Báo cáo một trường hợp ung thư phế quản - phổi xâm lấn gây chít hẹp khí quản, đáp ứng hoàn toàn sau 10 ngày điều trị bằng Erlotinib

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 379 BÁO CÁO MỘT TRƯỜNG HỢP UNG THƯ PHẾ QUẢN- PHỔI XÂM LẤN GÂY CHÍT HẸP KHÍ QUẢN, ĐÁP ỨNG HOÀN TOÀN SAU 10 NGÀY ĐIỀU TRỊ BẰNG ERLOTINIB Nguyễn Thiện Nhân*, Trần Đình Thanh*, Nguyễn Sơn Lam*, Nguyễn Trần Phùng* TÓM TẮT Mục tiêu: Xem lại hiệu quả của Erlotinib trên bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ. Phương pháp nghiên cứu: Báo cáo một trường hợp lâm sàng. Kết quả: Qua ghi nhận một trường hợp ung thư phế quản - phổi, với giải phẫu bệnh là carcinôm tế bào gai kém biệt hóa, và kết quả xét nghiệm hóa mô miễn dịch EGFR: Âm tính, sau phẫu thuật cắt toàn bộ phổi (P), ñáp ứng kém với chu kỳ 1 Paclitaxel + carboplatine, với triệu chứng lâm sàng: Khó thở ở tư thế nắm ñầu thấp, có tiếng rít thanh quản, thở khò khè, diễn tiến lâm sàng nhanh chóng theo chiều hướng ngày càng nặng nề hơn. Nội soi phế quản kiểm tra, ghi nhận có một u to phát triển từ mỏm cắt phế quản phải, xâm lấn vào ñoạn cuối khí quản và gây chít hẹp 80% lòng khí quản. Bệnh nhân ñược ñiều trị bằng Erlotinib với liều 150mg/ngày, sau 2 ngày ñiều trị, triệu chứng lâm sàng cải thiện hoàn toàn, sau 10 ngày ñiều trị khối u biến mất hoàn toàn khi nội soi phế quản kiểm tra. Kết luận: Erlotinib có hiệu quả trên bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, và có lẽ nó cũng cho thấy hiệu quả tốt trên bệnh nhân là nam giới, hút thuốc lá với mô học bướu là ung thư tế bào gai. Tuy nhiên hiệu quả này cũng cần phải xác ñịnh thêm bằng những nghiên cứu lớn hơn. Từ khóa: Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, ung thư biểu mô gai, hóa mô miễn dịch, lai ghép gien tại chỗ, giải trình tự gien. ABSTRACT CASE REPORT: NON-SMALL CELL LUNG CANCER WITH A TUMOUR INVADING ENDO-TRACHEA AND MAKING SERIOUS STENOSIS, COMPLETE RESPONSE TO ERLOTINIB AFTER 10 DAY TREATMENT Nguyen Thien Nhan, Tran Dinh Thanh, Nguyen Son Lam, Nguyen Tran Phung * Y Hoc TP. Ho Chi Minh – Vol.14 - Supplement of No 4 – 2010: 379 - 385 Purpose: To review the efficacy of Erlotinib for treating non- small cell lung cancer. Methods: A case report. Results: This is a non-small cell lung cancer, histology is poor differential squamous cell carcinoma, EGFR immunohistochemistry (IHC): Negative, after right pulmonectomy, the patient had poor response to one course of standard chemotherapy: Paclitaxel - Carboplatine, with clinical symptoms: dorsal decubitus dyspnea, laryngeal wheezing, quickly worsening. There was a big lumpy tumour invading trachea and making serious stenosis on fiberbronchoscopy. Patient received Erlotinib, 150 mg, once a day, after two days only, clinical symptoms were completely improved. Furthermore, the tumour completely disappeared after 10 days. Conclusion: Erlotinib is effective for non-small cell lung cancer, and maybe showed good efficacy for smokers, male and squamous cell carcinoma. But this effect of Erlotinib needs to be confirmed by further large study. Key words: Non–small cell lung cancer, squamous cell carcinoma, immunohistochemistry FISH: Fluorescence In Situ Hybridization, gene sequence. ĐẶT VẤN ĐỀ Theo các số liệu thống kê, ung thư phổi là ung thư có tần suất và tử suất cao nhất nhì trên thế giới, với tỉ lệ sống còn 5 năm của ung thư phổi giai ñoạn cuối là 1 - 2%. Số liệu của Globocan 2008 ghi nhận tại Việt Nam, xuất ñộ chuẩn theo tuổi (ASR) tần suất mắc bệnh và tử suất lần lượt ở nam là: 37,6 và 31,6; ở nữ là: 16,4 và 13,9 trên 100.000 dân, thống kê này cho thấy ung thư phổi xếp hàng thứ hai sau ung thư gan cho cả nam và nữ. Theo số liệu thống kê của giáo sư Nguyễn Bá Đức cho thấy tần suất mắc bệnh ung thư phổi vẫn tiếp tục gia tăng trong vòng 10 năm, ghi nhận lần lượt theo năm 2000 và 2010 xuất ñộ chuẩn theo tuổi ở nam là: 29,3 – 35,1; ở nữ là: 6,5 – 13,9(5). Báo cáo ghi nhận ung thư quần thể tại thành phố Hồ Chí Minh của Bệnh viện Ung bướu thành phố Hồ Chí Minh từ năm 2003 ñến năm 2006 cho thấy ở nam ung thư phổi ñứng hàng ñầu (ASR: 20,4) và ở nữ ñứng hàng thứ ba (ASR: 8,5), sau ung thư vú và cổ tử cung(6). Hiện nay các biện pháp ñiều trị cho bệnh nhân ung thư phổi như ñiều trị ña mô thức, tối ưu hóa hay cá thể hóa ở từng bệnh nhân ñã ñược áp dụng triệt ñể mặc dù tỉ lệ tử vong của bệnh nhân ung thư phổi có cải thiện nhưng tỉ lệ này vẫn còn cao. * Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch Địa chỉ liên lạc: BS. Nguyễn Thiện Nhân. Email: bsnhanc4@yahoo.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 380 Sau phát hiện của hai nhà khoa học Stanley Cohen và Rita Levi-Montalcini (giải Nobel Y học 1986) về yếu tố tăng trưởng bề mặt tế bào, hàng loạt các nghiên cứu sau ñó ñược tiến hành. Từ ñó cho ra ñời nhiều loại thuốc ñiều trị nhắm trúng ñích cho các ung thư khác nhau, trong ñó có cả ung thư phổi không phải tế bào nhỏ. Erlotinib là thuốc ñiều trị nhắm trúng ñích thuộc nhóm ức chế Tyrosine kinase, ñã ñược Khoa Ung bướu Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch ñiều trị cho bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ từ ñầu năm 2009 cho ñến nay, và ñã cho những kết quả ñáng khích lệ. Có những trường hợp cải thiện triệu chứng lâm sàng rất nhanh và hoàn toàn sau thời gian ñiều trị không quá 1 tháng, thậm chí chỉ sau 10 ngày ñiều trị bằng Erlotinib, vì vậy nhân một trường hợp này chúng tôi xin báo cáo. BỆNH ÁN: Bệnh nhân nam, 37 tuổi, phát hiện tình cờ có một khối U ở phổi phải do chụp CT Scan ngực kiểm tra (Hình 01), sau té chấn thương vùng ngực, triệu chứng trước ñó chỉ ho khan ít, không khó thở do tư thế hay gắng sức. Kết quả giải phẫu bệnh trước mổ qua sinh thiết u xuyên thành ngực dưới hướng dẫn CT scan: Carcinôm tuyến kém biệt hóa, xâm lấn nhu mô phổi, các xét nghiệm tầm soát di căn xa ñều bình thường. Bệnh nhân ñã ñược phẫu thuật cắt toàn bộ phổi phải. Kết quả giải phẫu bệnh sau mổ: carcinôm tế bào gai kém biệt hóa, nhuộm hóa mô miễn dịch mô bướu: CK (+), TTF-1 (+), EGFR (-) (Hình 02). Hậu phẫu sau 1 tháng, lâm sàng ổn, bệnh nhân ñược hóa trị hỗ trợ chu kỳ 01: Paclitaxel + Carboplatine. Sau hóa trị 1 tuần diễn tiến lâm sàng của bệnh nhân trở nên xấu ñi, khó thở ñộ 4, tăng hơn khi nằm ñầu thấp, có tiếng rít thanh quản nặng, kèm khò khè. Nội soi phế quản kiểm tra phát hiện có một khối u to, sần sùi, phát triển từ mỏm cắt quế quản phải, xâm lấn vào ñoạn cuối khí quản và gây chít hẹp 80% lòng khí quản tại ñây (Hình 03: Trước ñiều trị Erlotinib). Do lúc này chỉ số hoạt ñộng cơ thể thấp kèm với tình trạng suy hô hấp nặng, diễn tiến lâm sàng của bệnh nhân ngày càng xấu nhanh, ñánh giá khả năng xạ trị bướu nhằm kiểm soát tại chỗ và hóa trị tiếp chu kỳ 2 là không thể thực hiện nên chúng tôi quyết ñịnh ñiều trị Erlotinib với liều 150 mg/ngày. Đánh giá lâm sàng: Triệu chứng khó thở khi nằm ñầu thấp và thở rít thanh quản, khò khè giảm hẳn gần 90% trong vòng 24 giờ ñầu, các triệu chứng này biến mất hoàn toàn và chỉ số hoạt ñộng cơ thể gần như bình thường chỉ trong vòng 48 giờ sau ñiều trị bằng Erlotinib. Hình 01 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 381 Carcinôm TB gai (HE x40) Carcinôm TB gai (HE x 40) Carcinôm TB gai (CK (+) x 40) Carcinôm TB gai (CK (+) x 100) Carcinôm TB gai (TTF-1 (+) x 100 Carcinôm TB gai (EGFR (-) x 100 Hình 02 Kết quả nội soi phế quản ñánh giá lại tổn thương sau 10 ngày ñiều trị Erlotinib: Không còn thấy khối u trong lòng khí – phế quản, lòng khí quản ñoạn cuối và phế quản gốc trái thông thoáng, mỏm cắt phế quản phải sạch, không xuất huyết, sẹo lành tốt (Hình 04). Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 382 Hình 03. Trước ñiều trị Erlotinib Hình 04. Sau ñiều trị Erlotinib 10 ngày BÀN LUẬN Erlotinib là hoạt chất có phân tử nhỏ, sau khi xâm nhập qua màng tế bào, các phân tử Erlotinib sẽ gắn vào phần nội bào của thụ thể yếu tố tăng trưởng (EGFR), ức chế tyrosine kinase làm bất hoạt quá trình Phosphoryl hóa. Từ ñó làm ngăn chặn các ñường dẫn truyền tín hiệu nội bào, kết quả làm giảm sinh sản tế bào, giảm xâm lấn, giảm sự di căn, giảm sự sinh mạch, giảm gắn kết tế bào, làm gia tăng chết tế bào theo lập trình, làm tăng nhạy với hóa trị. Bệnh nhân này có diễn tiến lâm sàng nhanh và nặng, với triệu chứng nổi bật là khó thở thanh quản, không thể nằm ñầu thấp và có tiếng rít thanh quản rất to. Kiểm chứng qua nội soi phế quản cho thấy một khối u sùi to chiếm gần như 80% lòng khí quản, ngay ñoạn cuối khí quản. Chính vì vậy bệnh nhân phải nhập viện lại trong tình trạng cấp cứu. Vấn ñề ñặt ra lúc này ñối với chúng tôi là tình trạng suy hô hấp của bệnh nhân, mặc dù bệnh lý chính của bệnh nhân là ung thư phế quản - phổi nhưng việc ñiều trị ñặc hiệu bằng hóa trị hoặc xạ trị tại chỗ nhằm giải quyết tức thì tình trạng suy hô hấp do u sùi làm chít hẹp ñường thở lúc này e rằng không ñủ thời gian ñể thực hiện. Việc xạ trị cũng không khả thi vì bệnh nhân sẽ tăng khó thở hơn khi nằm ñầu thấp do khi ở tư thế này thì bờ tự do của khối u sẽ áp sát vào thành sau bên trái của khí quản và gây bít tắc ñường thở hoàn toàn. Việc mở khí quản ra da cũng không có chỉ ñịnh vì khối u nằm ở cuối khí quản, sát với Carina (Hình nội soi phế quản trước khi ñiều trị Erlotinib). Qua quá trình sử dụng Erlotinib ñiều trị cho một số bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ tại khoa ung bướu Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch, chúng tôi ghi nhận có một số trường hợp ñáp ứng lâm sàng rất nhanh, cải thiện cả vế triệu chứng cơ năng và thực thể, ñáp ứng hoàn toàn trên X quang phổi cũng như trên CT Scan lồng ngực. Vì vậy chúng tôi quyết ñịnh ñiều trị Erlotinib cho bệnh nhân này với liều 150 mg/ngày. Ghi nhận ñây là một bệnh nhân nam, tiền căn hút thuốc lá (10 ñiếu/ngày, trong 20 năm), kết quả mô học của bướu là: Carcinôm tế bào gai kém biệt hóa, EGFR: Âm tính (xác ñịnh bằng phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch mô bướu). Việc khẳng ñịnh thêm ñột biến gien EGRF (-) trong trường hợp này nếu có ñủ phương tiện, chúng ta cần làm thêm kỹ thuật nhuộm FISH (lai ghép gien tại chỗ: Fluorescence In Situ Hybridization) hoặc giải trình tự gien (gene sequence). Theo kết quả từ các nghiên cứu về lợi ích ích sống còn, khả năng ñáp ứng của Erlotinib trên bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ giai ñoạn tiến xa, thì bệnh nhân này vẫn có khả năng có hiệu quả với Erlotinib (1). Kết quả phân tích dưới nhóm về ñáp ứng của nghiên cứu BR.21. (2). cho thấy Erlotinib vẫn có hiệu quả lâm sàng ở bệnh nhân nam giới (Hình 05). Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 383 Hình 05 Kết quả so sánh với giả dược, trong phân tích dưới nhóm về ñáp ứng của nghiên cứu BR.21 cũng cho thấy rằng, các trường hợp ung thư phổi tế bào gai, có tiền căn ñã hay ñang hút thuốc lá vẫn có ñáp ứng lâm sàng với Erlotinib so với giả dược (Hình 06, Hình 07). Trong báo cáo của tác giả Huang Yisheng, thực hiện ghi nhận tỉ lệ ñáp ứng, thời gian sống còn không bệnh, sống còn toàn bộ trên 48 bệnh nhân, có tiền căn hút thuốc lá ở các mức ñộ khác nhau, sử dụng Erlotinib 150 mg/ngày, cho thấy Erlotinib vẫn có ñáp ứng và lợi ích sống còn ở nhóm bệnh nhân hút thuốc lá với các mức ñộ khác nhau(3). Hình 06 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 384 Hình 07 Hiệu quả lâm sàng của Erlotinib so với giả dược vẫn có ñối với các bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ với mô học là tế bào gai, nam giới và có tiền căn hút thuốc lá, ñược ghi nhận qua kết quả phân tích dưới nhóm về ñáp ứng trong nghiên cứu BR.21 (Hình 08). Hình 08 Nghiên cứu phân tích ña biến của tác giả Ming - Sound Tsao(4), ghi nhận có 184 trường hợp dương tính và 141 trường hợp âm tính qua xét nghiệm bộc lô HER1/EGFR protein bằng kỹ thuật hóa mô miễn dịch, so sánh Erlotinib với giả dược, và có 106 trường hợp dương tính và 80 trưởng hợp âm tính theo dõi ñược, ở nhóm bộc lộ EGFR protein dương tính: Có 11% ñáp ứng, nhóm bộc lộ EGFR protein âm tính có 4% ñáp ứng, và kết quả cuối cùng của nghiên cứu này cũng cho thấy có sự hiện diện ñột biến HER1/EGFR sẽ làm tăng ñáp ứng với Erlotinib, nhưng không chỉ ra lợi ích sống còn, khác biệt 2 nhóm giữa HR 0.68 và HR 0.93 không có ý nghĩa trong phân tích này (Hình 09). Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 385 Hình 09 KẾT LUẬN Ung thư phổi là ung thư mà hiện nay xuất ñộ và tử suất còn rất cao trên toàn cầu nói chung và ở Việt Nam nói riêng. Mặc dù việc ñiều trị ña mô thức ñã ñược áp dụng rất triệt ñể nhưng tỷ lệ tử vong vẫn còn cao. Việc ra ñời các nhóm thuốc ñiều trị nhắm trúng ñích bước ñầu ñã mang ñến những lợi ích không nhỏ và ñang hứa hẹn một thế hệ thuốc ñiều trị mới cho bệnh nhân ung thư phổi. Qua ghi nhận trường hợp này, hiệu quả của Erlotinib trên bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, là nam giới, tiền căn ñang hút thuốc lá, với mô học bướu là tế bào gai, kết quả xét nghiệm hóa mô miễn dịch EGFR âm tính lại ñược khẳng ñịnh thêm. Ngoài ra hiệu quả ñáp ứng lâm sàng ngoạn mục của Erlotinib giúp cải thiện nhanh chóng triệu chứng nguy kịch của bệnh nhân cũng cần ghi nhận thêm ở các nghiên cứu sau, ñể từ ñó bệnh nhân ung thư phổi sẽ nhận ñược tất cả những lợi ích ñiều trị từ nhóm thuốc này.g TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Clack G.M., Clinical Benefit of Erlotinib in male smokers with squamous cell NSCLC; Journal of Meeting Proceedings partI. Vol 24, No.18s, 2006: 7166. 2. Gurpide A., Erlotinib in patients with advanced squamous cell carcinoma of the Lung, Journal of Clinical Onclology, 2006 ASCO Annual Meeting Proceeding partI. Vol 24 No.18s, 2006: 7174. 3. Huang Yisheng, The Impact of smoking status on the Efficacy of Erlotinib in patients with advanced Non- small cell lung cancer, 9 th Roche ASIA ONCOLOGY FORUM, Abstract book. 4. Ming-Sound Tsao, MD; Erlotinib in Lung Cancer Molecular and Clinical Predictors of outcomes, N Engl J Med 2005, 353:133-44. 5. Nguyễn Bá Đức và CS, Báo cáo sơ bộ kết quả thực hiện dự án quốc gia về phòng chống ung thư giai ñoạn 2008- 2010, Tạp chí Ung thư học Việt Nam – Hội thảo quốc gia phòng chống ung thư lần thứ XV, trang 21. 6. Quách Thanh Khánh và CS, Báo cáo ghi nhận ung thư quần thể tại thành phố Hồ Chí Minh từ năm 2003 ñến năm 2006, Tạp chí Ung thư học Việt Nam – Hội thảo quốc gia phòng chống ung thư lần thứ XV, trang 81. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 386