Các nghiên cứu của ức chế canxi trong bệnh mạch vành

1CAÙC NGHIEÂN CÖÙU CUÛA ÖÙC CHEÁ CANXI TRONG BEÄNH MAÏCH VAØNH GS TSKH Nguyeãn Maïnh Phan Chuû Tòch Hoäi Tim Maïch TP HCM 2Beänh maïch vaønh z Beänh maïch vaønh laø nguyeân nhaân haøng ñaàu gaây tæ leä beänh taät vaø töû vong khaép theá giôùi. z Beänh nhaân thöôøng khoâng trieäu chöùng , caàn xaùc ñònh nhöõng beänh nhaân coù yeáu toá nguy cô. z - 50% beänh nhaân coù beänh maïch vaønh( 62% nam vaø 46% nöõ) daáu hieäu ban ñaàu laø nhoài maùu cô tim hoaëc ñoät töû. z 80% beänh nhaân coù beänh maïch vaønh coù moät hay nhieàu yeáu toá nguy cô keøm theo, thoâng thöôøng nhaát laø: - Huùt thuoác laù ( 56%) - taêng huyeát aùp (40%) - Tieåu ñöôøng (22%) - taêng lipid maùu.(43%) 3Sequence of Events in Ischemic Heart Disease Sequence of Events in Ischemic Heart Disease Risk Factors Endothelial Dysfunction CAD Ischemia •Angina •Silent MYOCARDIAL INFARCTION •Arrhythmias •SCD •Loss of muscle Remodeling Progressive Dilatation HEART FAILURE DEATH Divinagracia RA, 1999 Atherogenesis III 4CAÙC YEÁU TOÁ LAØM TAÊNG NGUY CÔ BMV Lipoprotein oxidation Endothelial permeability Coagulation Fibrinolysis Vasoconstriction Platelet aggregation Inflammation Proliferation of VSMC RISK OF MYOCARDIAL INFARCTION Divinagracia RA, 1999 5*p<0.001 versus control. Amlodipine (µM) 0.01 400 600 300 500 200 100 0.1 1.0 10.0 100.0 * 0 700 * * * * LOOH (µM) inhibited Mason RP et al. J Mol Cell Cardiol. 1998 Hoaït tính choáng oxy hoaù cuûa Amlodipine 6*p<0.001 versus control. Mason RP et al. J Mol Cell Cardiol. 1998 LOOH (µM) inhibited Amlodipine * Felodipine Verapamil Diltiazem Captopril 40 60 30 50 20 10 0 Hoaït tính choáng oxy hoaù cuûa caùc thuoác öùc cheá keânh canxi 7*Apoptosis determined by Hoechst 33258 assay. Mason RP et al. Am J Hypertens. 1998;11:254A. % Inhibition of apoptosis* 0 10 nM 100 nM 20 30 40 10 50 0 Amlodipine concentration TNF-α = tumor necrosis factor-α. 20 ng/mL TNF-α, 24-h incubation. Taùc ñoäng cuûa amlodipine ñoái vôùi Apoptosis 8Cô cheá taùc duïng cuûa Amlodipine ngoaøi taùc duïng cheïn calcium á ù ï û ø ù ï ï Choáng oxy hoùaá ù Baûo veä teá baøo noäi maïc choáng TNFα û ä á ø ä ï á Söûa chöõa khieám khuyeát maøng teá baøo cô trôn vuøng xô vöõa û õ á á ø á ø ø õ ÖÙc cheá söï quaù saûn vaø di chuyeån cuûa teá baøo cô trôn Ù á ï ù û ø å û á ø Kane et al, JAMA, 1990; Stary et al, Circ. 1994 Kramsh DM, Atherosclerosis, 1995; Brown et al, The Guide to Card., 1995 Rutherford, Heart Disease, 1992. 9Nghieân cöùu PREVENT 10 Thieát keá nghieân cöùu: Byington RP, et al. Am J Cardiol., 1997;80:1087–1090 825 Bn vôùi BMV coù trieäu chöùng Muø ñôn Ñieàu trò muø ñoâi Chia ngaãu nhieân Amlodipine besylate 5–10mg Placebo Choïn beänh/ giaû döôïc ñeå loaïi thuoác Chænh lieàu Chuïp maïch Sieâu aâm B-mode Thu thaäp bieán coá -3 37343128252219161310-2 -1 0 1 2 3 4 7 Thôøi gian (thaùng) X X XXXXXXXX 11 Pitt et al. Circulation. 2000;102:1503-1510. PREVENT: Taùc ñoäng cuûa Amlodipine treân xô vöõa ôû ÑM caûnh ñaùnh giaù baèng sieâu aâm B-Mode treân ñoä daày cuûa lôùp trung noäi maïc Amlodipine Placebo -0.10 -0.05 0.00 0.05 0.10 T h a y T h a y ñ ñ o o å å i i t r u n g t r u n g b b ì ì n h n h ( m m ) ( m m ) s a u s a u 3 3 n a ê m n a ê m P=.007 12 PREVENT: nhaäp vieän do ñau ngöïc KOÑ vaø caùc thuû thuaät maïch maùu quan troïng Pitt et al. Circulation. 2000;102:1503-1510. TG (thaùngù ) Baátá kyøø thuûû thuaätä taùiù töôùiù maùuù Placebo Amlodipine 43% P=.001 30.0 25.0 20.0 15.0 10.0 5.0 0.0 0 6 12 18 24 30 36 C o ä n g C o ä n g d o à n d o à n c a ù c c a ù c b i e á n b i e á n c o á c o á / / X u a á t X u a á t ñ o ä ñ o ä t h u û t h u û t h u a ä t t h u a ä t ( % ) ( % ) Theo doõiõ (thaùngù ) Ñau ngöïcï khoângâ oånå ñònh/ Suy tim xung huyeátá Placebo (n=408) Amlodipine (n=417) 35% P=.01 30.0 25.0 20.0 15.0 10.0 5.0 0.0 0 6 12 18 24 30 36 13 PREVENT: Caùc bieán coá maïch maùu quan troïng hoaëc caùc thuû thuaät Pitt et al. Circulation. 2000;102:1503-1510. C o ä n g C o ä n g d o à n d o à n c a ù c c a ù c b i e á n b i e á n c o á c o á / / X u a á t X u a á t ñ o ä ñ o ä t h u û t h u û t h u a ä t t h u a ä t ( % ) ( % ) Thôøiø gian theo doõiõ (thaùngù ) Amlodipine (n=417) 31% P=.01 30.0 25.0 20.0 15.0 10.0 5.0 0.0 0 6 12 18 24 30 36 Placebo (n=408) 14 PREVENT: Taùc ñoäng cuûa amlodipne treân xuaát ñoä beänh taät vaø xuaát ñoä töû vong * Amlo=Amlodipine, n=417; † Pl=Placebo, n=408; ‡ From proportional hazards models; P values presented only for prespecified composite event outcomes; § Includes angioplasties, stents, and atherectomies. Pitt et al. Circulation. 2000;102:1503-1510. RRR 95% Amlo* Pl† % HR‡ CI‡ P‡ TV chung 6 8 26 .74 0.26-2.12 .57 Bieáná coáá maïchï maùuù quan troïngï 23 28 18 .82 0.47-1.42 .47 Caùcù bieáná coáá maïchï maùuù khoângâ töûû vong khaùcù 61 88 35 .65 0.47-0.91 .01 (suy tim, ñau ngöïcï KOÂÑ) Â Thuûû thuaätä maïchï quan troïngï § 53 86 43 .57 0.41-0.81 .001 Taátá caûû caùcù bieáná coáá hoaëcë 86 116 31 .69 0.52-0.92 .01 thuûû thuaätä maïchï quan troïngï Odds Ratio 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 15 * Weighted Means for Current and Previous 6-month Measure n=27,478 Observations Sieâu aâm B-Mode ñoäng maïch caûnh thay ñoåi treân tieâu chí veà ñoä daày lôùp trung – noäi maïc* Ñoä doác T h a y ñ o å i ñ o ä d a à y l ô ù p t r u n g n o ä i m a ï c ( m m ) 0 12 24 36 Thaùng -0.01 0.05 0.00 0.01 0.02 0.03 0.04 +0.0121 ± 0.0041 -0.0032 ± 0.0041 p=0.009 Placebo Amlodipine besylate 16 PREVENT: Tính an toaøn vaø ñoä dung naïp z Amlodipine noùi chung ñöôïc dung naïp toát z Xuaát ñoä vaø loaïi taùc duïng phuï laø töông töï nhau ôû nhoùm giaû döôïc vaø nhoùm Amlodipine z Tyû leä phuø vaø choùng maët cao hôn ôû nhoùm Amlodipine z Ho vaø taêng huyeát aùp gaëp nhieàu hôn ôû nhoùm giaû döôïc Pitt et al. Circulation. 2000;102:1503-1510. 17 NGHIEÂN CÖÙU CAPARES Coronary Angioplasty Amlodipine Restenosis Study 18 Jørgensenø et al. J Am Coll Cardiol. 2000;35:592-599. CAPARES: Hieäu quaû cuûa Amlodipine treân tyû leä taùi heïp vaø bieán coá laâm saøng ôû beänh nhaân sau nong maïch vaøn qua da (PTCA) z Thöû nghieäm ña trung taâm, ngaãu nhieân, muø ñoâi, kieåm chöùng vôùi giaû döôïc treân BN ñöôïc tieán haønh PTCA z Ñöôïc ñieàu trò tröôùc vôùi: – Amlodipine 10 mg (n=318) – Placebo (n=317) z Tieâu chí döïa treân chuïp ÑM vaønh ñònh löôïng (QCA): thay ñoåi ñöôøng kính ñoäng maïch trung bình töø sau PTCA tôùi khi keát thuùc z Tieâu chí laâm saøng – Töû vong – NMCT – CABG – PTCA laëp laïi 19 Coronary Angioplasty Amlodipine Restenosis Study (CAPARES) Angioplasty End-points PlaceboAmlodipine Tröôùc ñieàu trò 0.92 0.92 Sau khi taïo hình maïch 1.82 1.79 Sau 4 thaùng theo doõi 1.52 1.50 Minimal Luminal Diameter (mm) Non-stented Population 20 0 10 20 30 40 50 Placebo (n=294) Amlodipine (n=291) S o á S o á b i e á n b i e á n c o á c o á 40 Toång caùc tieâu chí (TV, NMCT, CABG, PTCA laëp laïi) PTCA laëp laïi CAPARES: Amlodipine laøm giaûm laëp laïi thuû thuaät PTCA 20 23 9 P=.011 P=.007 Jørgensenø et al. J Am Coll Cardiol. 2000;35:592-599. • N=635 • Giaûûm coùù yùù nghóa toåång caùùc tieâuâ chí laâmâ saøøng vaøø tyûû leää laëëp laïïi PTCA 21 CAPARES: Keát quaû Beänh nhaân ñöôïc tieán haønh trong khi ñang ñöôïc duøng thuoác trong nghieân cöùu ä â ï ti á ø tr i ï ø t á tr i â ù Amlodipine (n=291) Placebo (n=294) P Nguy cô töông ñoái (95% CI)Bieán coá* Töû vong 1 (0.3%) 1 (0.3%) 0.99 –– NMCT 5 (1.7%) 11 (3.7%) 0.13 0.48 (0.18–1.31) CABG 5 (1.7%) 13 (4.4%) 0.058 0.41 (0.15–1.09) PTCA laëp laïi 9 (3.1%) 23 (7.8%) 0.011 0.41 (0.20–0.85) Taát caû caùc tieâu chí 20 (6.9%) 40 (13.6%) 0.007 0.51 (0.31–0.85) * All Events Are Included, Except for the Composite End-points, in Which Only the First End-point Occurring Is Counted Nghieân cöùu CAMELOT/NORMALISE: Nissen SE, et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226. Nghieân cöùu CAMELOT/NORMALISE: Beänh nhaân: 2865 Bn ñöôïc taàm soaùt 1997 ñöôïc chia ngaãu nhieân 1991 ñöôïc phaân tích hieäu quaû 673 duøng enalapril 146 vaøo nhoùm IVUS substudy 655 duøng giaû döôïc 144 nhoùm IVUS substudy 663 duøng Amlodipine 141 nhoùm IVUS substudy Nissen SE, et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226. 24 CAMELOT: Thieát keá nghieân cöùu Nghieân cöùu ñaùnh giaù beänh xuaát vaø töû xuaát Beänh nhaân ñöôïc chaån ñoaùn BMV ñang ñöôïc ñieàu trò theo phaùc ñoà chuaån* (n=1997) Bieán coá laâm saøng (beänh xuaát vaø töû xuaát) 2 naêm Placebo run-in (2-6 tuaànà ) y Nghieânâ cöùuù ña trung taâmâ , ngaãuã nhieânâ , muøø ñoâiâ , so saùnhù nhoùmù song song coùù kieåmå chöùngù vôùiù giaûû döôïcï Enalapril 10- 20 mg Amlodipine 5-10 mg Placebo PCI indicates percutaneous coronary intervention. Initial sample size was 3000 patients. This was reduced in an amendment to 2000. *Patients stratified by PCI/stent status. 25 Placebo run-in (2-6 tuaànà ) Enalapril 10- 20 mg Amlodipine 5-10 mg Phaân nhoùm nghieân cöùu NORMALISE cuûa nghieân cöùu CAMELOT: Thieát keá nghieân cöùu Beänh nhaân cuûa nghieân cöùu CAMELOT (n=431) 2 naêm Laø nghieân cöùu duøng kyõ thuaät IVUS ñaùnh giaù maõng xô vöõa cuûa maïch vaønh I V U S Tieán trieån/thoaùi trieån cuûa maõng xô vöõaPlacebo • Nghieân cöùu ña trung taâm, ngaãu nhieân, muø ñoâi duøng kyõ thuaät IVUS Q C A I V U S Q C A N = 274 Initial sample size was 750 patients. This was reduced in an amendment to 360, after 431 patients had undergone their initial IVUS. Ultimately, 274 patients received their second IVUS. KEÁT QUAÛ: CHÆ SOÁ HUYEÁT AÙP Möùc thay ñoåi HA trung bình Amlodipine -4.8/2.5 mm Hg Enalapril -4.9/2.4 mm Hg Placebo +0.7/0.6 mm Hg y Möùc giaûm HA ôû nhoùm Amlodipine vaø enalapril laø coù yù nghóa khi so vôùi giaû döôïc (P<0.001) y Khoâng coù söï khaùc bieät coù yù nghóa giöõa Amlodipine vaø enalapril Nissen SE, et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226. KEÁT QUAÛ CAMELOT: xuaát ñoä coäng doàn caùc bieán coá C u m u l a t i v e e v e n t s , p r o p o r t i o n Thaùng 0 6 12 18 24 0 0.25 0.20 0.15 0.10 0.5 Placebo Enalapril Amlodipine No. at risk Placebo 655 588 558 525 488 Enalapril 673 608 572 553 529 Amlodipine 663 623 599 574 535 Giaûm 31% nguy cô ôû nhoùm Amlodipine so vôùi placebo (P=0.003) Giaûm 19% nguy cô ôû nhoùm Amlodipine so vôùi enalapril (P=0.10) Giaûm 15% nguy cô ôû nhoùm enalapril so vôùi placebo (P=0.16) Nissen SE, et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226. Giaûm 31% 28 Thay ñoåi: xuaát ñoä taùi thoâng maïch vaønh Nissen SE, et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226. Amlodipine 29 Thay ñoåi: xuaát ñoä nhaäp vieän do ñau thaét ngöïc Nissen SE, et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226. Amlodipine 30 Keát quaû – Toùm taét N/C Camelot z Amlodipine giuùp laøm giaûm: – Tieâu chí chính, bieán coá tim maïch naëng 31% – Nhaäp vieän do ñau thaét ngöïc 42% khi so vôùi giaû döôïc • Vaø giaûm 41% khi so vôùi enalapril – Giaûm thuû thuaät taùi töôùi maùu maïch vaønh 27% – Nhoùm Enalapril khoâng coù thay ñoåi coù yù nghóa khi so saùnh vôùi giaû döôïc z Keát quaû döïa treân IVUS cho thaáy raèng Amlodipine giuùp laøm chaäm söï tieán trieån cuûa xô vöõa ñoäng maïch Nissen SE, et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226. 31 Keát luaän: z ÖÙc cheá canxi ngoaøi vai troø kieåm soaùt huyeát aùp coøn coù vai troø trong ñieàu trò beänh maïch vaønh z Söï khaùc bieät cuûa caùc nhoùm thuoác haï aùp khaùc nhau treân beänh maïch vaønh laø khaùc nhau z Trong nhoùm öùc cheá keânh canxi, amlodipine coù nhieàu coâng trình nghieân cöùu chöùng minh ñöôïc vai troø cuûa thuoác naøy trong ñieàu trò beänh maïch vaønh 32 Caùm ôn söï theo doõi cuûa caùc Quyù vò