • Giảm đáng kể triệu chứng đau bụng, buồn nôn, chán ăn và mệt ở nhóm sử dụng EPL so với placebo. • Không khác biệt giữa 2 nhóm về triệu chứng đau hạ sườn phải Kết quả -250 -200 -150 -100 -50 0 50 100 150 200 250 HBe antigen seroconversion HBV DNA clearance Loss of HBs antigen GGT (IU) CHE (IU) AP (IU) AST (IU) ALT (IU) Placebo EPL p= 0.0005 p= 0.017 Before treatment After treatment HOME LIVER PRECLINICAL DATA EFFICACY OF ESSENTIALE® SAFETY OF ESSENTIALE® COMPETITORS EPIDEMIOLOGY GUIDELINES NAFLD ALD CVH Zhang et al. Chin J Pharmacoepidemiol 1995, 1(1) 23 Viêm gan do thuốc và độc chất: Thuốc kháng Lao (1/3) • Djuric-Milosavljevic: nghiên cứu nhãn mở, có đối chứng ở BN Lao phổi – 140 BN điều trị thuốc kháng Lao (isoniazid/ streptomycin/rifampicin) trong 3 tháng, đơn thuần, so với 240 BN có kết hợp thêm EPL (900 mg/ngày) – Tăng men ALAT hoặc ASAT (>12 units/L): gặp trong 11.7% BN có sử dụng EPL so với 20.7% (BN chỉ dùng đơn thuần thuốc kháng Lao).  Giảm 50% tần suất tăng men gan ở nhóm có dùng EPL so với nhóm chứng (Tần suất lần lượt là 11.7% vs 20.7% )  Tăng men amino-transferase xảy ra muộn hơn ở nhóm sử dụng EPL (sau > 60 ngày điều trị) so với nhóm chứng (sớm hơn khoảng 2 hoặc 4 tuần sau điều trị kháng Lao). Antituberculous therapy + EPL Antituberculous therapy alone p value ALAT (units/L) 17.4 ± 5.5 48.5 ± 6.5 p<0.001 ASAT (units/L) 22.0 ± 4.0 46.5 ± 0.9 p<0.001 Mean values of activity of serum amino-transferases in patients with pulmonary tuberculosis receiving antituberculous therapy alone or combined with EPL Djuric-Milosavljevic O. Epatologica 1982;28:3-9 HOME LIVER PRECLINICAL DATA EFFICACY OF ESSENTIALE® SAFETY OF ESSENTIALE® COMPETITORS EPIDEMIOLOGY GUIDELINES NAFLD ALD CVH 24 Viêm gan do thuốc và độc chất: Thuốc kháng Lao (2/3) • Marpaung et al: Nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi ở BN Lao phổi – 120 BN Lao phổi đang điều trị rifampicin, isoniazid và ethambutol trong 12 tuần; 101 BN được chia ngẫu nhiên : • EPL (600 mg x 3/ngày; n=49) và placebo (n=52)  Số lượng đáng kể BN sử dụng placebo có tăng men ALAT (≥47 units/L) hoặc ASAT (≥35 units/L) trong thời gian nghiên cứu Number of patients with elevated value EPL Placebo ALAT 4/49 (8.2%) 13/52 (25.0%) p<0.05 ASAT 8/49 (16.3%) 20/52 (38.5%) p<0.05 Số lượng BN bị tăng men ALAT và ASAT trong thời gian điều trị thuốc kháng Lao bằng rifampicin/isoniazid/ ethambutol có kết hợp với điều trị dự phòng bằng EPL hoặc placebo Marpaung B, et al. Therapiewoche 1988;38: 734-40 HOME LIVER PRECLINICAL DATA EFFICACY OF ESSENTIALE® SAFETY OF ESSENTIALE® COMPETITORS EPIDEMIOLOGY GUIDELINES NAFLD ALD CVH 25 Viêm gan do thuốc và độc chất: Thuốc kháng Lao (3/3) Marpaung B, et al. Therapiewoche 1988;38: 734-40 • Marpaung et al: % BN bị tăng men AST và ALT trong thời gian điều trị thuốc kháng Lao ASAT; 38.50% ASAT; 16.30% 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% 45% 50% Placebo (n=52) Essentiale® (n=48) % BN tăng men ALAT và ASAT ALAT; 25.00% ALAT; 8.20% 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% 45% 50% Placebo (n=52) Essentiale® (n=48) HOME LIVER PRECLINICAL DATA EFFICACY OF ESSENTIALE® SAFETY OF ESSENTIALE® COMPETITORS EPIDEMIOLOGY GUIDELINES NAFLD ALD CVH 26 Kết luận • EPL chiết xuất từ đậu nành, là thành phần có cấu trúc tương tự Phospholipid nội sinh, có khả năng phục hồi , tái tạo màng tế bào bị tổn thương, cải thiện chức năng sinh lý màng tế bào, ức chế quá trình peroxid hóa và ức chế tổng hợp collagen • EPL được ứng dụng trong hỗ trợ điều trị các tổn thương gan cấp hoặc mạn do viêm gan virus, gan thoái hóa mỡ do rượu hoặc không do rượu, do thuốc và độc chất dựa trên các bằng chứng thực nghiệm lâm sàng 27 Hãy chăm sóc lá gan của bạn