Báo cáo trường hợp bạch cầu cấp dòng tuỷ tiền tuỷ bào (APL) đáp ứng hoàn toàn sau hoá trị All-Trans Retinoic

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 293 BÁO CÁO TRƯỜNG HỢP BẠCH CẦU CẤP DÒNG TUỶ TIỀN TUỶ BÀO (APL) ĐÁP ỨNG HOÀN TOÀN SAU HOÁ TRỊ ALL-TRANS RETINOIC Lê Phước Đậm*, Trần Thanh Tùng* TÓM TẮT Đây là trường hợp bệnh nhân nam, 19 tuổi, vào viện vì sốt và tiêu phân đen. Bệnh nhân có biểu hiện của hội chứng thiếu máu, hội chứng xuất huyết, hội chứng nhiễm trùng. Xét nghiệm tuỷ đồ với kết luận Bạch cầu cấp dòng tuỷ; dấu ấn tế bào với CD33(+), CD45(+); nhiễm sắc thể với t(15;17): (+) và PML/RARa: (+). Bệnh nhân được hoá trị phác đồ tấn công A7F3 + ATRA (đáp ứng hoàn toàn về tế bào học) sau 64 ngày, củng cố 2 chu kỳ với Famorubicin + Ara – C (đáp ứng hoàn toàn về mặt phân tử), sau đó hoá trị phác đồ duy trì với ATRA. Sau duy trì một năm, chưa ghi nhận tái phát và tác dụng phụ của ATRA. Từ khóa: bạch cầu cấp dòng tủy tiều tủy bào, Đáp ứng hoàn toàn về mặt phân tử, đáp ứng hoàn toàn về mặt tế bào. ABSTRACT REPORTED CASE OF ACUTE PROMYELOCYTIC LEUKEMIA FOR MOLECULAR COMPLETE RESPONSE AFTER CHEMOTHERAPY WITH ACID-RETINOIC Le Phuoc Dam, Tran Thanh Tung * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 4 - 2011: 293 - 299 This is the case of a 19-year-old male patient, was hospitalized because of fever and black, melatonic stools. Patients with manifestations of syndrome of anemia, bleeding disorders, infection syndrome. The marrow aspirate test concluded with Acute Myeloid Leukemia; immunophenotype with CD33(+), CD45(+); t(15;17): (+), PML/RARa: (+) (FISH and RT-PCR). Patient was treated chemotherapy induction regimen A7F3 + ATRA (morphological complete remission) after 64 days, 2 cycles for consolidation Famorubicin + Ara-C (molecular complete remission), then maintenance chemotherapy regimen with ATRA. After maintaining a year, not recorded relapse and side effects of ATRA. Key word: acute promyelocytic leukemia, molecular complete remission, morphological complete remission ĐẶT VẤN ĐỀ Bạch cầu cấp dòng tuỷ tiền tuỷ bào (APL: Acute Promyelocytic Leukemia) là một biến thể khác biệt về sinh học và lâm sàng của bệnh lý bạch cầu cấp dòng tuỷ. Bạch cầu cấp dòng tuỷ tiền tuỷ bào được phân loại là bạch cầu cấp dòng tuỷ (M3) trong hệ thống phân loại Pháp – Mỹ - Anh cũ (FAB: French-American- British Classification System) và hiện đang được phân loại bạch cầu cấp dòng tuỷ tiền tuỷ bào với t(15;17)(q22;q12), PML-RARA trong hệ thống phân loại của WHO(8). Bệnh bạch cầu cấp dòng tuỷ tiền tuỷ bào là bệnh lý cấp cứu với một tỷ lệ tử vong sớm. Nếu không điều trị, sự sống còn trung bình ít hơn một tháng thường do xuất huyết từ biến chứng rối loạn đông máu(12,6). Trước thời kỳ ATRA (All-Trans Retinoic) xuất hiện, bệnh bạch cầu cấp dòng tuỷ tiền tuỷ bào được điều trị với phác đồ Anthracycline – Ara. Với hoá trị liệu và truyền tiểu cầu nâng đỡ tích cực trong giai đoạn tấn công, tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn đạt 70% - 80% và 40% khỏi bệnh(5). ATRA (All-Trans Retinoc Acid) là một phân *Bệnh viện Chợ Rẫy Tác giả liên lạc: BSCKII. Lê Phước Đậm ĐT: 0938.778.261 Email: lephuocdamcr09@yahoo.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 294 tử quan trọng trong con đường biệt hoá của nhiều loại mô, qua trung gian liên kết với thụ thể acid retinoic (RARs: Retinoic Acid Receptor). RARs thuộc hợp chất nhân steroid, có 3 dạng đồng phân của RARs. Tuy nhiên, RARa được biểu hiện chủ yếu trong các tế bào tạo máu(11). Nhiều công trình nghiên cứu chứng minh phác đồ phối hợp với ATRA trong điều trị bạch cầu cấp dòng tuỷ tiền tuỷ bào giúp cải thiện rối loạn đông máu, tăng tỷ lệ đáp ứng, kéo dài thời gian sống và làm chậm tái phát bệnh. Bệnh án lâm sàng Bệnh nhân: Biện Công P., nam, 19 tuổi, nghề nghiệp: Học sinh. Nhập viện ngày: 31/01/2010. Lý do vào viện: Sốt và tiêu phân đen sệt Bệnh sử: Bệnh khởi phát cách nhập viện 07 ngày bệnh nhân sốt cao từng cơn kèm theo lạnh run, đau nhức tay chân, không ho, tiêu tiểu bình thường, điều trị tại y tế địa phương nhưng không giảm sốt, trước nhập viện một ngày bệnh nhân tiêu phân đen sệt, mùi rất khẩm # 200ml; không đau bụng, không chảy máu răng hay chảy máu mũi trước đó. Sau khi tiêu phân đen, bệnh nhân mệt nhiều hơn, chuyển bệnh viện Chợ Rẫy. Tiền căn bản thân và gia đình: Không ghi nhận tiếp với hoá chất, thuốc trừ sâu; bản thân không mắc bệnh viêm loét dạ dày tá tràng; được tiêm ngừa viêm gan siêu vi B. Tình trạng lúc nhập viện: Bệnh nhân tỉnh, tiếp xúc tốt; Sinh hiệu: M: 95l/p, HA: 90/60mm/Hg, t0: 390C, NT: 22l/p; da niêm hồng nhợt; không dấu xuất huyết dưới da; tim đều rõ; phổi không rale; bụng mềm, gan lách không to, touche rectal: Phân đen sệt dính theo gant. Kết quả xét nghiệm Huyết – Tuỷ đồ: - CTM: HC: 3,0T/L (Hb: 93g/l; Hct: 28,3%) BC: 39,08G/L (N: 14%; L: 34,7%). TC: 32 G/L. - ĐMTB: PT: 17”9; APTT: 39”1; INR: 1,64; Fibrinogen: 3,1 g/l; D-Dimer: 7112 ng/ml. - Nhóm máu: B+. - Tuỷ đồ: Bạch cầu cấp dòng tuỷ (M2) với Blast: 61%. - Dấu ấn tế bào: CD15(-), CD19(-), CD20(-), CD22(-), CD33(+), CD34(-), CD45(+), CD61(-), HRA – DR(-). Kết luận: Theo dõi Bạch cầu cấp dòng tuỷ tiền tuỷ bào (AML3). - Nhiễm sắc thể: t(15;17): (+). PML/RARa (+). - Sinh hoá: AST: 46 mg%, ALT: 41 mg%; BUN: 12 mg%, Creatinin: 1 mg%; Na+: 130 mEq/l, K+: 2,9m Eq/l, Ca2+: 2,3 mEq/l, Cl-: 93 mEq/l; CRP: 141 mg%. HBsAg (-), anti HCV (-). - Cấy máu: (-). - Hình ảnh: X-quang tim phổi, ECHO tim: Bình thường. Diễn tiến bệnh phòng Ngày 31/01 – 05/02: Bệnh nhân được điều trị kháng sinh (Imipenem + Amikacin); truyền 02 đơn vị hồng cầu lắng (350 ml), 03 khối plasma, 04 khối tiểu cầu gạn tách. Lâm sàng: Bệnh nhân hết sốt, da niêm hồng nhợt, không xuất huyết mới, tiêu phân vàng. Sau đó bệnh nhân được hội chẩn Khoa và tư vấn thân nhân đồng ý hoá trị phác đồ với ATRA, kết quả như sau: Phác đồ điều trị (theo NCCN Protocol Chemotherapy) Hoá trị tấn công (ngày 05/02 – 24/02/2010) Hoá trị củng cố 1 (ngày 09/04 – 16/04/2010) Hoá trị củng cố 2 (ngày 06/05 – 14/05/2010) ATRA 45 mg/m2 (64 ngày) Famorubicin 60 mg/m2 × 3 ngày Famorubicin 60 mg/m2 × 3 ngày Famorubicin 60 mg/m2 × 3 ngày Ara – C 200 mg/m2 × 7 ngày Ara – C 1,5 g/m2/12h × 5 ngày Ara-C 100 mg/m2 × 7 ngày Kết quả điều trị Theo dõi Tấn công Củng cố 1 Củng cố 2 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 295 Số ngày giảm BC hạt (< 1 G/L) 10 0 10 Số ngày giảm BC hạt (< 0,5 G/L) 05 0 0 Số ngày phục hồi đông máu 08 0 0 Số ngày phuc hồi tiểu cầu 14 0 0 Thời gian đạt lui bệnh (dựa vào hình thái tế bào) 64 30 30 Tác dụng phụ của ATRA (-) (-) (-) Nhận xét: Tình trạng rối loạn đông máu cải thiện sau 08 ngày ở giai đoạn tấn công, trong giai đoạn củng cố không ghi nhận tình trạng giảm tiểu cầu, chỉ giảm bạch cầu hạt trong giai đoạn củng cố 2. Sau giai đoạn củng cố 2 được 30 ngày bệnh nhân được kiểm tra tuỷ đồ: Tuỷ đồ: Bạch cầu cấp dòng tuỷ tiền tuỷ bào lui bệnh hoàn toàn. Nhiễm sắc thể: PML/RARa: (-). Hoá trị phác đồ duy trì: ATRA 45 mg/m2/ngày chia 2 lần uống × 15 ngày đầu mỗi 3 tháng. 6 – Mercaptopurin 75 mg/m2/ngày (uống). Methotrexate 15 mg/m2/tuần (uống). Bactrim uống 3 lần/tuần, tránh ngày uống Methotrexate. Kết quả hoá trị duy trì Theo dõi Đợt 1 Đợt 2 Đợt 3 Đợt 4 Giảm bạch cầu (< 3,5 G/L) (-) (-) (-) (-) Giảm tiểu cầu (< 100 G/L) (-) (-) (-) (-) Tăng men gan (> 3 × giới hạn trên) (-) (+) (+) (-) Tác dụng phụ của ATRA (-) (-) (-) (-) Nhận xét: Tăng men gan trong đợt duy trì 2, 3 và sau đó được điều chỉnh liều 6- mercaptopurin và methotrexate, men gan trở lại bình thường. BÀN LUẬN Dịch tễ: Bệnh bạch cầu cấp dòng tuỷ tiền tuỷ bào chiếm khoảng 5 – 20% các trường hợp bạch cầu cấp dòng tuỷ (tuỳ vùng địa lý), ước tính khoảng 600 – 800 trường hợp mới được chẩn đoán mỗi năm tại Mỹ(6, 12). Phân bố theo tuổi của bệnh nhân bạch cầu cấp dòng tuỷ tiền tuỷ bào khác so với các dạng khác của bệnh bạch cầu cấp dòng tuỷ, nó không phổ biến trong thập kỷ đầu tiên của cuộc đời, tỷ lệ gia tăng trong thập kỷ thứ hai để đạt đến bình nguyên trong tuổi trưởng thành sớm, và sau đó vẫn không đổi cho đến khi nó giảm sau tuổi 60. Tỷ lệ không đổi theo giới tính(10). Lâm sàng: Bệnh nhân bạch cầu cấp dòng tuỷ nói chung và đặc biệt là bạch cầu cấp dòng tuỷ tiền tuỷ bào thường biểu hiện các triệu chứng liên quan đến tình trạng giảm 3 dòng tế bào máu (hội chứng thiếu máu, giảm bạch cầu hạt trung tính và giảm tiểu cầu) với biểu hiện mệt, da niêm nhợt, nhiễm trùng nghiêm trọng và/hoặc xuất huyết như chảy máu răng, nướu; chảy máu mũi; rong kinh; xuất huyết tiêu hoá. Đặc biệt đông máu nội mạch lan toả (DIC: Disseminated Intravascular Coagulation) thì thường hiện diện tại thời điểm chẩn đoán hoặc xảy ra ngay sau khi bắt đầu hoá trị liệu với thuốc độc tế bào. Biến chứng này là một cấp cứu, nếu không điều trị, nó có thể gây xuất huyết phổi hoặc xuất huyết não ở 40% bệnh nhân và 10 - 20% của xuất huyết tử vong sớm. Nguy cơ xuất hiện cao hơn ở những bệnh nhân biến thể giảm hạt (microgranular) của bạch cầu cấp dòng tuỷ tiền tuỷ bào(6). Cơ chế của rối loạn đông máu nội mạch lan toả trong bạch cầu cấp dòng tuỷ tiền tuỷ bào, hiểu biết không đầy đủ, thường kèm theo tiêu sợi fibrin thứ phát. Ba yếu tố sau đây có tầm quan trọng trong bệnh sinh rối loạn đông máu nội mạch lan toả(6): Yếu tố mô, tạo thành phức hợp với yếu tố VII để hoạt hoá yếu tố X và IX. Các chất tiền đông do ung thư, hoạt hoá yếu tố X độc lập với yếu tố VII, Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 296 Tăng thụ thể Annexin II trên bề mặt tế bào tiền tuỷ bào. Thụ thể annexin II kết hợp với plasminogen và gây hoạt hoá để tạo plasmin. Về hình thái tế bào: Bạch cầu cấp dòng tuỷ tiền tuỷ bào được đặc trưng bởi sự hiện diện của tế bào tiền tuỷ bào không điển hình trong tuỷ xương và máu ngoại vi. Có 3 hình thái biến thể khác của bạch cầu cấp dòng tuỷ tiền tuỷ bào: Thể tăng hạt (Hypergranular): Là biến thể phổ biến nhất chiếm khoảng 75% các trường hợp. Thể giảm hạt (Hypogranular): Chiếm khoảng 25% các trường hợp, thường gây rối loạn đông máu. Biến thể t(11;17) và các biến thể khác: Đáp ứng kém với điều trị. Tiên lượng: Nếu không điều trị, bạch cầu cấp dòng tuỷ tiền tuỷ bào là hình thức ác tính nhất của bệnh bạch cầu cấp dòng tuỷ với sự sống còn trung bình ít hơn một tháng. Tuy nhiên với điều trị hiện đại, bệnh bạch cầu cấp dòng tuỷ có tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn cao nhất. Nhìn chung tiên lượng tốt ở nhóm bệnh này, tuy nhiên có sự không đồng nhất trong dân số. Những bệnh nhân dưới 30 tuổi và số lượng bạch cầu < 10 G/L có thời gian sống không bệnh cao hơn. Ngược lại với các dạng khác của bạch cầu cấp dòng tuỷ, tuổi > 60 không phải là một yếu tố tiên lượng xấu. Trong một nghiên cứu thực hiện tại Ý và Tây Ban Nha ghi nhận thời gian sống không tái phát sau 03 năm giữa các nhóm tiên lượng là như sau(7): - Nhóm nguy cơ thấp: Bach cầu < 10 G/L và tiểu cầu > 40 G/L: 98% Nhóm nguy cơ trung bình: Bạch cầu ≤ 10 G/L và tiểu cầu ≤ 40 G/L: 89% Nhóm nguy cơ cao: Bạch cầu > 10 G/L: 70% Không có bằng chứng cho thấy dị thường di truyền tế bào như đột biến gen FLT3-III có ảnh hưởng xấu đến tiên lương. Điều trị: Việc điều trị bạch cầu cấp dòng tuỷ tiền tuỷ bào có sự khác biệt với các thể khác của bạch cầu cấp dòng tuỷ, bao gồm 3 giai đoạn: Tấn công, củng cố, duy trì và có thể mở rộng thành 1 - 2 năm điều trị. Xử lý cấp cứu Bạch cầu cấp dòng tuỷ tiền tuỷ bào là một cấp cứu y khoa, với một tỷ lệ tử vong sớm liên quan đến rối loạn đông máu. Do đó rất quan trọng để bắt đầu điều trị với All-Trans Retinoic Acid (ATRA) mà không có sự chậm trễ như ngay sau khi chẩn đoán là nghi ngờ dựa trên hình thái tế bào và trước khi chẩn đoán xác định dựa vào di truyền tế bào. Nếu chẩn đoán không được xác định, ATRA có thể ngưng và điều trị thay đổi được sử dụng cho các loại khác của bạch cầu cấp dòng tuỷ. Điều trị tấn công Nhằm mục đích giảm số lượng tế bào cơ thể bệnh nhân từ 1012 xuống dưới mức phát hiện 109. Một thành phần quan trọng của phác đồ này là việc sử dụng ATRA, thúc đẩy sự biệt hoá của tế bào tiền tuỷ bào ác tính thành các bạch cầu đa nhân trung tính trưởng thành. Tuy nhiên ATRA phải được phối hợp với các thuốc khác sau khi đạt lui bệnh bởi ATRA điều trị một mình là ngắn ngủi với một khoảng thời gian trung bình là 3,5 tháng. Kinh nghiệm lớn nhất có được là phác đồ hoá trị ATRA kết hợp với Anthracycline. Sự kết hợp của Arsenic trioxide với ATRA cần được xem xét cho những bệnh nhân không dung nạp được với Anthracycline. Sự kháng trị nguyên phát khi điều trị kết hợp ATRA với hoá trị liệu thường hiếm xảy ra ngoại trừ các bệnh nhân có t(11;17). Những bệnh nhân này thường được điều trị như thể là một biến thể không bạch cầu cấp dòng tuỷ tiền tuỷ bào. Sự phối hợp ATRA với các thuốc độc tế bào đạt được lui bệnh hoàn toàn khoảng 80 - 95% bệnh nhân ở mọi lứa tuổi với chẩn đoán bạch cầu cấp dòng tuỷ tiền tuỷ bào(7). Thời gian trung bình đạt lui bệnh hoàn toàn là 38 - 44 ngày, nhưng cũng có thể kéo dài 90 ngày. Hầu hết tất cả các thất bại điều trị là do tỷ lệ tử vong sớm Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 297 (khoảng 10%). Thời gian sống toàn bộ 2 năm là 69 - 88% và sống toàn bộ 10 năm là 58 - 85% nếu bệnh nhân được hoá trị phác đồ tấn công, củng cố và duy trì có kèm theo ATRA(14). Thời gian cải thiện rối loạn đông máu được rút ngắn khi ATRA được thêm vào phác đồ điều trị tấn công (ví dụ: 3 ngày so với 6 ngày so với hoá trị liệu đơn độc)(7). Việc kết hợp hoá trị liệu với ATRA giúp kiểm soát được tình trạng tăng bạch cầu tốt hơn 50% bệnh nhân so với nhóm hoá trị liệu ATRA đơn độc. Đánh giá đáp ứng sau tấn công: Mục tiêu của điều trị tấn công trong bệnh bạch cầu cấp dòng tuỷ tiền tuỷ bào là đạt được lui bệnh hoàn toàn về mặt hình thái tế bào với sự phục hồi tạo máu bình thường, theo sau đạt được lui bệnh về mặt phân tử. Đôi khi sự đáp ứng về mặt phân tử chỉ đạt được sau khi hoàn thành điều trị củng cố. Đánh giá đáp ứng về mặt phân tử sớm sau giai đoạn tấn công có thể gây hiểu lầm đáp ứng và không được khuyến cáo. Đánh giá tuỷ xương vào ngày 14 sau giai đoạn tấn công thì không cần thiết. Tế bào blast và tế bào tiền tuỷ bào có thể vẫn còn cao trong nhiều tuần. Đánh giá đáp ứng sau giai đoạn tấn công có thể thực hiện được với xét nghiệm tuỷ đồ và sinh thiết tuỷ sau khoảng 30 -35 ngày (khi bệnh nhân phục hồi số lượng bạch cầu đa nhân trung tính > 1 G/L và số lượng tiểu cầu > 100 G/L và không cần truyền hồng cầu lắng). Những bệnh nhân đạt được lui bệnh hoàn toàn sau giai đoạn tấn công sẽ được điều trị củng cố. Những bệnh nhân đạt được lui bệnh một phần có thể đạt được lui bệnh hoàn toàn sau khi điều trị bổ sung. Thất bại với điều trị tấn công thì hiếm nhưng những bệnh nhân không đáp ứng hoàn toàn cần điều trị phác đồ kháng trị. Điều trị củng cố Khoảng 90% bệnh nhân bạch cầu cấp dòng tuỷ tiền tuỷ bào mới được chẩn đoán sẽ đạt được lui bệnh hoàn toàn sau điều trị tấn công. Tuy nhiên, nếu không điều trị độc tế bào thêm, hầu như tất cả những bệnh nhân này sẽ tái phát. Điều trị củng cố nhằm hướng vào những tế bào bạch cầu cấp còn sót lại sau điều trị tấn công nhưng không phát hiện bằng các xét nghiệm thông thường. Vai trò của ATRA trong điều trị củng cố: Lợi ích đạt được khi thêm ATRA vào điều trị củng cố thay đổi tuỳ theo nguy cơ tái phát của bệnh nhân dựa vào số lượng bạch cầu và tiểu cầu. Thời gian sử dụng ATRA trong điều trị tấn công và phác đồ hoá trị liệu tấn công cũng có tác động đến kết quả(7). Một nghiên cứu hồi cứu ở Ý với 732 bệnh nhân. Trong nghiên cứu này bệnh nhân được điều trị tấn công với ATRA và Idarubicin, sau đó củng cố với phác đồ Anthracycline và duy trì với ATRA. Khác biệt giữa 2 nhóm nghiên cứu là không có kết hợp ATRA vào điều trị củng cố ở nhóm 2. Cả 2 phác đồ đều đạt được lui bệnh hoàn toàn là 90%. Nhóm bệnh nhân có dùng thêm ATRA trong phác đồ điều trị củng cố có tỷ lệ thấp đáng kể về tái phát lâm sàng và phân tử. Nhóm bệnh nhân nguy cơ tháp điều trị củng cố với phác đồ không có ATRA, thời gian sống không bệnh tại thời điểm 3 năm là 93 - 97%. Nhóm nguy cơ trung bình có kèm theo ATRA trong điều trị củng cố tăng thời gian sống không bệnh 3 năm là 97% so với 82% ở nhóm không dùng ATRA. Nhóm nguy cơ cao: 77% bệnh nhân vẫn còn sống và không tái phát tại thời điểm 3 năm kể cả có dùng ATRA. Từ nghiên cứu này cho thấy ở nhóm bệnh nhân nguy cơ thấp, không dùng ATRA trong phác đồ củng cố đạt hiệu quả tuyệt vời. Nghiên cứu này cũng làm sáng tỏ kết quả xấu cho những bệnh nhân nguy cơ cao ngay cả khi phối hợp với ATRA. Đánh giá đáp ứng sau giai đoạn củng cố: Sau khi hoàn thành phác đồ củng cố, đáp ứng điều trị một lần nữa được đánh giá dựa vào tuỷ đồ và sinh thiết tuỷ. Mẫu tuỷ này được xét nghiệm PML/RARa bằng kỹ thuật sao chép chuỗi phản ứng polymerase đảo ngược (RT- PCR). Mục tiêu của điều trị bạch cầu cấp dàng Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 298 tuỷ tiền tuỷ bào là đạt được lui bệnh hoàn toàn về mặt phân tử (được định nghĩa khi PML/RARa (-) khi sử dụng kỹ thuật RT-PCR với độ nhạy ít nhất 10-3 hoặc 10-4) Để đạt được lui bệnh hoàn toàn về mặt phân tử cần có thời gian. Nó thường đạt được chỉ sau khi kết thúc điều trị củng cố. Vì vậy, RT-PCR không cần phải thực hiện ngay lập tức sau khi kết thúc hoá trị củng cố, việc đánh giá sớm có thể đưa ra một giải thích sai lầm thất bại điều trị. Những bệnh nhân có kết quả RT-PCR (-) cần chuyển sang điều trị duy trì. Những bệnh nhân có RT-PCR (+) vào lúc kết thúc hoá trị củng cố, cần phải kiểm tra lại sau 04 tuần. Nếu kết quả sau 04 tuần (-), tiến hành điều trị duy trì. Nếu RT-PCR (+), bệnh nhân cần được tiến hành điều trị phác đồ kháng trị. Phác đồ duy trì Các thử nghiệm ngẫu nhiên ban đầu của ATRA với hoá trị đã chứng minh rằng, khi so sánh với nhóm quan sát, bệnh nhân được hoá trị duy trì với ATRA có tỷ lệ sống không bệnh tại thời điểm 5 năm cao hơn (74% so với 58%) và tái phát tại thời điểm 10 năm thấp hơn (33% so với 43%). Tác dụng phụ chủ yếu là giảm 3 dòng tế bào máu và tăng men gan và các tác dụng này có thể kiểm soát được bằng cách chỉnh liều. Sự cần thiết của phác đồ duy trì có thể giảm dần với các phác đồ tấn công và củng cố hiệu quả hơn. Lợi ích từ các thử nghiệm cho thấy hiệu quả của duy trì ở bệnh nhân bạch cầu cấp dòng tuỷ tiền tuỷ bào. Tuy nhiên điều trị duy trì có thể không cần thiết cho tất cả các bệnh nhân (ví dụ bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn về mặt phân tử sau điều trị củng cố hoặc những bệnh nhân đạt được sau hoá trị tấn công với những phác đồ khác). Các thử nghiệm ngẫu nhiên là cần thiết để trả lời câu hỏi về sự cần thiết của điều trị duy trì trong bạch cầu cấp dòng tuỷ tiền tuỷ bào. Một thử nghiệm ngẫu nhiên ở 175 bệnh nhân đạt lui bệnh hoàn toàn về mặt phân tử sau khi điều trị tấn công và 3 chu kỳ hoá trị củng cố, việc bổ sung thêm 06 đợt duy trì so với nhóm quan sát, bất ngờ tăng đáng kể với kết quả xấu hơn về thời gian sống không bệnh tại thời điểm 06 năm (63% so với 80%) và thời gian sống toàn bộ (86% so với 99%) (40). Đáng chú ý hơn ở nhóm bệnh nhân dùng phác đồ duy trì tăng nguy cơ MDS/AML so với nhóm quan sát. Một nghiên cứu ngẫu nhiên 586 bệnh nhân bạch cầu cấp dòng tuỷ tiền tuỷ bào mới dược chẩn đoán, đạt lui bệnh hoàn toàn về mặt phân tử sau hoá trị tấn công với ATRA và Idarubicin, sau đó củng cố thêm 3 chu kỳ, nhận thấy nhóm không cải thiện thời gian sống không bệnh. Theo dõi trong giai đoạn duy trì: Sau đi đạt lui bệnh hoàn toàn về mặt phân tử, bệnh nhân cần được theo dõi PML/RARa với kỹ thuật RT- PCR. Theo dõi bệnh tồn lưu tối thiểu cần dựa vào mẫu tuỷ. Mẫu máu ngoại vi chưa có chứng minh tương đương với các mẫu tuỷ xương, nhưng nó mẫu máu ngoại vi cho phép theo dõi bệnh tồn lưu tối thiểu với khoảng thời gian thường xuyên hơn. Thực hiện kiểm tra RT-PCR trên mẫu máu ngoại vi hoặc mẫu tuỷ mỗi 3 tháng trong 3 năm đầu tiên đạt lui bệnh hoàn toàn, vì hầu hết các trường hợp tái phát thường xảy ra trong 3 năm đầu. Nếu sự lui bệnh hoàn toàn về mặt phân tử biến mất, cần kiểm tra tuỷ xương trong 2 tuần và xét điều trị tái phát. KẾT LUẬN Bệnh bạch cầu cấp dòng tuỷ tiền tuỷ bào là một cấp cứu y khoa với một tỷ lệ tử vong sớm cao do rối loạn đông máu. Điều trị càng sớm khi nghi ngờ dựa vào hình thái tế bào và trước khi có chẩn đoán xác định dựa vào di truyền tế bào. Việc điều trị bệnh nhân bạch cầu cấp dòng tuỷ chia nhiều giai đoạn và kéo dài trong 1 - 2 năm. Đối với tất cả bệnh nhân mới được chẩn đoán việc hoá trị phối hợp với ATRA tốt hơn là hoá trị hoặc dung ATRA đơn độc và phác đồ hoá trị ATRA với nhóm anthracycline tốt hơn là phối hợp ATRA với Arsenic trioxide. Việc hoá trị phối hợp ATRA với Arsenic trioxide được dùng cho những bệnh nhân không dung nạp anthracycline. Sau giai đoạn tấn công đạt lui bệnh hoàn toàn về mặt hình thái tế bào cần hoá Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 299 trị củng cố 2 chu kỳ. Tất cả những bệnh nhân đạt lui bệnh hoàn toàn về mặt phân tử cần hoá trị duy trì (grade 2C), phối hợp ATRA với 6- mercaptopurin và methotrexate, phác đồ phổ biến được sử dụng. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Adès L, Guerci A, Raffoux E, et al (2010), Very long-term outcome of acute promyelocytic leukemia after treatment with all-trans retinoic acid and chemotherapy: the European APL Group experience, Blood, 115-1690. 2. Asou N, Adachi K, Tamura J, et al (1998), Analysis of prognostic factors in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid and chemotherapy, Japan Adult Leukemia Study Group, J Clin Oncol, 16-78. 3. Di Bona E, Avvisati G, Castaman G, et al (2000), Early haemorrhagic morbidity and mortality during remission induction with or without all-trans retinoic acid in acute promyelocytic leukemia, Br J Haematol, 108-689. 4. Fenaux P, Le Deley MC, Castaigne S, et al (1993), Effect of all- trans retinoic acid in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Results of multicenter randomized trial, European APL 91 Group, Blood, 82-3241. 5. Lê Thanh Chang, Võ Thị Kim Hoa, Huỳnh Văn Mẫn (2008), Nhận xét ban đầu về điều trị bạch cầu cấp tiền tuỷ bào có PML- RAR±a(+) với phác đồ có ATRA tại bệnh viện Truyền máu – Huyết học TP Hồ Chí Minh, Tạp chí y học Việt Nam tháng 3 số 2/2008. 6. Richard A Larson, John Anastasi, et al, Clinical manifestations, pathologic features, and diagnosis of acute promyelocytic leukemia in adult, www.uptodate.com. 7. Richard A Larson, Initial treatment of acute promyelocytic leukemia in adult, www.uptodate.com. 8. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL,et al (2008), World Health Organization Classification of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid tissuss, IARC Press, Lyon 2008. 9. Tallman MS, Altman JK (2009), How to treat acute promyelocytic leukemia, Blood, 114-5126. 10. Vickers M, Jackson G, Taylor P (2000), The incidence of acute promyelocytic leukemia appears constant over most of a human lifespan, implying only one rate limiting mutation, Leukemia, 14-722. 11. Wendy Stock, Michael J Thirman, et al, Molecular biology of acute promyelocytic leukemia, www.uptodate.com. 12. Yamamoto JK, Goodman MT (2008), Patterns of leukemia incidence in the United States by subtype and demographic characteristics, 1997-2002, Cancer Causes Control, 19-379.