Chẩn đoán và điều trị hội chứng thực bào máu tại khoa huyết học bệnh viện chợ Rẫy (2011-2012)

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2013 132 CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU TẠI KHOA HUYẾT HỌC BỆNH VIỆN CHỢ RẪY (2011-2012) Nguyễn Văn Thạo*, Nguyễn Đặng Thuận An*, Trần Quý Phương Linh*, Lê Minh Hiển**, Nguyễn Thị Tuyền*, Nguyễn Trường Sơn** TÓM TẮT Mục tiêu: Chẩn đoán và điều trị bệnh nhân hội chứng thực bào máu tại khoa Huyết học Bệnh viện Chợ Rẫy trong 2 năm 2011-2012. Thiết kế nghiên cứu: Hồi cứu mô tả Đối tượng nghiên cứu: Tất cả bệnh nhân nhập viện trong 2 năm 2011 - 2012 được chẩn đoán hội chứng thực bào máu. Kết quả và kết luận: Trong 2 năm 2011-2012 chúng tôi ghi nhận được có 24 trường hợp được chẩn đoán hội chứng thực bào máu và tiến hành điều trị theo phác đồ HLH-04. Tuổi trung bình được ghi nhận 44 tuổi, tỷ lệ nam/nữ 1:1. Triệu chứng thường gặp nhất là sốt (100%), giảm 2 hoặc 3 dòng tế bào máu ngoại vi (100%), tăng ferritin máu > 500 ng/ml (100%), lách to (91,6%), trong khi đó hình ảnh thực bào trên lam tủy chỉ gặp ở 6 trường hợp chiếm tỷ lệ 25%. Trong các nguyên nhân ghi nhận được thì nhiễm trùng huyết thứ phát sau viêm phổi chiếm 62,5% (15 trường hợp), nhiễm trùng huyết không rõ đường vào có 4 trường hợp (16,7%), và 5 trường hợp có nguyên nhân do nhiễm EBV (20,8 % ). Đáp ứng tốt với điều trị theo phác đồ HLH – 04 vào tuần 2-4, tái hoạt hội chứng thực bào máu vào tuần thứ 5-6 và tỷ lệ sống còn sau 8 tuần điều trị là 12,5%. Từ khóa: Hội chứng thực bào máu (HCTBM), sốt, giảm các dòng tế bào máu. ABSTRACT DIAGNOSIS AND TREATMENT OF HEMOPHAGOCYTIC LYMPHOHISTIOCYTOSIS AT CHORAY HOSPITAL’S HEMATOLOGIC DEPARTMENT (2011-2012) Nguyen Van Thao, Nguyen Dang Thuan An, Tran Quy Phương Linh, Le Minh Hien, Nguyen Thi Tuyen, Nguyen Truong Son Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 - Supplement of No 2 - 2014: 132-136 Purpose: Dianosis and treatment of HLH at Cho Ray hospital’s Hematologic department in 2 years 2011-2012 Research method: Retrospective study Objectives: All patients with diagnosed HLH during 2 years 2011-2012. Results and Conclusions: In 2 years 2011-2012, there were 24 cases of HLH diagnosed and treated with HLH-04 protocol. The median age was 44 with a male: female ratio of 1 : 1. The most common symptoms were seen as follows; fever (100 %), a bi- or trilineage cytopenia on CBC (100 %), hyperferritine (100%), spleenomegaly (91.6%) , hemophagocytic evidence on bone marrow aspiration (only 6 cases, occupied 25%). The presumed cause was secondary to infections: severe sepsis after pneumonia (15 cases, 62.5%), severe sepsis with unidentified paths (4 cases, 16.7%) and after EBV infection (5 cases, 20.8%). The mortality rate after 8-week * Khoa Huyết học Bệnh viện Chợ Rẫy, ** Đơn vị Y Xã hội Bệnh viện Chợ Rẫy Tác giả liên lạc: BS.CKI. Nguyễn Văn Thảo; ĐT: 0949882126; Email : thaonguyeny99@gmail.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2013 133 therapy was 100%. Respond well to treatment according to the protocol HLH-04 in week 2-4, reactivation HLH on weeks 5-6 and the survival rate after 8 weeks of treatment was 12.5%. Keywords: hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH), fever, cytopenia ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng thực bào máu (HCTBM) là một bệnh lý hiếm gặp chiếm tỷ lệ từ 1/50.000 – 1/100.000 dân/năm(1). Bệnh rất dễ bị bỏ sót chẩn đoán nếu không được chú ý tầm soát kịp thời. Bệnh nhân vào viện với bệnh cảnh sốt kéo dài, giảm các dòng tế bào máu ngoại vi, gan lách to, diễn tiến đến suy đa cơ quan và tử vong nhanh. Những năm gần đây, hội chứng này ngày càng được chú ý nhiều hơn vì tầm quan trọng trong quyết định điều trị sớm với ức chế miễn dịch. Do đó, trong 2 năm 2011-2012 chúng tôi tiến hành thống kê các trường hợp hội chứng thực bào máu nhập viện tại khoa Huyết học, ghi nhận các triệu chứng lâm sàng thường gặp, các thay đổi cận lâm sàng, và tỷ lệ sống còn sau 8 tuần điều trị với phác đồ HLH-04. TỔNG QUAN Hội chứng thực bào máu (HCTBM) là một bệnh lý hiếm gặp chiếm tỷ lệ từ 1/50.000 – 1/100.000 dân/năm(1) Bệnh rất dễ bị bỏ sót chẩn đoán nếu không được chú ý tầm soát kịp thời. Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định HCTBM(1): Thỏa ít nhất 5 trong 8 tiêu chuẩn sau Sốt ≥ 38,50C kéo dài trên 7 ngày. Lách to > 3cm dưới bờ sườn (T). Giảm ít nhất 2 dòng tế bào máu: - Hemoglobin < 9 g/dl (ở trẻ sơ sinh < 4 tuần tuổi Hb < 10 g/dl). - Tiểu cầu < 100 x 103/ml. - Neutrophils < 1 x 103/ml. Tăng Triglyceride máu (lúc đói > 3,0 mmol/l hoặc 265 mg/dl) và/ hoặc giảm Fibrinogen máu < 150 mg/dl. Hình ảnh thực bào ở tủy xương hoặc ở gan/lách/ hạch. Giảm hoạt tính tế bào NK. Ferritin máu > 500ng/ml. Tăng nồng độ CD 25 hòa tan (chuỗi alpha của IL-2 receptor) > 2 lần giá trị trung bình được hiệu chỉnh theo lứa tuổi và tùy vào điều kiện cụ thể của từng labo, thường có giá trị chẩn đoán khi nồng độ > 2.400 U/ml. Nguyên nhân của hội chứng thực bào máu đa dạng: Nhiểm trùng: Nhiễm trùng huyết, nhiễm nấm hay siêu vi như EBV, CMV... Bệnh tự miễn Suy giảm miễn dịch Bệnh ác tính HCTBM có tính gia đình. Điều trị HCTBM bao gồm phác đồ HLH-04, dị ghép tế bào gốc và điều trị nâng đỡ. Mục tiêu Mục tiêu tổng quát Chẩn đoán và điều trị bệnh nhân HCTBM tại khoa huyết học Bệnh viện Chợ Rẫy trong 2 năm 2011-2012. Mục tiêu cụ thể Khảo sát các triệu chứng lâm sàng của HCTBM. Khảo sát các thay đổi cận lâm sàng của HCTBM. Nguyên nhân của HCTBM. Tỷ lệ sống sót sau 8 tuần điều trị. ĐÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP Thiết kế nghiên cứu Hồi cứu mô tả. Đối tượng nghiên cứu Tất cả bệnh nhân nhập viện trong 2 năm Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2013 134 2011-2012 được chẩn đoán HCTBM, theo tiêu chuẩn chẩn đoán xác định HCTBM như trên. Phương pháp tiến hành Tất cả bệnh nhân được chẩn đoán HCTBM trong 2 năm 2011-2012 được đưa vào chương trình điều trị và theo dõi theo phác đồ HLH-04 8 tuần Ghi nhận các đặc điểm về tuổi, giới tính, các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng, nguyên nhân của HCTBM, tỷ lệ sống còn sau 8 tuần điểu trị phác đồ HLH-04 trong dân số nghiên cứu Phân tích xử lý số liệu với EXCEL 5.0. KẾT QUẢ Trong 2 năm 1011-2012 có tổng cộng 24 bệnh nhân HCTBM, chúng tôi rút ra kết quả như sau: Bảng 1: Đặc điểm nhóm bệnh Đặc điểm Số bệnh nhân (N) Tuổi trung bình Nam: Nữ 24 44 ( 21- 66) 1: 1 Nhận xét: Tuổi trung bệnh của bệnh nhân là 44 tuổi. Tỷ lệ nam/ nữ bằng nhau. Bảng 2: Tỷ lệ các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng Triệu chứng lâm sàng Tuần 1 N=24 Tuần 2-4 (N=18) Tuần5- 6 (N=15) Tuần 7-8 (N=3) Sốt > 38,5°c trên 7 ngày Lách to Gan to 100% 91,6% 83,3% 16,7% 33,4% 23,6% 100% 100% 83% 100% 100% 91,6% Cận lâm sàng Tăng ferritin > 500 ng/ml Giảm 2/3 dòng máu ngoại vi Tăng Triglyceride > 265 mg/dl Tăng men gan và bilirubin Hình ảnh thực bào trên lam tủy Giảm Fibrinogen < 150 mg/dl Nồng độ CD 25 Hoạt tính tế bào NK Phát hiện các đột biến gen PRF1, UNC13D,K 100% 100% 83.3% 91.6% 25% 41.6% Chưa thực hiện được Chưa thực hiện được Chưa thực hiện được 10% 18,9% 8,9% 4,1% 4,1% 8,2% 100% 100% 91,6% 83,3% 25% 100% 100% 100% 33,3% 0% 66,6% Tỷ lệ sống còn 75% 62,5% 12,5% Nhận xét Tại thời điểm chẩn đoán (tuần 1) Tất cả bệnh nhân nhập viện đều có triệu chứng sốt > 38,5°C trên 7 ngày và lách to cũng thường gặp (91,6%). Tăng ferritin gặp ở tất cả bệnh nhân (100%), ngoài ra giảm 2/3 dòng máu ngoại vi (100%), tăng Triglyceride > 265 mg/dl (83,3%), và tăng men gan và bilirubin (91,6%), giảm fibrinogen (41,6%) cũng thường gặp. Các xét nghiệm khác như đo hoạt tính tế bào NK, nồng độ CD25, tầm soát các đột biến gen thường gặp trong HCTBM: hiện tại ở cơ sở chúng tôi chưa thực hiện được. Tuần 2-4 Có 18 bệnh nhân theo dõi. Biểu hiện trên lâm sàng và cận lâm sàng ghi nhận có đáp ứng với điều trị phác đồ HLH-04, tuy nhiên lách to và gan to vẫn còn tồn tại với tỷ lệ cao. Tỷ lệ sống còn 75%. Tuần 5-6 Tại thời điểm này, có 15 bệnh nhân theo dõi. Hầu hết tái hoạt các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng. Tỷ lệ sống còn 62,5%. Tuần 7-8 Số bệnh nhân theo dõi còn 3. Tỷ lệ sống còn 12,5%. Nguyên nhân gây bệnh Tất cả 24 trường hợp đều được ghi nhận có nguyên nhân từ nhiễm huyết, trong đó có 15 trường hợp nhiễm trùng huyết có đường vào từ đường hô hấp (viêm phổi nặng), 4 trường Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2013 135 hợp nhiễm trùng huyết không rõ đường vào, 5 trường hợp thứ phát sau nhiễm EBV. Như vậy, cả 24 trường hợp HCTBM đều được ghi nhận nguyên nhân thứ phát sau nhiễm trùng. Bảng 3 Chẩn đoán nguyên nhân Tần suất (%) Nguyên nhân nguyên phát Nguyên nhân thứ phát: Nhiễm trùng huyết có đường vào Viêm phổi nặng Không rõ đường vào Nhiễm EBV 0 (0) 24 (100) 15 (62,5) 4 (16,7) 5 (20,8) BÀN LUẬN Triệu chứng lâm sàng Trong 24 trường hợp được ghi nhận thì triệu chứng chính là sốt kéo dài (100%), tỷ lệ này gần tương đương với y văn (91%) và theo báo cáo của Shabbir Munira (3) (88,8%). Tuy nhiên vì HCTBM là một bệnh lý hiếm gặp, các nghiên cứu và báo cáo về HCTBM chưa nhiều, cỡ mẫu nhỏ nên không có ý nghĩa so sánh. Sốt cũng là lý do nhập viện chính của hầu hết các trường hợp HCTBM. Dấu hiệu lách to hầu như hiện diện trong 100% các trường hợp HCTBM diễn tiến. Nguyên nhân xác định của cả 24 trường hợp HCTBM đều thứ phát sau nhiễm trùng. Khi được chẩn đoán xác định là HCTBM, bệnh nhân được khởi động phác đồ ức chế miễn dịch HLH- 04 ngay trong 8 tuần song song với tầm soát và điều trị nguyên nhân và các yếu tố thúc đẩy. Đối với nhiễm trùng huyết, chúng tôi phối hợp ít nhất 2 kháng sinh phổ rộng đường tĩnh mạch (Imipenem với Amikacin, hoặc Imipenem với Quinolones có hoạt tính kháng pseudomonas +/- vancomycin), kháng nấm (Itraconazole uống). Đối với các trường hợp nhiễm EBV (PCR định lượng > 104 copies/ml), chúng tôi thêm Etoposide trong phác đồ HLH-04 và kháng virus Ganciclovir tĩnh mạch Các xét nghiệm cận lâm sàng Giảm 3 dòng tế bào máu (100%), tăng ferritin máu (trường hợp thấp nhất là 3756,7ng/ml, cao nhất 30.000 ng/ml) chiếm 100 % các trường hợp, theo báo cáo của Shabbir Munira (3) tỷ lệ này cũng là 100% (1.500 - 82.000 ng/ml). Trong khi đó, tăng men gan (91.6%), tăng Triglyceride (83.3%) và hình ảnh thực bào/ lam tủy chiếm tỷ lệ thấp hơn (25%)(2). Như vậy, sốt, giảm 3 dòng tế bào máu, lách to và tăng ferritin máu được ghi nhận là những dấu hiệu tương đối hằng định, gặp trong hầu hết các trường hợp HCTBM và có giá trị trong theo dõi đáp ứng và tiên lượng bệnh. Đối với việc tìm bằng chứng trên mô học, nên lặp lại một vài lần trong suốt tiến trình điều trị. Tuần 2 - 4 Tại thời điểm này, chúng tôi ghi nhận có 6 bệnh nhân không nhập viện theo dõi. Trong đó có 4 bệnh nhân khởi phát trong bệnh cảnh suy đa cơ quan quá chỉ định điều trị, 2 bệnh nhân không đồng ý điều trị và tử vong tại nhà. Biểu hiện trên lâm sàng và cận lâm sàng ở 18 bệnh nhân còn lại ghi nhận có đáp ứng tốt với điều trị phác đồ HLH-04, tuy nhiên lách to và gan to vẫn còn tồn tại với tỷ lệ cao. Tỷ lệ sống còn 75%. Tuần 5 - 6 Số bệnh nhân theo dõi còn 15, có 3 bệnh nhân không tái khám vì điều kiện kinh tế và tử vong. Hầu hết tái hoạt các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng. Tỷ lệ sống còn 62,5%. Tuần 7-8 Số bệnh nhân theo dõi còn 3. Tỷ lệ sống còn 12,5%. Các bệnh nhân còn lại hầu hết sau tái hoạt đã tử vong. Như vậy, trong nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận thời điểm đáp ứng với phác đồ HLH-04 tuần 2-4, tái hoạt HCTBM vào tuần 5-6 và tỷ lệ sống còn sau 8 tuần là 12,5%. KẾT LUẬN HCTBM là một bệnh lý hiếm gặp, và rất dễ bỏ sót chẩn đoán nếu không được chú ý tầm soát kịp thời. Trong vòng 2 năm chỉ có 24 trường hợp được phát hiện với bệnh cảnh chủ yếu là sốt kéo Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2013 136 dài và nguyên nhân hầu hết của 24 trường hợp là thứ phát sau nhiễm trùng. Đáp ứng tốt với điều trị theo phác đồ HLH – 04 vào tuần 2 - 4, tái hoạt HCTBM vào tuần thứ 5-6 và tỷ lệ sống còn sau 8 tuần điều trị là 12,5%. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Henter JI, (2004): Diagnostic and Therapeutic Guidelines for Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 10.1002 2. Jordan M (2011), How we treat hemophagocytic lymphohistocytosis. Blood -03-278127 3. Munira S, (2011) Secondary hemophagocytic syndrome in adults: a case series of 18 patients in a single institution and a review of literature. Hematological Oncology;29:100-106 4. Weitzman S (2011), Histiocytosis disorders of adults and children. Cambridge Press Ngày nhận bài: 15/02/2013 Ngày phản biện đánh giá bài báo: 08/08/2013 Ngày bài báo được đăng: 30/05/2014