Đặc điểm bệnh tay chân miệng tại bệnh viện Nhi đồng I năm 2007

Chuyên Đề Nhi Khoa 1 ĐẶC ĐIỂM BỆNH TAY CHÂN MIỆNG TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG I NĂM 2007 Trương Thị Chiết Ngự*, Đoàn Thị Ngọc Diệp*, Trương Hữu Khanh** TÓM TẮT Mục tiêu: Mô tả đặc điểm bệnh tay chân miệng (TCM) tại Khoa Nhiễm – Thần Kinh, Bệnh viện Nhi Đồng 1 năm 2007. Phương pháp: Cắt ngang, mô tả. Kết quả: Có 538 trẻ bệnh tay chân miệng nhập viện. Có đến 91% các trẻ này chưa đến 36 tháng tuổi. Số trẻ có triệu chứng thần kinh là 448 (83,3%). Trong số trẻ có triệu chứng thần kinh, 189 trẻ (35,1%) có biến chứng nặng (viêm màng não, viêm não thân não, viêm não tủy và liệt mềm cấp). Số trẻ có biến chứng hô hấp tuần hoàn là 90 (16,7%), trong đó 22 trẻ (4,1%) phù phổi và sốc. Có 16 trẻ tử vong, chiếm tỉ lệ 3%. Sốt là mốc thời gian đáng tin cậy để theo dõi diễn tiến bệnh. Trẻ bệnh thường bị biến chứng thần kinh vào ngày 2, biến chứng hô hấp- tuần hoàn vào ngày 3 của sốt. Có 14/16 trẻ tử vong trong vòng 24 giờ sau khi xuất hiện biến chứng hô hấp- tuần hoàn, vào ngày 3 hoặc 4 kể từ lúc sốt. Các yếu tố có liên quan đến biến chứng và tử vong của bệnh tay chân miệng là sốt cao và ói. Kết luận: Cần theo dõi sát các trẻ bệnh tay chân miệng có sốt cao, ói nhiều để phát hiện sớm các biến chứng về hô hấp và tuần hoàn, đặc biệt vào ngày thứ hai kể từ khi có sốt. ABSTRACT CHARACTERISTICS OF THE HAND FOOT MOUTH DISEASE AT THE CHILDREN HOSPITAL NoI – HO CHI MINH CITY – IN 2007 Truong Thi Chiet Ngu, Doan Thi Ngoc Diep, Truong Huu Khanh * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 13 – Supplement of No 1 - 2009: 219 - 223 Objectives: To describe clinical characteristics and evolution of hand- foot- mouth patients admitted to Hospital Children I. Method: Cross-sectional descriptive study. Results: There were 538 patients admitted Hospital Children I. Four hundred and ninety patients (91%) are under 36 months. Four hundred and forty eight patients (83.3%) had neurological complications, including meningitis, rhomb encephalitis, and acute flaccid paralysis. Ninety patients (16.7%) had cardiopulmonary complications, including tachypnea, tachycardia, hypertension and eventually pulmonary edema- shock. There were 16 children (3%) died. Fever is a time-point that is reliable to follow up patients. They often had complications at the second or third day of fever. Fourteen of 16 patients died in 24 hours after cardiopulmonary complications appeared. Conclusions: We should strictly follow up the HFM patients who have high fever, vomiting to recognize the cardiopulmonary complications, especially at the second day of fever. Chuyên Đề Nhi Khoa 2 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh tay chân miệng (TCM) là một hội chứng phát ban khá chuyên biệt gây ra bởi Enterovirus (EV). Tác nhân gây bệnh thường gặp nhất là Coxsackievirus A16 (CVA16). Bệnh cũng có thể do một số tác nhân khác như Enterovirus 71 (EV71); Coxsackieviruses A (CVA) 5, 7, 9, 10 và Coxsackieviruses B 2 và 5. Trong đó, EV71 là tác nhân đáng quan tâm nhất vì có thể gây ra các bệnh cảnh trầm trọng đưa đến tử vong nhanh chóng, đặc biệt là ở trẻ nhỏ(Error! Reference source not found.). Ở vùng Châu Á- Thái Bình Dương, kể từ năm 1997, nhiều trận dịch lớn và sự lưu hành địa phương mức độ cao của EV71 đã được báo cáo, đặc biệt là 2 trận dịch TCM lớn ở Sarawak (năm 1997) và Đài Loan (năm 1998)(Error! Reference source not found.). Một đặc tính cảnh báo của các trận dịch trên là sự xuất hiện của hội chứng phù phổi thần kinh kèm với viêm não thân não gây tử vong nhanh chóng, thường là trong vòng 24 đến 48 giờ sau khởi bệnh. Tại Việt Nam, trong vài năm gần đây cũng đã ghi nhận rất nhiều trẻ bệnh TCM, cũng như các trẻ bị TCM có biến chứng thần kinh, hô hấp và tuần hoàn. Nghiên cứu này nhằm mô tả những đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh TCM ở trẻ em. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu mô tả cắt ngang với cỡ mẫu là 385 trẻ. Đối tượng nghiên cứu Tiêu chuẩn chọn bệnh: Tất cả các trẻ được chẩn đoán bệnh TCM nhập Khoa Nhiễm- Thần Kinh hay Khoa Cấp Cứu Bệnh viện Nhi Đồng 1. Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân có bệnh lý nền mạn tính hay các bệnh lý khác kèm theo. Một số khái niệm được sử dụng trong nghiên cứu Phân độ nặng trẻ TCM Độ I: Sang thương da niêm đơn thuần. Độ II: Có các triệu chứng thần kinh như: giật mình, run chi, yếu chi, co giật, hôn mê...Độ III A: Rối loạn hệ thần kinh tự động. Độ IIIB: Phù phổi cấp, suy tuần hoàn (±). Biến chứng thần kinh Trẻ bệnh TCM từ độ II trở lên. Biến chứng thần kinh nặng Viêm màng não, viêm não, viêm não tủy và liệt mềm cấp. Biến chứng hô hấp- tuần hoàn Trẻ bệnh TCM độ IIIA và IIIB. Biến chứng hô hấp- tuần hoàn nặng Trẻ bệnh TCM độ IIIB. * Bộ môn Nhi – Đại học Y Dược TPHCM, ** Khoa Nhiễm- Thần Kinh, BV Nhi Đồng 1 Chuyên Đề Nhi Khoa 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN Có 538 trẻ được đưa vào nghiên cứu. Trong đó có 90 BN (16,6%) độ I, 358 BN (66,6%) độ II, 68 BN (12,6%) độ IIIA và 22 BN (4,1%) độ IIIB. Đặc điểm về dịch tễ học Giới tính Trẻ nam mắc bệnh nhiều hơn nữ với tỉ lệ nam: nữ là 1,45:1. Có sự khác biệt về tỉ lệ trẻ nam giữa 2 nhóm có biến chứng thần kinh- hô hấp- tuần hoàn và nhóm không biến chứng. Có thể là do khả năng mẫn cảm bệnh ở mức độ gen của ký chủ(Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.). Trong nghiên cứu này, không thấy sự liên quan giữa giới tính và tử vong trong bệnh TCM. Tuổi Bệnh hay gặp ở trẻ nhỏ hơn 3 tuổi, đỉnh là 1-2 tuổi (48,3%) và ít gặp ở trẻ nhỏ hơn 6 tháng và trên 5 tuổi. Đối với các trường hợp TCM có biến chứng hô hấp- tuần hoàn chủ yếu là trẻ từ 12-24 tháng (47,8%) và không có trẻ nào dưới 6 tháng tuổi. Địa phương Bệnh TCM xảy ra rải rác ở tất cả các tỉnh thành miền Nam. Khả năng tái nhiễm Trẻ có thể mắc bệnh TCM nhiều lần, thậm chí trong cùng một mùa bệnh. Số lần mắc bệnh không liên quan đến độ nặng bệnh và độ nặng giữa 2 lần mắc bệnh cũng không giống nhau. Điều này cho thấy khả năng trẻ nhiễm các chủng huyết thanh EV khác nhau trong các lần mắc bệnh. Triệu chứng khởi phát Có 66,4% trẻ khởi phát bệnh với triệu chứng sốt. Sang thương da niêm là các dấu hiệu rõ ràng để nhận diện bệnh nhưng chỉ có 23,2% trẻ khởi phát là sang thương da và 7,4% là bỏ ăn hay lở miệng. Lý do nhập viện: Sang thương da niêm là dấu hiệu nhận biết bệnh nhưng không phải là lý do chính yếu khiến cha mẹ trẻ quan tâm. Ở những trẻ độ I, đa số (53,3%) cha mẹ trẻ phát hiện được sang thương da niêm nghĩa là phát hiện được bệnh trước khi có biến chứng. Đối với những trẻ từ độ II trở lên, chỉ một số nhỏ trẻ được phát hiện bệnh trước còn đa số trẻ đến vì biểu hiện sốt hoặc vì các dấu hiệu của biến chứng bệnh như giật mình rõ, run chi rõ hay co giật, yếu liệt hay thậm chí khi trẻ đã hôn mê, tím tái. Đặc điểm và diễn tiến bệnh Đặc điểm sang thương da ĐốI với các trẻ bệnh độ IIIA và IIIB, tỉ lệ trẻ phát ban kín đáo, số lượng ít (<5 sẩn hồng ban ở một vị trí) cao hơn nhóm trẻ độ I và II. Đa số trẻ cũng chỉ nổi sẩn hồng ban đơn thuần. Như vậy, có thể các trẻ ít phát ban hơn và ít bị lở miệng hơn lại là những trẻ có nguy cơ nhiễm EV71 cao hơn và do vậy nguy cơ bị biến chứng cao hơn. Triệu chứng sốt Chuyên Đề Nhi Khoa 4 Có đến 93,5% trẻ có triệu chứng sốt. Tất cả các trẻ có biến chứng thần kinh- hô hấp- tuần hoàn đều có sốt trước nhập viện. Các biến chứng thuờng xảy ra vào thời điểm sốt cao nhất trong quá trình bệnh. Các trường hợp tử vong, tỉ lệ trẻ sốt cao trên 39°C cao hơn nhóm sống sót một cách có ý nghĩa thống kê (87,5% so với 33,1%, χ2, p<0,001). Thời gian sốt trung bình là 4 ngày. Các trẻ bị biến chứng hô hấp- tuần hoàn có thời gian sốt trung bình dài hơn nhóm không có biến chứng (trung bình 6 ngày so với 3,5 ngày, T-test, p<0,01). Cần phải rất cảnh giác với các trẻ sốt, nhất là khi sốt cao trên 39°C. Trẻ có thể có hay không có triệu chứng hô hấp Dù vi rút có thể xâm nhập đầu tiên tại đường hô hấp nhưng biểu hiện viêm đường hô hấp không phải xuất hiện đầu tiên. Triệu chứng tiêu hóa Chỉ có 14,3% trẻ có biểu hiện tiêu lỏng. Như vậy, dù EV xâm nhập cơ thể qua niêm mạc đường tiêu hóa và lan truyền chủ yếu bằng đường phân miệng nhưng triệu chứng tại đường tiêu hóa không phải là đặc điểm nổi bật(Error! Reference source not found.). Nôn ói là dấu hiệu của các biến chứng thần kinh- hô hấp- tuần hoàn hơn là dấu hiệu biểu hiện sự xâm nhập của vi rút qua đường tiêu hóa. Tỉ lệ nôn ói cao hơn ở các nhóm trẻ TCM có biến chứng thần kinh- hô hấp- tuần hoàn. Đa số (73,6%) chỉ ói đơn thuần, không kèm tiêu lỏng. Ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỉ lệ nôn ói giữa 2 nhóm có và không biến chứng thần kinh (35,5% so với 16,7%, χ2, p=0,001), biến chứng hô hấp- tuần hoàn (56,7% so với 27,4%, χ2, p<0,001) cũng như giữa 2 nhóm sống sót và tử vong (68,75% so với 31,2%, χ2, p=0,002). Biến chứng bệnh tay chân miệng Bảng 1: Biến chứng bệnh TCM (n=538) Tổng số 538 (100%) Biến chứng thần kinh 448 (83,3%) Biến chứng thần kinh nặng 189 (35,1%) Biến chứng hô hấp- tuần hoàn 90 (16,7%) Biến chứng hô hấp- tuần hoàn nặng 22 (4,1%) Tử vong 16 (3%) Biến chứng thần kinh Bảng 2: Biến chứng thần kinh của bệnh TCM: (n=538) Triệu chứng Số ca (%) Giật mình 435 (97,1%) Run chi 142 (31,7%) Co giật 45 (10%) Rối loạn tri giác 36 (8%) Yếu chi 14 (3,1%) Liệt dây sọ 2 (0,4%) Liệt nửa người 0 ● Giật mình và run chi là các dấu hiệu chủ yếu ở trẻ có biến chứng thần kinh. Tuy nhiên, giật mình đơn thuần không có giá trị chẩn đoán viêm não thân não (với giá trị tiên đoán dương chỉ khoảng 20%) vì không phải tất cả các trẻ giật mình đều có bằng chứng viêm não thân não hay thậm chí bằng chứng thay đổi dịch não tủy(6). Mặc dù vậy, giật mình là Chuyên Đề Nhi Khoa 5 một dấu hiệu nhạy để phát hiện các biến chứng thần kinh nặng với giá trị tiên đoán âm lên đến 95%(Error! Reference source not found.). Trẻ TCM độ III A và B có tỉ lệ run chi cao hơn trẻ độ II (63,2% và 45,5% so với 24,9%). Như vậy triệu chứng run chi tuy ít gặp hơn nhưng đặc hiệu hơn triệu chứng giật mình đối với biểu hiện tổn thương thân não. ● Co giật không phải là biểu hiện nổi bật ở trẻ TCM biến chứng viêm não- màng não. ● Dấu tăng áp lực nội sọ không rõ ràng ở trẻ TCM có biến chứng thần kinh. Do đa số trẻ TCM nhỏ hơn 3 tuổi nên các triệu chứng thần kinh không đặc hiệu. Chỉ có 8 trẻ (1,5%) than nhức đầu, 29 trẻ (5,4%) có biểu hiện bứt rứt. Trẻ bị biến chứng thần kinh có tỉ lệ bứt rứt cao hơn 4,9 lần (p<0,001) trẻ không biến chứng(Error! Reference source not found.). Do đó, nhức đầu, bứt rứt kèm ói có thể là các dấu hiệu của tăng áp lực nội sọ cần lưu ý ở trẻ TCM. ● Trẻ TCM có biến chứng viêm não thường không rối loạn tri giác. Do tổn thương viêm não trong bệnh TCM do EV71 thường khu trú ở vùng thân não nên trẻ thường không bị rối loạn tri giác nặng(Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.). Chỉ khi mức độ viêm lan rộng, gây phù phổi cấp và suy tuần hoàn, dẫn đến thiếu oxy não, trẻ mới diễn tiến hôn mê sâu. ● Liệt mềm cấp cũng là một dấu hiệu của biến chứng thần kinh trung ương trong bệnh TCM - viêm tủy. Có 14 trẻ (2,6%) bị liệt mềm cấp. Trong đó, 7 trẻ yếu một chi trên, 5 trẻ yếu 1 chi dưới và 2 trẻ yếu cả 2 chi dưới. Có 8 trẻ liệt mềm cấp đơn thuần và 6 trẻ viêm não kèm theo. Các trẻ trên không liệt hoàn toàn, sức cơ dao động từ 2/5- 3/5 và không có trường hợp nào bị liệt dây sọ kèm theo. Chúng tôi cũng ghi nhận được các dấu hiệu của viêm não thân não ớ các trẻ liệt mềm cấp này với 100% trẻ giật mình và 87,5% run chi. Cả 8 trẻ trong nghiên cứu của chúng tôi đều có diễn tiến tốt và khi xuất viện đều có cải thiện tình trạng yếu chi với sức cơ chi bị yếu từ 3/5 - 4/5. ● Liệt dây sọ rất ít gặp trong bệnh TCM có biến chứng thần kinh. Có 2 trẻ bị liệt dây sọ, một trẻ liệt dây thần kinh VII trung ương bên trái và một trẻ liệt dây VI trái. Liệt thần kinh sọ gợi ý tổn thương ở vùng cầu não. Cả 2 trẻ này đều có biểu hiện viêm não thân não với biến chứng tim- phổi nặng kèm theo, phải đặt nội khí quản và dùng các thuốc vận mạch. Tuy nhiên, cả 2 đều được cứu sống và xuất viện mà vẫn còn biểu hiện liệt dây sọ nhẹ. ● Không có trẻ TCM nào có biến chứng thần kinh có biểu hiện liệt nửa người. Chúng tôi cũng không thấy bất cứ y văn nào ghi nhận trẻ TCM kèm viêm não có biểu hiện liệt nửa người. Điều này cho thấy trẻ TCM có viêm não, cơ quan đích của tác nhân gây bệnh ở hệ thần kinh trung ương không phải là bán cầu đại não như các viêm não vi rút khác. ● Trẻ có biến chứng thần kinh- hô hấp- tuần hoàn thường có thay đổi dịch não tủy kiểu tăng tế bào đơn nhân. Có 180/292 (61,6%) trẻ được chọc dò có thay đổi dịch não tủy. Trong đó có 145 trẻ viêm màng não đơn thuần. Tất cả các trẻ này đều có triệu chứng giật mình, 55,2% run chi. Chỉ có 6,9% bị co giật, 4,1% nhức đầu và 2,8% bứt rứt. Không ghi nhận được bất cứ trẻ nào có biểu hiện cổ gượng hoặc dấu Kernig hay Brudzinski dương tính. Trong nhóm trẻ viêm màng não, có 97 trẻ độ II và 48 trẻ độ III. Trẻ độ III có tỉ lệ bị viêm màng não cao hơn hẳn trẻ độ II (89,4% so với 50,2%, χ2, p<0,001). Như vậy, có mối liên quan giữa các biến chứng thần kinh và hô hấp- tuần hoàn trong bệnh tay chân miệng. Nguyên nhân gây suy tim phổi có thể liên quan đến tổn thương ở hệ thần kinh trung ương. Chuyên Đề Nhi Khoa 6 ● Diễn tiến biến chứng thần kinh: Các triệu chứng thần kinh của viêm não thân não xuất hiện sau sốt 1 ngày và thường trùng với thời điểm sốt cao nhất. Thời gian từ khi sốt và phát ban TCM đến khi xuất hiện triệu chứng yếu liệt chi là 1- 6 ngày, trung bình là 3 ngày. Biến chứng hô hấp- tuần hoàn của bệnh Bảng 3: Biến chứng hô hấp- tuần hoàn của bệnh (n=538) Triệu chứng Số ca (%) Mạch nhanh 81 (90%) Thở nhanh 68 (75,6%) Thở bụng 25 (27,8%) Huyết áp tăng 27 (30%) Rối loạn vận mạch da 17 (18,9%) Tất cả các trẻ TCM bị biến chứng hô hấp- tuần hoàn trong nghiên cứu đều khởi phát với các triệu chứng thần kinh của tổn thương thân não như ói, giật mình, hoảng hốt, run tay chân, hay yếu chi, liệt dây sọ, hay lừ đừ trước đó. Sau khi biểu hiện bệnh 1-2 ngày, các trẻ này đột ngột có biểu hiện thở nhanh, tim nhanh, rối loạn vận mạch da (da nổi bông, vã mồ hôi lạnh). Ngoài ra, có 14/68 trẻ nhóm IIIA và 13/22 trẻ nhóm IIIB có biểu hiện tăng huyết áp thoáng qua. ● Biểu hiện phù phổi không do tim: Tất cả các trẻ có diễn tiến phù phổi đều có các biểu hiện thở nhanh, thở không đều, tái môi với oxy cannula, ran ẩm 2 phổi xuất hiện và tăng nhanh. Kết quả khí máu động mạch đều thấy tình trạng giảm oxy máu nặng với Pa02/ Fi02 <200 và tình trạng tổn thương phế nang mao mạch với AaD02 rất cao. Tất cả những trẻ này đều được đặt nội khí quản giúp thở, một số được dùng thuốc giãn mạch Milrinone. Sau 1-2 giờ trẻ diễn tiến sốc với mạch tăng nhanh, nhẹ và giảm huyết áp, được điều trị các thuốc vận mạch như Dopamine, Dobutamine. Khám lâm sàng không ghi nhận gallop tim hay gan to. Khi chụp Xquang phổi, không ghi nhận bất cứ trường hợp nào có bóng tim to. Không ghi nhận có thay đổi ST-T hay rối loạn nhịp tim kiểu viêm cơ tim trên ECG. Siêu âm tim chỉ ghi nhận có 6 trường hợp giảm sức co bóp cơ tim, trong đó có 2 trường hợp giãn buồng tim trái. Trong đó, 4 trẻ được làm xét nghiệm men tim (CPK, Troponin I), ghi nhận 3/4 ca có Troponin I dương tính hoặc tăng nồng độ CPK máu. ● Biến chứng hô hấp- tuần hoàn thường xảy ra vào ngày 2- 4 của sốt, vào thời điểm sốt cao nhất.Tất cả các trẻ độ IIIA và IIIB khởi phát tim nhanh và thở nhanh cùng lúc, trung bình sau sốt 2 ngày và sau các triệu chứng thần kinh 1 ngày. Tăng huyết áp (nếu có) đều được phát hiện cùng lúc với thời điểm ghi nhận nhịp tim nhanh. Các biến chứng hô hấp- tuần hoàn diễn tiến rất nhanh trong vòng 24 giờ. Có 16 trẻ bị phù phổi và sốc, 6 trẻ chỉ bị phù phổi, không trụy tim mạch. Trẻ bị sốc và phù phổi sau khi có các biểu hiện tăng nhịp tim và nhịp thở trung bình là 6 đến 8,5 giờ. Đa số (10/16 trẻ) được phát hiện sốc và phù phổi cùng lúc; 4/16 trẻ bị phù phổi trước và 2/16 trẻ được phát hiện sốc. Dù sốc hay phù phổi trước, các trẻ đều diễn tiến đến suy hô hấp hoặc tuần hoàn trong vòng 1- 2 giờ sau đó. Chuyên Đề Nhi Khoa 7 KẾT LUẬN Bệnh TCM thường xảy ra ở lứa tuổi dưới 36 tháng. Bệnh tử vong do biến chứng hô hấp – tuần hòan. Triệu chứng sốt cao và nôn ói có liên quan đến biến chứng và tử vong của bệnh. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Behrman (2004), Nelson textbook of pediatrics, 17th ed., Saunders, An Imprint of Elsevier, chapter 229 2. Chan L.G., Umesh D.Parashar, M.S.Lye et al. (2000), "Deaths of children during an outbreak of hand, foot, and mouth disease in Sarawak, Malaysia: Clinical and pathological characteristics of the disease", Clinical Infectious Diseases, 31: 678-683 3. Chen Cheng-Yu (2001), "Acute flaccid paralysis in infants and young children with Enterovirus 71 infection: MRI imaging findings and clinical correlates", American Journal Neuroradiol, 22: 200-205 4. Gershon (2004), Krugman’s infectious diseases of children, 11th ed., Mosby Inc, chapter 8 5. Huang Chao-Ching, Ching-Chuan Liu, Ying-Chao Chang, et al. (1999), "Neurologic complications in children with enterovirus 71 infection", The New England Journal of Medicine, 341(13): 936-942 6. Long (2003), Principles and practice of pediatric infectious diseases, 2nd ed., Churchill Livingstone, An Imprint of Elsevier, chapter 250 7. Lu Hsiao-Kuo, Tzou-Yien Lin, Shao-Hsuan Hsia et al. (2004), "Prognostic implications of myoclonic jerk in children with Enterovirus infection", J Microbiol Immunuol Infect, 37: 82-87 8. McMinn. PC. (2002), "An overview of the evolution of Enterovirus 71 and its clinical and public health significance", FEMS Microbiology Reviews, 26: 91-107 9. Phan Van Tú et al. (2007), "Epidemiologic and virologic investigation of hand, foot, and mouth disease, Southern Vietnam, 2005", Emerging Infectious Diseases, 13(11): 1733- 1741 10. Yang Tsou-Tong, Li-Min Huang, Chun-Yi Lu, et al. (2005), "Clinical features and factors of unfavorable outcomes for non- polio Enterovirus infection of the central nervous system in Northern Taiwan, 1994-2003", J Microbiology Immunuol Infect, 38: 417-424