Bài giảng Viêm gan - Bùi Hữu Hoàng

VIÊM GAN PGS.TS.BS BÙI HỮU HOÀNG Trƣởng Phân môn Tiêu hóa Đại học Y Dƣợc TP HCM Định nghĩa Viêm gan Viêm gan (hepatitis/ plural: hepatidides) là tình trạng viêm (thâm nhiễm các tế bào viêm) và hoại tử TB xảy ra ở nhu mô gan và/hoặc khoảng cửa, có thể do nhiều nguyên nhân khác nhau gây ra. Bệnh cảnh lâm sàng, diễn tiến và cách điều trị khác nhau tùy theo nguyên nhân Viêm gan cấp: Viêm gan diễn tiến < 6 tháng, có thể tự giới hạn hoặc chuyển sang viêm mạn, đôi khi gây suy gan cấp (acute liver failure) Viêm gan mạn: Viêm gan kéo dài > 6 tháng, có thể tiến triển âm thầm dẫn đến xơ gan và ung thƣ gan hoặc đôi khi xuất hiện những đợt viêm gan bùng phát. Nguyên nhân Vêm gan Viêm gan virus Viêm gan do ng. nhân khác/ không rõ Viêm gan tự miễn Viêm gan thoái hóa mỡ (NASH) Viêm gan do rƣợu Tổn thƣơng gan do thuốc/ độc chất Tổn thƣơng gan do thiếu máu cục bộ Viêm gan do rối loạn chuyển hóa Viêm gan do ứ mật Lâm sàng Viêm gan  Triệu chứng lâm sàng gợi ý đến viêm gan chỉ gặp ở thể điển hình, đa số không triệu chứng hoặc triệu chứng không điển hình  Có thể phát hiện do tăng men gan (transaminases)  Cần làm các xét nghiệm chuyên biệt để chẩn đoán nguyên nhân dựa trên lâm sàng và dịch tễ học A. Viêm gan cấp:  Triệu chứng khởi phát không đặc hiệu, giống cảm cúm: khó chịu, mệt mỏi, đau cơ và khớp, sốt, chán ăn, buồn nôn, nôn, tiêu chảy và nhức đầu. Tiểu vàng, vàng da- niêm, đau tức hạ sƣờn phải.  Trẻ em thƣờng không triệu chứng  Khám không có triệu chứng rõ, 5-10% có gan to, đau; hạch to; lách to Lâm sàng Viêm gan  Triệu chứng tổng quát xuất hiện 1-2 tuần trƣớc khi vàng da và kéo dài trong vài tuần  Một số ít trƣờng hợp có thể bị suy gan cấp với các biến chứng nhƣ bệnh não gan, phù chân, rối loạn đông máu B. Viêm gan mạn:  Triệu chứng không đặc hiệu: khó chịu, mệt mỏi, suy nhƣợc hoặc không triệu chứng  Phát hiện tình cờ khi xét nghiệm máu tầm soát hoặc khám sức khỏe  Khi tiến triển sang xơ gan, có thể xuất hiện các triệu chứng mất bù: vàng da, sụt cân, bầm máu và chảy máu, phù chân, báng bụng, và các biến chứng khác Cận lâm sàng Viêm gan 1. Các xét nghiệm đánh giá viêm gan:  Transaminases (ALT/AST) tăng là tiêu chuẩn quan trọng nhất. (bình thƣờng: nam < 30 IU/L, nữ < 19 IU/L) Men gan có thể tăng cao > 1.000 IU/L trong giai đọan viêm cấp hoặc đợt bùng phát trên nền viêm mạn hoặc tổn thƣơng gan do thiếu máu cục bộ * VGVR cấp, ALT > AST (Tỷ số De Ritis: O/P <1). * VG do rƣợu hoặc VG mạn tiến triển sang xơ gan, AST > ALT (Tỷ số O/P > 1).  Lactate dehydrogenase (LDH) có thể tăng trong một số trƣờng hợp VG do thuốc (bình thƣờng: 5-30 IU/L)  Bilirubin trực tiếp tăng khi có ứ mật  Phosphatase kiềm (AP): có thể bình thƣờng hoặc tăng khi có tắc mật  g-Glutamyl transpeptidase (GGT): tăng trong VG do rƣợu, gan thoái hóa mỡ, VG do thuốc (acetaminophen, phenytoin)  Điện di protein: bình thƣờng trong VG cấp; giảm albumin và tăng g-globulin trong VG mạn tiến triển xơ gan. g-globulin còn tăng cao trong VG tự miễn  Chức năng đông máu (PT) có thể bình thƣờng hoặc rối loạn nhe, có khi rối loạn nặng trong suy gan cấp hoặc ứ mật kéo dài Cận lâm sàng Viêm gan complement Normal SPEP Autoimmune chronic hepatitis Điện di protein  Sinh thiết gan: không bắt buộc thực hiện trong giai đoạn cấp, ngoại trừ một số trƣờng hợp khó chẩn đoán hoặc cần tìm nguyên nhân. Trong VG mạn, cần sinh thiết để đánh giá hoạt tính viêm và mức độ xơ hóa gan (điểm số Ishak-Knodell và METAVIR)  Các phƣơng pháp chẩn đóan hình ảnh học: siêu âm, CT scanner, MRI có thể phát hiện gan nhiễm mỡ, phân biệt VG cấp và VG mạn dựa trên hình thái học, phân biệt tắc mật ngoài gan khi có vàng da Cận lâm sàng Viêm gan Mô bệnh học Viêm gan Portal inflammation: thâm nhiễm các TB viêm (TB lymphô, đơn nhân) ở khoảng cửa (portal tract) Piecemeal (periportal) necrosis: thâm nhiễm TB lymphô và đơn nhân từ khoảng cửa lan đến tiểu thùy gan đi qua mặt phân cách (limiting plate), kèm tổn thƣơng các TB gan quanh khoảng cửa Interface hepatitis: giống hiện tƣợng piecemeal necrosis nhƣng các TB gan chết theo chƣơng trình hơn là bị hoại tử, xảy ra chủ yếu ở mặt phân cách Bridging necrosis: hiện tƣợng viêm và hoại tử lan từ khoảng cửa đến một nơi khác trong tiểu thùy gan Lobular inflammation/necrosis: thâm nhiễm TB viêm và tổn thƣơng TB gan ở tiểu thùy cách biệt khoảng cửa Shelley B. Rahn, J of Insurance Medicine - 2001 Mô bệnh học Viêm gan - Zone 1: periportal - Zone 2: midzonal - Zone 3: centrilobular Diễn tiến xơ hóa gan 2. Các xét nghiệm chẩn đoán nguyên nhân: Các chỉ dấu huyết thanh chẩn đóan VRVG VGVR Chỉ dấu huyết thanh HAV Anti-HAV (IgM: cấp/ total) HBV HBsAg, Anti-HBs, Anti-HBc (IgM/ total), HBeAg, Anti-HBe, HBV DNA HCV Anti-HCV, HCV RNA HDV HEV Anti-HDV (IgM/IgG), HBsAg Anti-HEV (IgM/IgG) EBV,CMV Anti-EBV (IgM/IgG), Anti-CMV (IgM/IgG) Cậm lâm sàng Viêm gan 2. Các xét nghiệm chẩn đoán nguyên nhân:  VG tự miễn: các kháng thể tự miễn: ANA, SMA, Anti-LKM1, Anti-actin, SLA (anti-solube liver Ag), LC1 (anti-liver cytosol tyùp1), ASGPR: anti-asialoglycoprotein receptor Antibody) - Hiệu giá kháng thể > 1/80 mới có giá trị - IgG tăng hoặc đỉnh g-globulin cao trong điện di đạm Chẩn đoán xác định 2. Các xét nghiệm chẩn đoán nguyên nhân:  Bệnh Wilson: - Ceruloplasmin giảm (BT: 20-40mg/mL) - Đồng/ nƣớc tiểu 24h tăng (BT < 40mg/24g)  Bệnh ứ sắt mô (Hemochromatosis): - Sắt huyết thanh tăng (BT: 80-180mg%), - Ferritin tăng (BT<200-300ng/mL) - Độ bão hòa transferrine tăng (BT: < 20-45%) Một số bệnh Viêm gan  Viêm gan do vi khuẩn: Bệnh cảnh nhiễm trùng huyết (leptospira, thƣơng hàn) Chẩn đoán dựa vào: - dấu hiệu nhiễm trùng, vàng da (±) - cấy máu (+), bạch cầu tăng cao - các xét nghiệm huyết thanh chuyên biệt: (Martin- Petit, Widal) Một số ít trƣờng hợp viêm gan do nhiễm ký sinh trùng, nấm, lao Viêm gan do tác nhân vi sinh Viêm gan virus A và E - VGVR A hoặc VGVR E lây qua đƣờng ăn uống - chỉ gây viêm gan cấp, một số trƣờng hợp có thể gây viêm gan bùng phát. - Chẩn đoán dựa vào chỉ dấu Anti-HAV IgM(+) hoặc Anti-HEV IgM(+). - Bệnh thƣờng tự khỏi, không cần điều trị đặc hiệu. - Phòng ngừa: vệ sinh ăn uống, vệ sinh thực phẩm, tiêm vaccin ngừa VGVR A BS Baruch Samuel Blumberg đƣợc trao giải Nobel năm 1976 nhờ công phát hiện ra virus VGB Viêm gan virus B 24 Các đƣờng lây truyền của dialysis unit VIÊM GAN VIRUS B MA TÚY Q.H TÌNH DỤC XĂM MÌNH TRUYỀN MÁU LỌC MÁU NGOÀI THẬN NHÂN VIÊN Y TẾ XUYÊN QUA DA MẸ LÂY CHO CON Tần suất nhiễm HBV và phân bố genotype A (adw, ayr) B (adw, ayr) C (adr, ayr, adw, ayr) D (ayr, adr) E (ayw, adw) Linh tröôûng G (adw) F H(?) WM Khaùc bieät > 8% trình töï nucleotid  8 genotype khaùc nhau Diễn tiến tự nhiên của nhiễm HBV Precore mutant > Wild type Viêm gan virus B mạn: Diễn tiến khó tiên đoán, nguy cơ biến chứng tăng theo thời gian 1. EASL CPG. J Hepatol 2012;57:167–85. 2. Nguyen VT, et al. J Viral Hepat 2009;16:453–463. 3. Kew MC. World J Hepatology 2012;4:99–104. 4. Tinkle CL, et al. Biologics: Targets and Therapy 2012;6:207–219. 5. Liang R et al. Hematol Oncol 1990;8:261–270. VIÊM GAN B MẠN 600.000-1.000.000 CA TV/NĂM1 XƠ GAN NGUY CƠ HCC RẤT CAO UNG THƢ GAN (HCC) 50% DO VIÊM GAN B MẠN2 TIÊN LƢỢNG SỐNG THẤP NHẤT3 TỬ VONG3-4 THỜI GIAN SỐNG TB: 6–20 THÁNG TIÊN LƢỢNG SỐNG SAU 1 NĂM: 36–67% MANG HBV HOẠT TÍNH THẤP HBV DNA <2000 cps/ml, ALT không tăng VIÊM GAN TÁI HOẠT5 TỰ NHIÊN, ƢCMD, HÓA TRỊ SUY GAN CẤP ~6% CA VG MẠN5 HBcAg: KN lõi (TB gan) AntiHBc: IgM: cấp / total: từng nhiễm HBV HBeAg: HBV đang sao chéo mạnh Anti-HBe: HBV giảm sao chép HBsAg: HBV đang hiện diện - Anti-HBs: đã miễn nhiễm đối với HBV Các chỉ dấu huyết thanh của HBV HBV-DNA: virus đang hiện diện và sao chép Immuno tolerance + - + Normal kk kk kk kk kk kk kk kk r l Viêm gan virus B Viêm gan virus B cấp Viêm gan virus B mạn Viêm gan virus B Tế bào “kính mờ” (ground-glass) do tăng sinh hệ lƣới nội mô không hạt để tổng hợp HBsAg “ground-glass” cell HBIG Cơ chế tác dụng của các thuốc kháng HBV Các thuốc kháng HBV Kiểm soát HBV lâu dài Cải thiện bệnh gan Ức chế sao chép (polymerase) Điều hòa miễn dịch HBV DNA Âm tính Chuyển đổi HBeAg HBsAg Lamivudine (3TC ) Entecavir (ETV) Tenofovir (TDF) Adefovir (ADV) PEG-IFN THYMODULIN THÁCH THỨC: HBEAg DƢƠNG TÍNH KÉO DÀI TÁI HOẠT SAU NGỪNG THUỐC TÁI HOẠT Ở BN KIỂM SOÁT MIỄN DỊCH TỰ NHIÊN HCC Ở BN ĐÃ ĐIỀU TRỊ NGỪNG TỔNG HỢP SỢI DNA MỚI KÍCH HOẠT MD THẢI TRỪ HBV Phòng ngừa VGVR B Phòng ngừa chủ động: Tiêm vaccin: tiêm HBsAg để kích thích hệ miễn dịch sản xuất Anti-HBs bảo vệ cơ thể kháng virus  BN chƣa từng bị nhiễm  Hệ miễn dịch còn toàn vẹn  Phòng ngừa thụ động: Tiêm HBIG: Tiêm kháng thể từ huyết tƣơng của ngƣời đã có Anti-HBs để bảo vệ tạm thời ngƣời mới bị phơi nhiễm  BN chƣa từng nhiễm và chƣa chủng ngừa  Vừa mới tiếp xúc với BN VGVR B và có nguy cơ bị nhiễm cao Đặc tính của HCV  Đƣợc phát hiện từ 1989  Lây truyền chủ yếu qua đƣờng máu, da-niêm  Thƣờng diễn tiến mạn tính, không triệu chứng  Liên tục bị đột biến  không sản xuất đƣợc vaccin phòng ngừa  6 genotype khác nhau  tiên lƣợng điều trị  Có thể chữa khỏi với tiến bộ hiện nay (>90%)  Không tạo miễn dịch sau nhiễm  vẫn có thể tái nhiễm sau khi điều trị Tần suất nhiễm HCV và phân bố các genotype Sievert et al. Liver International 2011:61-80 HCV GT 6 phân bố chủ yếu ở Việt nam, Thái lan và Nam Trung quốc Không điều trị, VGVC có thể diễn tiến sang các biến chứng và nguy cơ tử vong! Gan bình thƣờn g Nhiễm trùng cấp Nhiễm trùng mạn tính (80%) VGSV mạn Khỏi tự nhiên (20%) Xơ gan (20%) Mất bù (~20%) Diễn biến chậm (~75%) T ỉ lệ d iễ n b iế n (N ha n h ) (c h ậ m ) 20năm sau nhiễm trùng Uống nhiều rƣợu, béo phì, đồng nhiễm với HBV, HIV ≥30 năm sau nhiễm trùng Nữ, trẻ tuổi Buti M, et al. J Hepatol 2000; 33: 651 Lauer G & Walker B. N Engl J Med 2001; 345: 41 HCC = hepatocellular carcinoma HCC (1–4% /năm) XH do vở TM dãn (1.1%/năm) Hôn mê gan (0.4%/năm) Báng bụng (2.5%/năm) Adapted from the US Food and Drug Administration, Antiviral Drugs Advisory Committee Meeting, April 27-28, 2011, Silver Spring, MD. IFN 6 mos PegIFN/ RBV 12 mos IFN 12 mos IFN/RBV 12 mos PegIFN 12 mos 2001 1998 2011 Standard IFN RBV PegIFN 1991 DAAs PegIFN/ RBV/ DAA IFN/RBV 6 mos 6 16 34 42 39 55 70+ 0 20 40 60 80 100 DAA + RBV ± PegIFN 90+ 2014 Tiến bộ trong Điều trị VGVC genotype 1 PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ VG C MẠN KHÔNG IFN - 2015 , 3  Bệnh tiến triển từ VG thoái hóa mỡ sang VG mạn do rƣợu, xơ gan và ung thƣ gan.  Men gan AST > 2 lần ALT, GGT tăng cao, kèm thiếu máu tăng MCV.  Chẩn đoán dựa vào tiền căn nghiện rƣợu mạn, tiêu thụ > 80g cồn/ngày trong > 10 năm và loại trừ các nguyên nhân khác gây viêm gan.  Sinh thiết gan: gan thoái hóa mỡ, hiện diện thể Mallory.  Điều trị chủ yếu là cai rƣợu và điều trị nâng đỡ: dinh dƣỡng, prednisolone (giai đoạn cấp), pentoxyfilline Bệnh gan do rƣợu Đơn vị rƣợu 5o 12o 40o nip 10g cồn 70g 240g 80g Lƣợng rƣợu/ngày Nam Nữ Ít nguy cơ < 40g < 20g Uống rƣợu nhiều có nguy cơ > 60g > 40g • Thƣờng gặp ở BN béo phì, đái tháo đƣờng típ 2, rối loạn chuyển hóa mỡ (triglycerides), sử dụng corticoid dài hạn... 10-20% BN NSAH có thể bị xơ gan. • Men transaminase tăng (ALT> AST), GGT tăng. • Chẩn đoán dựa vào lâm sàng: không nghiện rƣợu, loại trừ các nguyên nhân khác gây viêm gan • Siêu âm bụng: gan to, echo dầy, giảm âm vùng sâu, Sinh thiết gan: hiện diện các không bào mỡ / TB gan. • Điều trị chủ yếu: điều trị nguyên nhân (béo phì, đái tháo đƣờng, rối loạn lipid máu, giảm đề kháng insuline) kết hợp tiết chế, luyện tập thể lực. Điều trị hỗ trợ chống oxýt hóa (vitamin E) Viêm gan thoái hóa mỡ (NASH) Siêu âm trong chẩn đoán NASH  Tổn thƣơng gan do thuốc (DILI): - Bệnh cảnh đa dạng từ tăng men gan đơn thuần đến viêm gan hoại tử, tắc mật, thoái hóa mỡ, tăng sinh u - Chẩn đoán loại trừ, dựa vào bệnh sử có sử dụng thuốc nghi ngờ gây độc gan (kể cả thuốc đông y, thực phẩm chức năng) - Điều trị chủ yếu là ngƣng thuốc và điều trị nâng đỡ. Một số trƣờng hợp có thuốc giải độc trực tiếp (acetaminophen/N-acetylcystein)  VG do độc chất: ngộ độc nấm aminata phalloides, tetrachlorure carbon, phosphor vô cơ... Chẩn đoán dựa vào bệnh sử có tiếp xúc với độc chất và loại trừ các nguyên nhân khác gây VG Tổn thƣơng gan do thuốc/ độc chất Hai dạng thuốc gây độc tính trên gan • Bệnh rối loạn miễn dịch, liên quan bất thƣờng HLA trên cơ địa di truyền đặc biệt, tạo ra các kháng thể kháng một số thành phần của TB gan • Thƣờng gặp ở nữ, có thể đi kèm tổn thƣơng đa cơ quan (tuyến giáp, khớp, thận, da niêm) • Chẩn đoán loại trừ các nguyên nhân khác gây VG, đặc biệt là VGVB và VGVC. Sự hiện diện các KT tự miễn với hiệu giá cao và tăng IgG. Sinh thiết gan • Phân biệt 2 típ chính: VG tự miễn típ 1 (dạng lupus), ANA và SMA (+), đáp ứng tốt với corticoide và thuốc ức chế miễn dịch; VG tự miễn típ 2, gặp ở trẻ nhỏ, có Anti-LKM1 (+), đáp ứng kém với corticoid • Bệnh dễ tái phát sau khi ngƣng điều trị, có thể tiến triển sang xơ gan hoặc viêm gan bùng phát Viêm gan tự miễn Bệnh Wilson  Bệnh bẩm sinh di truyền theo gen lặn, do đột biến gen ATP7B trên nhiễm sắc thể 13, ảnh hƣởng đến chuyển hóa và thải đồng qua đƣờng mật.  Bệnh liên quan gia đình, gây tổn thƣơng gan , thần kinh, thận, tán huyết cấp. Vòng Kayser-Fleischer (+). Chẩn đóan dựa vào phát hiện ceruloplasmine thấp, đồng trong nƣớc tiểu /24 giờ tăng, sinh thiết gan và xác định gen đột biến  Điều trị: hạn chế các thực phẩm chứa lƣợng đồng cao, sử dụng kẽm để ức chế hấp thu đồng, và các thuốc tăng thải đồng qua nƣớc tiểu (Penicillamine và Trientine) Bệnh Wilson Mắt: – Vòng Kayser-Fleischer – Thủy tinh thể hình hoa hƣớng dƣơng Face of the giant panda Jacobs et al,2003 Bệnh Wilson Tích tụ đồng trong TB gan Bệnh ứ sắt mô (Hemochromatosis)  Bệnh bẩm sinh di truyền gây rối loạn hấp thu sắt ở ruột.  Biểu hiện tổn thƣơng đa cơ quan: xơ gan, suy tim, đái tháo đƣờng, xạm da  Chẩn đoán dựa vào ứ sắt toàn thân (sắt huyết thanh, Ferritin, độ bảo hòa transferrin đều tăng. Xác định đột biến gen C282Y.  Điều trị: hạn chế các thực phẩm chứa nhiều sắt, trích máu định kỳ để thải sắt hoặc dùng thuốc tăng thải sắt qua nƣớc tiểu (deferoxamine, deferiprone) Dietary iron Transfusional iron Quá tải sắt Hemochromatosis Sắc tố hemosiderin hiện diện lan tỏa trong TB gan nhƣng không có trong TB Kupffer & đại thực bào ở khoảng cửa Sắc tố hemosiderin khi nhuộm Perls’s Bằng chứng LS Hƣớng ∆ Test chẩn đoán H/chứng giống cúm,sốt, vàng da, đau HS(P), YTNC phơi nhiễm (sử dụng ma túy, tiêm chích, nhiều bạn tình, truyền máu), AST/ALT < 1 Viêm gan virus HBsAg, HBsAb, IgM antiHBc, HBV-DNA, AntiHCV, HCV-RNA, IgM antiHAV, IgM antiHEV IgM anti CMV, IgM anti EBV Nghiện rƣợu mạn (tiêu thụ > 80g cồn/ngày), AST/ALT >2, GGT tăng, MCV tăng Bệnh gan do rƣợu Sinh thiết gan Béo phì, ĐTĐ, tăng lipid máu, AST/ALT < 1 NAFLD, NASH Bilan lipid, Đƣờng huyết đói Siêu âm, sinh thiết gan Bệnh sử sử dụng các thuốc hoặc độc chất nghi độc gan (giảm đau, kháng sinh, kháng viêm, hóa trị, thuốc đông y, thực phẩm chức năng) Viêm gan do thuốc/độc chất Ngƣng thuốc/ độc chất Định hƣớng chẩn đoán Bằng chứng LS Hƣớng ∆ Test chẩn đoán Nữ, ± tổn thƣơng da niêm, khớp, đa cơ quan Viêm gan tự miễn Điện di protein, ANA, ASMA, Anti- LKM1, pANCA, IgG, sinh thiết gan AST/ALT >2.2, vòng Kayser-Fleischer, RL kiểu ngoại tháp Bệnh Wilson Ceruloplasmin/máu 100µg (1.6µmol) T/căn gia đình Hemochromatosis Hemochromatosis Fe ≥ 180 µg/dl, Bão hòa Transferrin ≥ 50%, Ferritin ≥ 300ng/ml (M), 250 (F), Gen, sinh thiết gan Tụt HA, Nhiễm trùng huyết, Suy hô hấp Tổn thƣơng gan do thiếu máu ALT > 3.000, ALT/LDH < 1.5 Đau quặn mật, vàng da, tăng bilirubin TT [3] Tắc mật cấp Siêu âm bụng, CT scan, MRI, ERCP, MRCP Cơ địa tăng đông, gan to, báng bụng [1] HC Budd-Chiari Siêu âm Doppler bụng, MRI, CT- scan bụng