Chẩn đoán và điều trị Lymphôm dạ dày nguyên phát

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 620 CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ LYMPHÔM DẠ DÀY NGUYÊN PHÁT Trần Thanh Phong†, Lưu Hùng Vũ*, Nguyễn Hồng Hải*, Phạm Xuân Dũng* TÓM TẮT Mục ñích: Phân tích ñặc ñiểm lâm sàng, phương pháp chẩn ñoán và kết quả ñiều trị lymphôm dạ dày nguyên phát. Phương pháp nghiên cứu: Hồi cứu 25 trường hợp lymphôm dạ dày nguyên phát, ñiều trị tại Bệnh viện Ung bướu TP HCM từ 01/01/2005 - 31/12/2008. Kết quả: 25 trường hợp lymphôm dạ dày nguyên phát, tỉ lệ nam:nữ 2,1, tuổi trung bình là 54. Giai ñoạn IE (20%), giai ñoạn IIE (52%), giai ñoạn IIIE (16%), giai ñoạn IVE (12%). Phương pháp chẩn ñoán chủ yếu bằng thuật (80%), nội soi dạ dày sinh thiết chính xác chỉ 20%. Giải phẫu bệnh chủ yếu là lymphôm tế bào B lớn lan tỏa (52%), lymphôm dạng MALT (28%). Phương pháp ñiều trị phẫu thuật cắt dạ dày kết hợp hóa trị (52%), phẫu thuật ñơn thuần (12%), hóa trị ñơn thuần (20%). Sống còn toàn bộ 2 năm giai ñoạn IE (100%), giai ñoạn IIE (84,6%), giai ñoạn IIIE (75%), giai ñoạn IVE (66,7%) với p=0,374. Chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI) có ảnh hưởng tiên lượng sống còn (p=0,015) Từ khóa: Lymphôm dạ dày nguyên phát. ABSTRACT DIAGNOSIC AND TREATMENT OF PRIMARY GASTRIC LYMPHOMA Tran Thanh Phong, Luu Hung Vu, Nguyen Hong Hai, Pham Xuan Dung * Y Hoc TP. Ho Chi Minh – Vol.14 - Supplement of No 4 – 2010: 620- 626 Objectives: Analyze the clinicopathologic characteristics, the diagnostic methods and treatment results of the primary gastric lymphoma. Methods: We retrospectively analyzed 25 primary gastric lymphoma patients, administrated in HCM City Cancer’s Hospital from 01/01/2005 - 31/12/2008. Results: A total of 25 patients (17 male and 8 female) with a mean age of 54 years. The stage are consist of IE (20%), IIE (52%), IIE (16%) and IVE (12%). The diagnostic rate gastroendoscopy was 20% primary diagnosic and the main diagnosic was surgery. Almost of histology were diffuse large B cell lymphoma (52%) and MALT lymphoma (28%). The treatment methods were surgery plus chemotherapy (68%), surgery alone (12%) and chemothery alone (16%). Overal survival for stage IE, IIE, IIIE and IVE were 100%, 84.6%, 75% and 66.7% with p=0.374. The international prognostic index were found to be significant risk factor (p=0.015). Key word: Primary gastric lymphoma. ĐẶT VẤN ĐỀ Lymphôm không Hodgkin là một trong 10 loại ung thư thường gặp trên thế giới cũng như ở Việt Nam. Biểu hiện lâm sàng tại hạch chiếm 2/3 các trường hợp, ngoài hạch chiếm 24 - 48%. Lymphôm ngoài hạch nguyên phát có thể biểu hiện ở da, ñường tiêu hóa, vú, trong lymphôm nguyên phát ngoài hạch, vị trí ñường tiêu hóa chiếm 50%, kế ñến là vòng Waldeyer (10 - 35%). Đối với lymphôm ñường tiêu hóa, lymphôm dạ dày nguyên phát (LDDNP) chiếm 75 - 80%, lymphôm thực quản (0,5%), lymphôm ruột non (15 - 30%), lymphôm ñại trực tràng (5 - 10%)(11). Chẩn ñoán LDDNP khó khăn vì biểu hiện lâm sàng không ñặc hiệu; ñau thượng vị, rối loạn tiêu hóa trên, thiếu máu. Hình ảnh nội soi dạ dày dễ nhằm lẫn với carcinôm hay viêm loét dạ dày mãn. Giải phẫu bệnh ñôi khi khó phân biệt với carcinôm kém biệt hóa dạ dày và cần sự trợ giúp hóa mô miễn dịch. Điều trị LDDNP có nhiều phương pháp: phẫu thuật kết hợp hay không với hóa trị và xạ trị hay hoá trị ñơn thuần. Sự phát hiện mối liên quan của Helicobacter pylori với lymphôm dạ dày và sự ra ñời các thuốc ñiều trị nhắm trúng ñích ñã làm thay chiến lược ñiều trị lymphôm dạ dày. Thực hiện ñề tài nhằm rút ra một số ñặc ñiểm lâm sàng, kinh nghiệm chẩn ñoán và kết quả ñiều trị. ĐỐI TƯỢNG PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu 25 trường hợp ñược ghi nhận có giải phẫu bệnh lymphôm dạ dày nguyên phát nhập BVUB TPHCM ñiều trị từ 2005 – 2008. Phương pháp nghiên cứu Hồi cứu mô tả, ghi nhận dựa trên hồ sơ bệnh án, gởi thư thăm hỏi và ñiện thoại liên lạc ñể biết thông tin cuối cùng. Thời ñiểm kết thúc nghiên cứu là 30/04/2008. Phân tích tỉ lệ sống còn bằng phương pháp Kaplan * Bệnh viện Ung bướu TPHCM; † Bệnh viện Ung bướu TP Cần Thơ Địa chỉ liên lạc: BSCKII. Trần Thanh Phong. Email: Dr_tranthanhphong_ct@yahoo.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 621 Meier, phân tích mối tương quan với phép kiểm chi bình phương với ñộ tin cậy 95%. KẾT QUẢ Một số ñặc ñiểm dịch tễ Tỉ lệ LDDNP/ LKH chung là 1,25%. Tỉ lệ nam/nữ là 2,1. Tuổi trung bình là 54, khoảng tuổi thường gặp 40 - 60. Tiền sử viêm dạ dày ñược ghi nhận 32%. Đặc ñiểm lâm sàng và cận lâm sàng Thời gian khởi bệnh trung bình là 4,3 tháng. Triệu chứng ñau thượng vị là nguyên nhân chủ yếu khiến bệnh nhân ñến khám (72%). Chỉ số hoạt ñộng cơ thể (KPS) ña số 80 - 100. Biểu hiện lâm lâm sàng Đau thượng vị (96%), sụt cân (36%), chán ăn (32%), nôn và buồn nôn (24%). Các triệu chứng của biến chứng bệnh (xuất huyết dạ dày, hẹp môn vị, thủng dạ dày) chiếm 24% các trường hợp. Khoảng 60% trường hợp khám lâm sàng không phát hiện chứng thực thể. Triệu chứng B kèm theo 44% các trường hợp. Cận lâm sàng Nội soi thực quản dạ dày Vị trí tổn thương thường gặp là thân vị (69,4%) và hang vị (60,8%), tổn thương phối hợp nhiều vị trí (43,3%). Dạng tổn thương thường gặp loét (44%), loét thâm nhiễm (32%), dạng polyp (8%), dạng phù nề niêm mạc (12%). Tính chất ña ổ chiếm 48%, kích thước bướu trung bình là 4,2 cm. Số lần sinh thiêt qua nội soi: 1 lần (76%) cho tỉ lệ chính xác 10,5%, sinh thiết ≥ 2 lần (24%) cho tỉ lệ chính xác 50%. Xét nghiệm chẩn ñoán HP chỉ thực hiện 6/25 (24%), chỉ có 1/6 trường hợp HP(+). Siêu âm bụng Hình ảnh dày thành dạ dày (44%), dấu cocard (8%), hạch ổ bụng (28%), xâm lấn cơ quan khác (12%). CT scan bụng: Thực hiện 5/25 (20%) các trường hợp, có ghi nhận tổn thương dạ dày 4/5 (80%), có hạch ổ bụng 3/5 (60%), xâm lấn cơ quan khác 1/5 (20%). Nội soi TMH Thực hiện thường qui, có 2/25 (8%) có sang thương kèm theo, không có trường hợp nào nội soi ñại tràng. Phương pháp chẩn ñoán Nội soi dạ dày sinh thiết chính xác chỉ 20%, còn lại 80% nhờ phẫu thật. Giải phẫu bệnh Có 10/25 (40%) trường hợp nhuộm HMMD chẩn ñoán và phân loại tế bào. WORKING FORMULATION Số trường hợp Tỉ lệ (%) Lymphôm lan tỏa tế bào nhỏ Lymphôm nguyên bào miễn dịch Lymphôm tế bào nhỏ không khía 3 1 1 12% 4% 4% REAL/WHO Lymphôm tế bào B lớn lan tỏa MALT grad thấp MALT grad cao 13 3 4 52% 12% 16% TỔNG 25 100% Xếp giai ñoạn (theo Ann Arbor cải biên) Giai ñoạn IE (20%), giai ñoạn IIE (52%), giai ñoạn IIIE (16%), giai ñoạn IV (28%). Chỉ số tiên lượng quốc tế IPI Nhóm nguy cơ thấp (0 – 1 ñiểm) chiếm 68%, nhóm nguy cơ trung bình thấp (2 ñiểm) chiếm 12%, nhóm nguy cơ trung bình cao (3 ñiểm) chiếm 20% và không có trường hợp nào thuộc nhóm nguy cơ cao (4 - 5 ñiểm). Điều trị Phương pháp ñiều trị Phẫu thuật ñơn thuần (12%), hóa trị ñơn thuần (20%), phẫu thuật phối hợp hóa trị (52%), không ñiều trị (8%). Phương pháp phẫu thuật Sinh thiết bướu 4/20 (20%), cắt dạ dày bán phần 10/20 (50%), cắt dạ dày toàn phần 2/20 (10%), cắt dạ dày + nạo hạch D2 4/20 (20%). Biến chứng của phẫu thuật Viêm phúc mạc do xì miệng nối 1/20 (5%), viêm phổi hậu phẫu 1/20 (5%), hội chứng dạ dạ dày bé 8/20 (40%). Hóa trị Phác ñồ lựa chọn chủ yếu ña hóa chất có chứa anthracyclin CEOP 18/20 (90%), CHOP 2/20 (10%). Số chu kỳ hóa tri trung bình là 4,5 chu kỳ, tỉ lệ hóa trị ñủ 6 - 8 chu kỳ 70%. Độc tính hóa trị chủ yếu trên huyết học grad 3 - 4 25%. Đánh giá ñáp ứng hóa trị trên 7 trường hợp còn bướu nguyên phát, ñáp ứng toàn bộ 3/7 (42,8%), bệnh tiến triển 4/7 (57,2%). Sống còn Tỉ lệ sống còn toàn bộ 2 năm là 84%. Tỉ lệ sống còn không bệnh 2 năm là 80%. Thời gian theo dõi trung bình là 21,9 tháng, ngắn nhất là 1 tháng, dài nhất 62 tháng. Thời gian sống còn toàn bộ 51,3 ± 4,8 tháng. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 622 Sơ ñồ 1. Sống còn toàn bộ 2 năm Sơ ñồ 2. Sống còn không bệnh 2 năm Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 623 Phân tích các yếu tố tiên lượng liên quan sống còn. Yếu tố tiên lượng Số trường hợp SCTB 2 năm Giá trị P Tuổi ≥ 60 8 87,5% P=0,842 < 60 17 82,4% Giai ñoạn IE 5 100% P=0,144 IIE 13 84,6% IIIE 4 75% IVE 3 66,7% LDH Bình thường 15 93,3% P=0.087 Tăng cao 10 70% Kích thước bướu ≤ 5 cm 13 92,3% P=0,194 > 5 cm 12 75% Triệu chứng B Không 15 93,3% P=0,120 có 10 70% Số chu kỳ HT ≤ 5 CK 6 83,3% P=0,903 6 - 8 CK 14 92,9% Grad GPB Grad thấp 4 100% P=0,332 Grad cao 21 81% GPB MALT 6 83,3% P=0.903 Không Malt 19 84,2% IPI 0-1 ñ 17 94,1% P=0,015 2 ñ 3 33,3% 3 ñ 5 80% Phương pháp ñiều trị PT 3 100% P=0,0001 HT 3 66,7% PT+HT 17 94,1% BÀN LUẬN Một số ñặc ñiểm dịch tễ Tuổi Tuổi trung bình trong nghiên cứu này là 54, ttheo các tác giả Azarm, Seong-Ho Kong tuổi trung bình 51 - 52,6(5,15). Giới Tỉ lệ nam/nữ 2,1, tùy từng nghiên cứu tỉ lệ này dao ñộng từ 1,1 – 3. Tiền sử viêm loét dạ dày 32%, theo y văn viêm dạ dày mãn tính do Helicobacter pylori (HP) có liên quan lymphôm dạ dày, nhưng trong nghiên cứu chưa xác ñịnh ñược có tiền sử nhiễm HP. Đặc ñiểm lâm sàng Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 624 Thời gian khởi bệnh trung bình là 4,3 tháng, theo Azarm và cs thời gian khởi bệnh từ 4 - 10 tháng và ña số biểu hiện của triệu chứng rối loạn ñường tiêu hóa trên(5). Triệu chứng lâm sàng Nghiên cứu này Triệu chứng Seong- Ho Kong (n=57) Azarm (n=30) Brooks (n=56) Rackner (n=33) Hockey s (n=153) Nghiên cứu này (n=25) Đau thượng vị 68,4% 100% 78% 67% 70% 96% Khó tiêu 12,3% 16% Chán ăn 7% 10% 6,5% 32% Sụt cân 15,8% 80% 40% 39% 15% 36% Ợ hơi, ợ chua 12% Nôn- buồn nôn 7% 74% 40% 12% 14,4% 24% XHTH 15,8% 20% 24% 6,5% 4% Tiêu chảy 3,5% 0% Hẹp môn vị 0 0 12% Thủng dạ dày 0 3% 8% Bướu ổ bụng 20% 0,7% 4% Đổ mồ hơi ñêm 2% 0% Hạch liên quan 10% 28% Không triệu chứng thực thể 62% 60% So với các nghiên cứu khác, triệu chứng chủ yếu cũng là ñau thượng vị và rối loạn ñường tiêu hóa trên, không có triệu chứng ñặc hiệu. Cận lâm sàng Nội soi dạ dày Theo y văn vị trí tổn thương lymphôm dạ dày chủ yếu ở thân và hang vị, dạng tổn thương có liên quan giải phẫu bệnh; dạng phù nề niêm mạc thường là thể MALT, dạng thâm nhiễm lan tỏa thường lymphôm tế bào B lớn lan tỏa, dạng polyp thường lymphôm tế bào vỏ. Trên nội soi có những dạng tổn thương nông lan tỏa, kèm tính chất ña ổ trên những bệnh nhân nhiễm HP mãn tính, gợi ý nhiều tới lymphôm dạ dày. Do ñó cần làm sinh thiết và khảo sát kỹ. Chẩn ñoán lymphôm dạ dày qua nội soi sinh thiết chính xác chỉ 20%. Theo Taals và CS nội soi sinh thiết lần ñầu với nhiều vị trí tỉ lệ chính xác với MALT grad thấp (75%), MALT grad cao (79%). Theo Seifert và cs tỉ lệ sinh thiết chính xác tăng lên 98,6% khi lập lại sinh thiết nhiều lần(12). Siêu âm Siêu âm bụng tổng quát có thể phát hiện những tổn thương to trong lòng dạ dày, xâm lấn cơ quan lân cận và hạch ổ bụng. Nhưng siêu âm qua thành bụng có giá trị hạn chế trong những trường hợp lymphôm dạ dày giai ñoạn sớm, grad thấp. Theo Caletti siêu âm qua ngã nội soi dạ dày cho phép ñánh giá mức ñộ xâm lấn thành dạ dày, hạch quanh dạ dày với ñộ nhạy và ñặc hiệu 89% và 97%(7). CT scan Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 625 Trong nghiên cứu này chỉ ñịnh chụp CT scan không thường qui, chỉ 5/25 trường hợp. Theo Park, Brown và CS CT scan thấy ñược 85% sang thương trong lòng dạ dày, nhưng chỉ 50% hạch ổ bụng(13). Các xét nghiệm khác Nội soi TMH, nội soi ñại tràng nên thực hiện thường qui. Theo y văn có 20% ña sang thương kèm theo trong thể MALT dạ dày. Giai ñoạn Trong nghiên cứu này chủ yếu giai ñoạn IE và IIE (72%), giai ñoạn IIIE + IVE (28%). Điều trị Trong nghiên cứu này phương pháp ñiều trị chủ yếu là phẫu thuật kết hợp hóa trị (68%). Khuynh hướng ñiều trị lymphôm dạ dày trên thế giới là bảo tồn dạ dày, hóa trị là ñiều trị chủ yếu, phẫu thuật khi nào có biến chứng. Aviles và CS nghiên cứu ña trung tâm ngẫu nhiên và có nhóm chứng. Nghiên cứu 589 trường hợp DLBCL giai ñoạn I, II chia 4 nhóm; 148 bn phẫu thuật ñơn thuần, 138 bn phẫu thuật phối hợp xạ trị (40 Gy), 153 BN phẫu thuật phối hợp hóa trị CHOP 6 chu kỳ, 130 BN hóa trị ñơn thuần CHOP 6 chu kỳ. Kết quả sống còn không bệnh 10 năm lần lượt là 28%, 23%, 82%, 92% (p < 0,001). Sống còn toàn bộ 10 năm lần lượt là 54%, 53%, 91%, 96% (p< 0,001). Kết luận rút ra từ nghiên cứu Aviles là phẫu thuật kết hợp hóa trị và hóa trị ñơn thuần cho tỉ lệ sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ cao, nhưng nhóm bệnh nhân có phẫu thuật ñể nhiều biến chứng muộn và nặng nề hơn(3). Phác ñồ hóa trị CHOP ñược xem là phác ñồ trị tiêu chuẩn, nhiều tác giả có khuynh hướng thay thế Doxorubicin bằng Epirubicin ñể là giảm ñộc tính trên tim. Rituximab kết hợp với hóa trị CHOP chưa thấy cải thiện sống còn so với hóa trị ñơn thuần(4). Sống còn Sống còn toàn bộ 2 năm trong nghiên cứu này là 84%. So sánh với nghiên cứu của Ai Zeng (68 trường hợp lymphôm dạ dày) sống còn toàn bộ 1 năm (90,5%), 2 năm (78,2%), 3 năm (75,7%). Theo Peter Koch gồm 300 trường hợp, sống còn toàn bộ 5 năm là 82,6%(14). So sánh sống còn theo giai ñoạn với tác giả ngoài nước. Nghiên cứu Giai ñoạn Nghiên cứu này (n=25) Azarm(2004) (N=30) Giai ñoạn IE 100% 87% Giai ñoạn IIE 84,6% 61% Giai ñoạn IIIE 75% 25% Giai ñoạn IVE 66,7% 11% Yếu tố tiên lượng Trong nghiên cứu này chỉ số tiên lượng quốc tiến IPI có liên quan sống còn có ý nghĩa thống kê. Theo Azarm và CS, chỉ số IPI và grad mô học có ý nghĩa tiên lượng. KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 25 trường hợp lymphôm dạ dày nguyên phát nhập BVUB TPHCM ñiều trị từ 01/2005 - 12/2008, chúng tôi rút ra một số nhận ñịnh sau: Tuổi trung bình là 54, nam gấp 2 lần nữ. Biểu hiện lâm sàng không có triệu chứng ñặc hiệu, chủ yếu là ñau thượng vị và các triệu chứng rối loạn ñường tiêu hóa trên. Biểu hiện các triệu chứng của xuất huyết dạ dày, hẹp môn vị, thủng dạ dày chiếm 24%. Nội soi dạ dày sinh thiết chỉ chẩn ñoán chính xác 20%, phẫu thuật là phương pháp chẩn ñoán chủ yếu. Giải phẫu bệnh thường gặp là lymphôm tế bào B lớn lan tỏa và lymphôm dạng MALT. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 626 Giai ñoạn chiếm ña số là IE, IIE. Phương pháp ñiều trị chủ yếu là phẫu thuật kết hợp hóa trị. Phác ñồ hóa trị thường ñược lựa chọn là CEOP. Độc tính của hóa trị không ñáng kể. Sống còn toàn bộ 2 năm là 84%, sống còn không bệnh 2 năm là 80%. Chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI) có liên quan sống còn.g TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Ahmad et al (2003), Gastric Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma, Am. Coll. Of Gastroenterology, Vol 98, No5. 2. Arlette Danzon et al (2009), incidence and survival of gastric non Hodgkin lymphoma: a population- based study from the association of the French Cancer Registries (PRANCIM), Acta Oncologica, 99999:1. 3. Avilés et al (2004), The role of surgery in primary gastric lymphoma, Result of a Controlled clinical trial, Ann Surgery 2004; 240: 44-50. 4. Avilés et al (2009), Rituximab and chemotherapy in primary gastric lymphoma, Cancer biology & Radiopharmaceuticals, February 2009, 24(1):25-28. 5. Azarm et al (2005), Primary gastric lymphoma: Clinicalpathologic study of gastric lymphoma cases and treatment of choice, IJHOBMT, vol 2, no.6. 6. Binn et al (2003), Surgical resection plus chemotherapy versus chemotherapy alone: comparison of two strategies to reat diffuse large B cell lymphoma, Annals Oncology 14:1751-1757. 7. Caletti et al (1993), Accuracy of endoscopy ultrasonography in the diagnosic and staging of gastric cancer and lymphoma, Surgery;113: 14-27. 8. Cortelazzo et al (1999), Stage- modified International Prognostic Index effectively precdicts outcome of localized primary gastric diffuse large B cell lymphoma, Ann Oncol; 10: 1433-1440. 9. Giovanni et al (2009), Early stage gastric diffuse large B cell lymphomas: Result of a randomised trial comparing chemotherapy alone versus chemotherapy plus involed field radiotherapy, Leucemia& Lymphoma, June 2009; 50(6):925-931. 10. Ibrahim et al, Gastric lymphoma may be treated with a variety of therapeutic approaches. 11. Isaacson et al (2004) Bacterial infection and MALT lymphoma, New England Medicin, 350,3 12. Maor et al (1984), Stage IE and IIE non Hodgkin’s lymphoma of the stomach: comparison of treatment modalities, Cancer; 54: 2330-2337. 13. Park et al (1999), Unusual gastric tumor: radiologic- pathologic correlation, Radilographics,19: 1435- 1446 14. Peter Koch et al (2001), Primary Gastrointestinal Non Hodgkin Lymphoma, Journal of Clinical Oncology, 19 ; 18: 3861-3873. 15. Seong- Ho Kong et al (2004), Clinicopathologic feature of surgically recsected primary gastric lymphoma, Worl J Gastroenterology 10(8): 1103-1109.