Bài giảng Vị trí của Sulfonylurea trong các khuyến cáo và thực hành lâm sàng trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2

Vị trí của Sulfonylurea trong các khuyến cáo và thực hành lâm sàng trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 ThS.BS. Trần Thế Trung Bộ môn Nội Tiết - Đại học Y Dược Tp.HCM Mở đầu ◼ Kiểm soát ĐH là mục tiêu quan trọng trong điều trị ĐTĐ típ 2 ◼ Hiện nay, nhiều nhóm thuốc hạ ĐH mới đã được khám phá và đang cạnh tranh nhau về vị trí trong các phác đồ điều trị ◼ Nhiều nhóm thuốc hạ ĐH giúp đa dạng lựa chọn phác đồ phù hợp với đặc điểm bệnh nhân và tình trạng bệnh ◼ Nhóm thuốc Sulfonylurea (SU) là nhóm thuốc uống lâu đời nhất, có vai trò quan trọng trong hơn 60 năm qua trong điều trị cho BN ĐTĐ típ 2 ◼ Cho tới nay, SU có chiều dài thời gian thử thách, thẩm định và sử dụng trên lâm sàng, với nhiều thông tin giúp sáng tỏ giá trị trong điều trị ĐTĐ típ 2 Lợi ích của kiểm soát đường huyết ▪Kiểm soát tốt đường huyết giúp giảm nguy cơ tim mạch bệnh đái tháo đường1 -14% -37% -21% Nhồi máu cơ tim Biến chứng mạch máu nhỏ Tử vong liên quan đến đái tháo đường Mỗi % HbA1c giảm 3 HbA1c -1% 1. Holman, et al. NEJM 2008;359:1577–89 2. UKPDS 6. Diabetes Res 1990;13(1):1-11 3. Stratton, et al. BMJ 2000;321(7258):405-12 50% bệnh nhân đái tháo đường típ 2 đã có biến chứng tại thời điểm chẩn đoán 2 Lịch sử phát hiện các thuốc hạ ĐH 1956: SU đầu tiên hiện diện tại Mỹ Nhóm thuốc Sulfonylureas ▪ Sulfonylureas được phát hiện khi sử dụng nhóm kháng sinh sulfonamides ghi nhận xảy ra hiện tượng hạ đường huyết. ▪ Sulfonylureas được phân loại – Thế hệ thứ nhất: như tolbutamide, chlorpropamide – Thế hệ thứ hai: glibenclamide (glyburide), gliclazide, glipizide và glimepiride ▪ Thế hệ thứ hai có dược lực mạnh hơn nên thường dùng với liều lượng thấp hơn. Các thuốc SU hạ đường huyết ▪ Tolbutamide ▪ Acetohexamide ▪ Chlopropamide ▪ Glipizide ▪ Glyburide (Glibenclamide) ▪ Gliclazide ▪ Glimepiride Cơ chế tác dụng của SU ▪ SU tác dụng trực tiếp trên tế bào β tụy: – Gắn vào thụ thể SUR1 (cytosolic face of ATP-binding cassette sub-family C member 8), là một phần của phức hợp kênh kali nhạy cảm với ATP Kir6.2 – Ngăn cản dòng kali và gây khử cực màng tế bào => phóng thích insulin. SU: Hiệu quả giảm HbA1c DeFronzo RA. Diabetes. 2009 Apr;58(4):773-95. doi: 10.2337/db09-9028. Mức giảm SU Hiệu lực giảm HbA1c của các nhóm thuốc 0.5-1.01.5 1.5 1.0-1.5 0.5-1.0 0.8-1.0 ≥2.5 Sulfonylurea Biguanides (metformin) Glinides DPP-IV inhibitors TZDs 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 G iả m H b A 1 c ( % ) Hiệu quả đơn trị liệu Các nhóm thuốc hạ đường huyết (ngoài insulin) SGLT2i GLP-1 agonists 0.5-1.0 * Nhóm thuốc mới (Gliptin) ** Thuốc mới Liraglutide *** Thuốc mới Dapagliflozin Empagliflozin Những lo ngại khi dùng SU 1. Thụ thể SUR còn hiện diện ở cơ tim, SU có thể ảnh hưởng đến bệnh tim mạch: – Rối loạn cơ chế tiền thích nghi – Tăng nguy cơ biến cố tim mạch 2. Kích thích tiết insulin – Nguy cơ hạ đường huyết – Tăng cân Thụ thể SUR và Kênh KATP vai trò & phân bố Tế bào  tuyến tụy/ SUR1 Tăng đường huyết Đóng kênh/ ĐTĐT2 Cơ tim/ SUR2A Giảm oxy huyết Mở kênh trong thiếu máu cơ tim Tác động ngắn điện thế hoạt động tim Cơ trơn mạch máu / SUR2B Giảm oxy huyết Dẫn truyền thần kinh Mở kệnh trong thiếu máu cơ tim Dãn cơ Dãn mạch Sự khác biệt giữa các SU ▪ Cấu trúc của kênh KATP và thụ thể Sulfonylurea SUR1 trên màng tế bào. ▪ Các SU khác nhau có sự gắn kết khác nhau trên các vị trí A và B của SUR1 S. Seino et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 14 (Suppl. 1): 9–13, 2012. Các thuốc có tính gắn kết trên hai vị trí A và B có hiệu lực giảm đường huyết mạnh hơn các SU chỉ gắn lên 1 vị trí SU: Tính an toàn tim mạch ▪Cho đến nay, tính an toàn tim mạch của SU vẫn còn tranh cãi. ▪UGDP (1960s): (University Group Diabetes Program) − Gây lo ngại về tăng nguy cơ tử vong tim mạch của Tolbutamide ▪UKPDS, ADVANCE và ACCORD: − Không tăng biến cố và tử vong tim mạch ở nhóm dùng SU ▪CAROLINA (2019): so sánh Linagliptin (DPP4i) với Glimepiride − Không tăng nguy cơ tim mạch ở nhóm dùng Glimepiride so với Linagliptin University Group Diabetes Program (UGDP) Nghiên cứu đa trung tâm tại Bắc Mỹ Thời gian: 8 năm (1961-1969) 1027 BN phân ngẫu nhiên vào 5 nhóm: ▪ Placebo - Chế độ ăn ▪ Tolbutamide - Liều cố định 1.5 g/ngày ▪ Phenformin - Liều cố định 100 mg/ngày ▪ Insulin - Liều cố định ▪ Insulin - Liều điều chỉnh Klimt et al. Diabetes. 1970;19(suppl 2):747-783 Meinert et al. Diabetes. 1970;19(suppl 2):789-830 UGDP: Kết cục tử vong tim mạch ▪Nhóm BN dùng Tolbutamide có tần xuất tử vong tim mạch tăng cao 010 20 30 40 0 3 6 9 12 15 % o f p a ti e n ts w it h M I Thời gian theo dõi (năm) Điều trị thường qui (896) Chlorpropamide (619) Glibenclamide (615) Insulin (911) C v G v I P =0.66 UKPDS và Nhồi máu cơ tim ADVANCE: Biến cố mạch máu lớn ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358:2560-72. Tử vong tim mạch, NMCT, đột quị Tần xuất cộng dồn (%) Thời gian theo dõi (tháng) 25 20 15 10 5 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 HR 0.94 (0.84-1.06) P = 0.32 Điều trị thường qui Điều trị tích cực* *Điều trị tích cực dựa trên Gliclazide MR Relative risk (95% credible interval) Chlorpropamide 1.34 (0.98–1.86) Tolbutamide 1.13 (0.90–1.42) Glibenclamide (reference group) Reference Glipizide 0.98 (0.80–1.19) Glimepiride 0.83 (0.68–1.00) Gliclazide 0.65 (0.53–0.79) Chlorpropamide 1.45 (0.88–2.44) Tolbutamide 1.11 (0.79–1.55) Glibenclamide (reference group) Reference Glipizide 1.01 (0.72–1.43) Glimepiride 0.79 (0.57–1.11) Gliclazide 0.60 (0.45–0.84) Phân tích gộp: Sự khác biệt về tần xuất tử vong giữa các SU Simpson et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2015;3:43–51. Tử vong do mọi nguyên nhân Tử vong do tim mạch 0.1 1.0 Lower risk than for reference group Higher risk than for reference group 10.0 0.5 1.0 2.0 So sánh SU với Insulin (phối hợp với metformin) Christianne L. Roumie .JAMA. 2014;311(22):2288-2296. doi:10.1001/jama.2014.4312 So với Insulin+Met, phối hợp SU + Met có kết cục gộp biến cố tim mạch và tử vong chung ít hơn CAROLINA (2019): SU so với DPP4i ▪ Ridgefield, Conn. and Indianapolis, February 14, 2019 – Boehringer Ingelheim and Eli Lilly and Company (NYSE: LLY) announced CAROLINA® (CARdiovascular Outcome study of LINAgliptin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes) met its primary endpoint, defined as non- inferiority for Tradjenta® (linagliptin) versus glimepiride in time to first occurrence of cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke (3P-MACE). Kết luận về Tính an toàn tim mạch của SU ▪Các SU có đặc tính chuyển hóa và dược lực khác nhau: − Các SU thế hệ hai (Glimepiride và Gliclazide MR) có hoạt lực mạnh, tác dụng chọn lọc SUR1, liều dùng thấp, tỏ ra an toàn trên tim mạch ▪Không có chứng cứ tăng nguy cơ tim mạch của các nhóm SU thế hệ hai ▪CAROLINA: SU thế hệ hai có tính an toàn tim mạch tương đương như DPP4i Các loại SU thế hệ hai hiện nay ▪ Gliclazide MR ▪ Glimepiride ▪ Glipizide XL Last man standing SU: Tác dụng ngoại ý Hạ ĐH và tăng cân là tác dụng ngoại ý chính của SU. ▪ Tăng cân: – 1–4 kg trong khoảng 6 tháng đầu, sau đó ổn định – Do tăng insulin và giảm glucose niệu ▪ Hạ ĐH xảy ra ~ 20-40% bệnh nhân dùng SU. – Tần xuất hạ ĐH ~ 40% ~ BN dùng insulin < 2 năm đầu – Hạ ĐH nặng ~ 1-7% – Tùy thuộc đặc điểm BN, loại SU – SU có tác dụng dài và chất chuyển hóa có hoạt tính tăng nguy cơ hạ ĐH – Lớn tuổi, suy gan, suy thận, nghề tài xế tăng nguy cơ hạ ĐH ▪ Giáo dục và Tự theo dõi ĐH là cần thiết cho BN dùng SU Hạ ĐH ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 Wright AD, Cull CA, Macleod KM, Holman RR. Hypoglycemia in Type 2 diabetic patients randomized to and maintained on monotherapy with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin for 6 years from diagnosis: UKPDS73. J Diab Compl. 2006;20(6) 0.1% 1.2% 0.3% 3.8% 5.5% 0 1 2 3 4 5 6 S ố b ệ n h n h â n (% ) Tiết chế Sulfonylurea Metformin Basal insulin Basal + prandial insulin Hạ ĐH xảy ra nhiều ở những bệnh nhân dùng insulin hoặc sulfonylurea Lựa chọn thuốc để kiểm soát ĐH ▪ Khi bệnh tiến triển ▪ Khi thời gian mắc bệnh kéo dài => Đường huyết và HbA1c tăng dần => Cần sử dụng phối hợp nhiều thuốc để kiểm soát tốt ĐH: – Insulin thường là hiệu quả nhất, cần thiết những tình huống đặc biệt – SU là thuốc lựa chọn trong đa số trường hợp, trước khi cân nhắc đến insulin Sử dụng SU trong các nghiên cứu Trong các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng của các nhóm thuốc DPP4i (như TECOS), SGLT2i (như EMPAREG-Outcomes), GLP1RA (như LEADER), một phần lớn bệnh nhân trong nghiên cứu phải dùng SU để kiểm soát đường huyết nhằm duy trì HbA1c trong mục tiêu. SU trên BN trong nghiên cứu TECOS Characteristic Sitagliptin n=7332 Placebo n=7339 Duration of diabetes (years) 11.6 ± 8.1 11.6 ± 8.1 HbA1c (%) 7.2 ± 0.5 7.2 ± 0.5 Medication taken alone or in combination Metformin 5936 (81.0%) 6030 (82.2%) Sulfonylurea 3346 (45.6%) 3299 (45.0%) Thiazolidinedione 196 (2.7%) 200 (2.7%) Insulin 1724 (23.5%) 1684 (22.9%) Median daily dose (units) 50 (33, 80) 50 (32, 80) Monotherapy 3496 (47.7%) 3498 (47.7%) Dual combination therapy 3766 (51.4%) 3768 (51.3%) 28 Values are mean ±SD or median (IQR) for continuous variables or n,% for categorical variables. Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352 Glucose-lowering medication* Metformin 1734 (74.3) 1729 (73.7) 1730 (73.9) Sulphonylurea 992 (42.5) 985 (42.0) 1029 (43.9) Thiazolidinedione 101 (4.3) 96 (4.1) 102 (4.4) Insulin 1135 (48.6) 1132 (48.3) 1120 (47.8) Mean daily dose, U** 65 (50.6) 65 (47.9) 66 (48.9) Placebo (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) HbA1c, % 8.08 (0.84) 8.07 (0.86) 8.06 (0.84) Time since diagnosis of type 2 diabetes, years ≤5 423 (18.1) 406 (17.3) 434 (18.6) >5 to 10 571 (24.5) 585 (24.9) 590 (25.2) >10 1339 (57.4) 1354 (57.7) 1318 (56.3) SU trên BN trong nghiên cứu EMPA-REG Outcome 29 *Medication taken alone or in combination **Placebo, n=1135; empagliflozin 10 mg, n=1132; empagliflozin 25 mg, n=1120 Data are n (%) or mean (SD) in patients treated with ≥1 dose of study drug Antihyperglycemic medication at baseline TZD: thiazolidinediones. Presented at the American Diabetes Association 76th Scientific Sessions, Session 3-CT-SY24. June 13 2016, New Orleans, LA, USA. SU trên BN trong nghiên cứu LEADER Kinh nghiệm lâm sàng với nhóm SU ▪ Hiệu quả giảm HbA1c mạnh ▪ Chi phí thấp ▪ Chú ý vấn đề: ❖ Hạ đường huyết: BN lớn tuổi, nhiều bệnh đi kèm, suy thận, ❖ Tăng cân Không phải các SU đều giống nhau Vị trí SU trong các guidelines hiện nay ❑ ADA (Mỹ) và EASD (Châu Âu) ưu tiên (DPP-4i) hơn SU như là thuốc lựa chọn thứ hai hoặc thứ ba trong điều trị ĐTĐ típ 2. ❑ WHO đề nghị sử dụng SU phối hợp (là thuốc thứ hai) khi ĐH không kiểm soát tốt với metformin. ❑ Các nước khác (Nam Á, Ấn độ và Nam Phi) đề nghị cả hai lựa chọn. ADA EASD 2019 AACE 2019 Hypoglycaemic agents for second and third-line treatment in type 2 diabetes 1. Give a sulfonylurea* to patients with type 2 diabetes who do not achieve glycaemic control with metformin alone or who have contraindications to metformin (strong recommendation, moderate quality evidence). Remarks * Glibenclamide should be avoided in patients aged 60 years and older. Sulfonylureas with a better safety record for hypoglycaemia (e.g. gliclazide) are preferred in patients for whom hypoglycaemia is a concern (people who are at risk of falls, people who have impaired awareness of hypoglycaemia, people who live alone, people who drive or operate machinery as part of their job). Guidelines on second-and third-line medicines and type of insulin for the control of blood glucose levels in non- pregnant adults with diabetes mellitus © World Health Organization 2018 SU trong khuyến cáo: South Asian Federation of Endocrine Societies (SAFES) Kalra S, Aamir AH, Raza A, Das AK, Azad Khan AK, et al. Place of sulfonylureas in the management of type 2 diabetes mellitus in South Asia: A consensus statement. Indian J Endocr Metab 2015;19:577-96. SU trong khuyến cáo: SAFES South Asian Federation of Endocrine Societies Chỉ định Sulfonylurea ❑ SU là lựa chọn điều trị hiệu quả, an toàn, dung nạp tốt, chi phí thấp và thuận tiện trong điều trị ĐTĐ típ 2 (Grade A; EL1). ❑ SU là thuốc thứ hai hiệu quả sau metformin trong điều trị ĐTĐ típ 2. Đơn trị SU có thể được cân nhắc sử dụng khi metformin bị chống chỉ định/không dung nạp và ở bệnh nhân MODY (Grade A; EL2). ❑ Các SU hiện đại (Glimepiride và Gliclazide MR) nên được khởi trị sớm trong điều trị ĐTĐ típ 2 nhằm đạt hiệu quả lợi ích kiểm soát ĐH tối đa và lợi ích trí nhớ chuyển hóa (Grade A; EL1). Kalra S, Aamir AH, Raza A, Das AK, Azad Khan AK, et al. Place of sulfonylureas in the management of type 2 diabetes mellitus in South Asia: A consensus statement. Indian J Endocr Metab 2015;19:577-96. SU trong khuyến cáo: SAFES South Asian Federation of Endocrine Societies Lựa chọn loại Sulfonylurea ❑ Các SU hiện đại (Glimepiride and Gliclazide MR) nên được chọn hơn so với các SU cổ điển: ― Xét về mặt lợi ích giảm tử vong (do mọi nguyên nhân và do tim mạch), kết cục tim mạch (gộp NMCT, đột quị và tử vong tim mạch) và bảo vệ thận (Grade A; EL 1). ― Cho BN ĐTĐ típ 2 có tăng nguy cơ hạ ĐH (Grade A; EL1). ― Cho những BN ĐTĐ típ 2 có thừa cân/béo phì (Grade A; EL1). ― Cho những BN ĐTĐ típ 2 có tăng nguy cơ tim mạch hoặc có bệnh tim mach (Grade A; EL 2). Kalra S, Aamir AH, Raza A, Das AK, Azad Khan AK, et al. Place of sulfonylureas in the management of type 2 diabetes mellitus in South Asia: A consensus statement. Indian J Endocr Metab 2015;19:577-96. Kết luận ▪ Kiểm soát ĐH ở BN ĐTĐ típ 2 là thách thức: – Tỉ lệ HbA1c đạt mục tiêu thấp – Khó kiểm soát ĐH theo thời gian mắc bệnh, khi bệnh tiến triển – Thường cần phối hợp thuốc để kiểm soát tốt ĐH ▪ SU là nhóm thuốc có tác dụng giảm ĐH mạnh, giúp đạt mục tiêu điều trị: – Lưu ý hạn chế tác dụng phụ hạ ĐH khi sử dụng, đặc biệt trên nhóm BN nguy cơ. ▪ SU là lựa chọn phù hợp cho phần lớn BN ĐTĐ típ 2: – Không kiểm soát tốt ĐH với đơn trị metformin, đặc biệt trên nhóm BN có nguy cơ hạ ĐH thấp và nguy cơ tim mạch không cao. – Với những tình huống khác, SU là lựa chọn cân nhắc khi kiểm soát ĐH chưa đạt mục tiêu. ▪ Các SU hiện đại (Glimepiride và Gliclazide MR) vẫn là những lựa chọn quan trọng trong các khuyến cáo điều trị hiện nay. Trân trọng cám ơn Quý vị!