Đặc điểm các trường hợp dậy thì sớm trung ương tại bệnh viện Nhi đồng 1 từ năm 2008 đến nay

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 4 * 2014 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nhi Khoa 33 ĐẶC ĐIỂM CÁC TRƯỜNG HỢP DẬY THÌ SỚM TRUNG ƯƠNG TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1 TỪ NĂM 2008 ĐẾN NAY Nguyễn Phương Khanh*, Hùynh Thoại Loan* TÓM TẮT Mục tiêu: Dậy thì sớm (DTS) được định nghĩa khi sự phát triển các đặc tính sinh dục trước 8 tuổi ở bé gái và trước 9 tuổi ở bé trai. Cơ chế DTS chưa được hiểu rõ. Các yếu tố góp phần trong DTS bao gồm: chủng tộc, tình trạng kinh tế xã hội, yếu tố dinh dưỡngDTS đang ngày càng được quan tâm nhiều hơn do tỉ lệ bệnh ngày càng tăng dần và những hậu quả của nó gây giảm chiều cao cũng như rối loạn tâm lý của trẻ. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Báo cáo 36 trường hợp DTS tại bệnh viện trong 5 năm. Kết quả: Tuổi chẩn đoán trung bình của nghiên cứu là 66,22 ± 29,85 tháng với tuổi nhỏ nhất là 12 tháng, tuổi lớn nhất 108 tháng. Năm mươi phần trăm bé trai được chẩn đoán trước 6 tuổi trong khi đó 61,6% bé gái được chẩn đoán sau 6 tuổi. Tỉ lệ nữ gấp 2,6 lần nam. Các triệu chứng DTS ở bé gái bao gồm 100% phát triển ngực, 80% xuất hiện lông mu và tỉ lệ khá cao bé gái xuất huyết âm đạo (34,6%). Còn ở bé trai, các triệu chứng DTS xuất hiện khá đầy đủ với 100% phát triển bộ phận sinh dục ngoài, 80% có lông mu, 70% hiện diện mụn trứng cá và 80% bị khàn giọng, 27,8% trường hợp DTS hiện diện u não với 8 harmatoma, 1 microadenoma và 1 astrocytoma được xem là 1 loại u não hiếm gặp. Tỉ lệ u não ở bé trai là 60%. Kết luận: Ngày nay, khi tình hình kinh tế xã hội và dinh dưỡng tại Việt Nam đang ngày càng được cải thiện, DTS nên được quan tâm nhiều hơn. Việc phát hiện sớm bệnh và điều trị sớm sẽ giúp cải thiện chiều cao của trẻ lúc trưởng thành, và giúp cải thiện chất lượng cuộc sống. Từ khóa: dậy thì sớm, Bệnh viện Nhi Đồng 1. ABSTRACT CLINICAL FEATURES OF CENTRAL PRECOCIOUS PUBERTY IN CHILDREN’S HOSPITAL 1 Nguyen Phuong Khanh, Huynh Thoai Loan * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 - Supplement of No 4- 2014: 33 - 40 Objectives: Central precocious puberty (CPP) is more and more increasing and its consequence results in adult stature and emotional distress. The present was designed to describe clinical features, lab results and causes of children with CPP in Children’s Hospital 1 (CH1). Methods: We reviewed the medical records of 36 patients who admitted in CH1 between 2008 and 2013 with ICD code E30.1. Results: Mean age at diagnosed time was 66.22 ± 29.85 months (12-108 months); Năm mươi phần trăm males were diagnosed before the age of six whereas 61.6% females discovered after six years-old. Female: male ratio was 2.6:1. Clinical characteristics in female were 100% breast development, 80% pubic hair and 34.6% vaginal bleeding; while the signs and symptoms of PP in male nearly appear with 100% external reproductive organs development, 80% pubic hair, 70% acne and 80% deep voice existence. 27.8% PP related to brain tumors: 8 harmatomas, 1 microadenoma and 1 astrocytoma which is rarely seen. The percentage of brain tumor in male was 60%. Conclusions: When the socioeconomic and nutritional status in Viet Nam is improved nowadays, we should be interested in PP. Early PP diagnosis and treatment will improve the adult stature and the quality of life. Keywords: precocious puberty, children’s hospital 1 * Khoa Thận – Nội Tiết, Bệnh viện Nhi Đồng 1 Tác giả liên lạc: ThS.BS Ng Phương Khanh ĐT:0908.118.400 Email: drphuongkhanhnguyen@gmail.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 4 * 2014 Chuyên Đề Nhi Khoa 34 ĐẠI CƯƠNG Dậy thì sớm (DTS) được định nghĩa khi các đặc tính sinh dục phụ như sự phát triển ngực, lông mu ở bé gái xuất hiện trước 8 tuổi hoặc kinh nguyệt xuất hiện trước 9,5 tuổi; và ở bé trai, sự phát triển tinh hoàn, lông mu xảy ra trước 9 tuổi(8,11,13,15,19). Sự phát triển dậy thì sớm ở nữ gấp 5 lần ở nam. Tỉ lệ DTS ở bé gái tăng từ 2,5% năm 1969 lên 10% vào những năm 1990, và chưa có nghiên cứu nào công bố tần suất ước tính DTS ở bé trai. Tác giả Ho – Seong – Kim ghi nhận số bệnh nhi điều trị DTS trung ương ở Hàn Quốc tăng đáng kể từ 226 năm 2004 lên 1707 năm 2008(4,8,15). Hậu quả của sự phát triển DTS gây ra giảm chiều cao của trẻ lúc trưởng thành, mặc dù có sự phát triển chiều cao vượt trội trước đó. Ngoài ra sự xuất hiện sớm của tuyến vú và kinh nguyệt ở bé gái cũng như sự xuất tinh ở bé trai gây ra những rối loạn tâm lý cho trẻ(17). Cơ chế DTS vẫn chưa được hiểu rõ. Nhiều yếu tố góp phần vào sự phát sớm của dậy thì bao gồm: Yếu tố về gen, yếu tố môi trường như tình trạng kinh tế xã hội, dinh dưỡng, điều kiện khí hậu, địa lý, stress...(8,9,10,11).Trên thế giới, nhiều nghiên cứu về DTS đã được công bố từ rất lâu.Tình trạng dậy thì sớm tại Việt Nam chỉ mới được quan tâm những năm gần đây và rất ít nghiên cứu được thực hiện. Chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với mục tiêu mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nguyên nhân các trường hợp DTS trung ương tại bệnh viện Nhi Đồng 1 từ năm 2008. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng Tất cả các bệnh nhi được chẩn đoán DTS trung ương từ năm 2008 đến nay với các tiêu chuẩn chẩn đoán bao gồm: sự phát triển dậy thì ở bé gái trước 8 tuổi và bé trai trước 9 tuổi, chiều cao tăng trên 2 độ lệch chuẩn so với tuổi, tuổi xương tăng trên 1 năm so với tuổi thật, Testosterone > 10 ng/dl hoặc Estradiol > 10 pg/ml, LH tăng trên 5 mUI/mL (mẫu máu ban đầu hoặc sau test kích thích GnRH). Phương pháp nghiên cứu Nghiên cứu hồi cứu, mô tả các trường hợp bệnh. Tất cả bệnh nhi được đo chiều cao và cân nặng được tính theo chỉ số khối cơ thể (theo độ lệch chuẩn của WHO 2007). Đánh giá dậy thì theo Marshall và Tanner. Tuổi xương ước tính theo Greulich và Pyle. Siêu âm bụng. Nghiệm pháp kích thích GnRH được thực hiện với Triptorelin 0,1 mg tiêm dưới da, LH và FSH đo ở các thời điểm 0, 60, 120, 180 phút. Sau khi được chẩn đoán DTS thực, bệnh nhi được chụp MRI não để loại trừ khối u não. Phân tích thống kê Các biến số được thu thập và trình bày trên bảng biểu bằng số trung bình (với các biến số định lượng), tỉ lệ phần trăm (với các biến số định tính) bằng phần mềm SPSS 16.0 và WORD 2013. KẾT QUẢ Tổng số các trường hợp DTS từ năm 2008 tại bệnh viện là 36 với tuổi trung bình: 66,22 ± 29,85 tháng, tuổi nhỏ nhất là 12 tháng và lớn nhất là 108 tháng. Nhóm tuổi thường gặp > 72 tháng (50%). Tỉ lệ nam:nữ = 1:2,6 (lần lượt là 28,6% và 71,4%). (Biểu đồ 1 & 2). Biểu đồ 1: Phân bố theo nhóm tuổi. Khi phân bố theo giới, nhóm tuổi thường gặp ở nam là 24-72 tháng (50%), trong khi đó ở nữ nhóm > 72 tháng chiếm 61,6%. Đa số các trẻ sanh thường, đủ tháng, cân nặng lúc sanh > 2500 gr và không bệnh lý gì trước đó. Tuy nhiên có 1 trường hợp bị viêm màng não sơ sinh và 1 trường hợp với u thượng 8 10 [18] [27,8]% [50]% 72 THÁNG Số ca Tỉ lệ % Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 4 * 2014 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nhi Khoa 35 thận phải phẫu thuật.Tuổi dậy thì của cha mẹ > 13 tuổi. Biểu đồ 2: Phân bố theo nhóm tuổi và giới. Thời gian từ lúc xuất hiện triệu chứng đầu tiên đến khi đi khám trung bình: 10 ± 9,25 tháng. Đa số các bé trai đến khám sau 6-12 tháng (70%) từ khi phát hiện bệnh, trong khi đó các bé gái đến khám sớm hơn < 6 tháng (57,8%) (Bảng 1). Ở bé gái, ngực to là lý do đến khám chủ yếu (46,2%) nhưng xuất huyết âm đạo là lý do đến khám sớm nhất, ngược lại ở bé trai dương vật to (60%) là lý do đến khám nhiều nhất. (Bảng 2 và biểu đồ 3). Bảng 1: Phân bố theo thời gian đến khám bệnh. Nam Nữ Tổng < 6 tháng 2 (20%) 15 (57,8%) 17 6-12 tháng 7 (70%) 9 (34,6%) 16 12-24 tháng 1 (10%) 1 (3,8%) 2 > 24 tháng 0 1 (3,8%) 1 Bảng 2: Phân bố lý do khám bệnh theo thời gian khám bệnh 12 tháng Xuất huyết âm đạo 9 (100%) 0 0 Ngực to 5 (41,7%) 6 (50%) 1 (8,3%) Dương vật to 2 (33,3%) 4 (66,7%) 0 Lông mu 1 (14,2%) 3 (42,9%) 3 (42,9%) Dịch âm đạo 1 (100%) Xuất tinh 1 (100%) Chiều cao trung bình của nghiên cứu: 121,76 ± 17,66 cm và theo SDS: 2,82 ± 2,49 SD (- 0,62; 11,55). Cân nặng được tính theo BMI, trung bình 1,34 ± 0,83 SD (0,05; 3,47). Về triệu chứng thực thể, 100% bé gái có phát triển ngực nhưng chỉ 34,5% xuất hiện kinh nguyệt. Ở bé trai, đa số các triệu chứng xuất hiện gần như đầy đủ của trường hợp DTS trung ương. (Bảng 3 & 4). Biểu đồ 3: Phân bố lý do khám bệnh theo giới Bảng 3: Đặc điểm các triệu chứng dậy thì ở bé gái: Số ca Tỉ lệ % Đánh giá theo Tanner Ngực to 26 100 Giai đoạn 2: 16 (61,5%) Giai đoạn 3: 10 (38,5%) Lông mu 11 44% Giai đoạn 2: 9 (81,8%) Giai đoạn 3: 2 (18,2%) Kinh nguyệt 9 34,6 Mụn trứng cá 2 8 Bảng 4: Đặc điểm các triệu chứng dậy thì ở bé trai: Số ca Tỉ lệ % Đánh giá theo Tanner Tinh hoàn to 10 100 Giai đoạn 2: 6 (60%) Giai đoạn 3: 4 (40%) Dương vật to 10 100 Giai đoạn 3: (30%) Giai đoạn 4: (20%) Giai đoạn 5: 5 (50%) Lông mu 8 80 Mụn trứng cá 7 70 Khàn giọng 8 80 Hầu hết các xét nghiệm chức năng tuyến giáp, 17-OH Progesterone và Prolactine đều trong giới hạn bình thường. Có 8 bé gái (30,7%) và 3 bé trai (30%) có tăng LH (> 5 mUI/ml) khi lấy mẫu máu ban đầu nên không cần thực hiện test kích thích GnRH với Triptorelin. Khi thực hiện test kích thích GnRH, mức LH trung bình của 18 bé gái (69,3%) và 7 bé trai (70%) qua từng thời điểm và mức Estradiol và Testosterone trung bình trước và sau test kích thích GnRH như sau: (biểu đồ 4 & 5). 0 20 40 60 80 < 24 THÁNG 24-72 THÁNG > 72 THÁNG Nữ Nam 0 20 40 60 80 NGỰC TO LÔNG MU XHAD DỊCH ÂM ĐẠO DƯƠNG VẬT TO XUẤT TINH Nữ Nam Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 4 * 2014 Chuyên Đề Nhi Khoa 36 Biểu đồ 4: Mức LH trung bình sau test kích thích GnRH Biểu đồ 5: Testosterone và Estradiol sau test kích thích GnRH Tuổi xương tại thời điểm chẩn đoán của bé gái và bé trai ngang nhau (khoảng 8 tuổi) nhưng ở bé trai tuổi xương hơn tuổi thực nhiều hơn bé gái. Tỉ lệ u não chung ở cả hai giới là 27,8%. Kết quả MRI não ở bé gái đa số là bình thường (86,4%), ngược lại 60% bé trai có u não. Harmatoma là tổn thương hệ thần kinh trung ương thường gặp nhất, ở cả hai giới.Chỉ duy nhất 1 trường hợp là astrocytoma + glioma, cũng là một dạng tổn thương hiếm gặp (Bảng 5). Bảng 5: Đặc điểm xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh Bé gái (n=26) Bé trai (n=10) Tuổi xương 8,17 ± 3,19 tuổi 8,11 ± 3,2 tuổi Tuổi xương hơn tuổi thực 24,55 ± 14,7 tháng 43,33 ± 39,2 tháng Siêu âm bụng Tử cung dạng dậy thì: 9 Bình thường Nang buồng trứng: 2 MRI não Bình thường: 22 Bình thường: 4 U não: 4 (15,4%) U não: 6 (60%) Harmatoma: 2 Harmatoma: 6 Microadenoma: 1 Astrocytoma + Glioma: 1 BÀN LUẬN Theo định nghĩa, DTS khi sự phát triển dậy thì xảy ra trước tuổi theo chuẩn của từng quốc gia, do sự khác nhau về chủng tộc, điều kiện môi trường, vị trí địa lý và dinh dưỡng(8,9,10). Ở Châu Âu, người ta sử dụng mốc 8 tuổi nhưng ở Mỹ lại sử dụng mốc 7 tuổi cho sự phát triển dậy thì ở bé gái(11). Tuy nhiên ở Việt Nam chúng ta chưa có thống kê về tuổi dậy thì trung bình ở cả hai giới nam và nữ nên chúng tôi dựa vào tiêu chuẩn của Châu Âu. Theo Peter A Lee và cộng sự, sự phát triển tuyến vú và lông mu ở bé gái (từ Tanner 2) thay đổi theo chủng tộc, 15% và 18% ở trẻ da đen nhưng chỉ gặp 5% và 3% ở trẻ da trắng. Tương tự năm 2010, Biro và cộng sự ghi nhận sự phát triển dậy thì bé gái 7-8 tuổi là 10,4% ở trẻ da trắng, 23,4% ở trẻ da đen và 14,9% trẻ da màu(17,19). Tỉ lệ phát triển dậy thì ở các quốc gia Châu Á rất khác nhau. Những nghiên cứu về sự phát triển dậy thì ở các quốc gia Châu Á như Trung Quốc, Thái Lan, Nhật Bản, Ấn Độ cho thấy tuổi bắt đầu phát triển ngực và lông mu (từ Tanner 2) sau 9 tuổi. Rất ít nghiên cứu trên thế giới đưa ra những con số về phát triển dậy thì ở bé trai. Một nghiên cứu ở Đan Mạch cho thấy tuổi trung bình phát triển tinh hoàn ở bé trai giảm từ 11,92 tuổi xuống 11,66 tuổi giữa những giai đoạn 1991-1993 và 2006-2008. Tương tự, một nghiên cứu dịch tễ ở Trung Quốc năm 2013 cho thấy tuổi để phát triển tinh hoàn ở bé trai từ Tanner 2 là 11,25 tuổi. Như vậy ở Châu Á vẫn dùng mốc 8 tuổi cho bé gái, và 9 tuổi cho bé trai. Năm 2013, tác giả Miagqiang Zhu và cộng sự ở Trung Quốc khi nghiên cứu sự phát triển dậy thì ở những trẻ em tuổi học đường ở 6 thành phố lớn đã công bố tần suất dây thì sớm chung cho cả hai giới là 0,43% (37 nam và 43 nữ tương đương 1:1,16)(9,16,22). Trong nghiên cứu của chúng tôi, tổng số các trường hợp DTS trong 5 năm là 36 trường hợp với tuổi trung bình 66,22 ± 29,85 tháng (5,5 ± 2,48 tuổi) tuổi nhỏ nhất là 12 tháng và tuổi lớn nhất là 108 tháng, trong đó tỉ lệ nam:nữ là 1:2,6 (lần lượt 2.9 23.01 24.9 23.82 1.61 26.17 30.16 23.32 0 5 10 15 20 25 30 35 0 phút 60 phút 120 phút 180 phút Bé trai Bé gái 0 200 400 600 800 0 phút 24 giờ Testosterone () Estradiol (pg/ml) Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 4 * 2014 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nhi Khoa 37 là 28,6% và 71,4%). Khác với chúng tôi, tác giả Bùi Phương Thảo và cộng sự khi nghiên cứu trên những trẻ DTS thực tại miền Bắc Việt Nam ghi nhận tỉ lệ nam:nữ là 1:6,5 (lần lượt là 13,4% và 87,6%), tuổi trung bình của nhóm là 83,5 ± 29,3 tháng(1). Sự khác nhau này có thể do thời gian, đối tượng nghiên cứu và tiêu chuẩn chọn mẫu khác nhau. Tuy nhiên, nhóm tuổi thường gặp giữa hai nghiên cứu giống nhau, đa số > 72 tháng. Khi phân bố theo giới, nhóm tuổi thường gặp ở nam trong nghiên cứu của chúng tôi là 24- 72 tháng (50%) trong khi đó 61,6% bé gái > 72 tháng. Điều này có thể do DTS ở nam thường liên quan đến u não, trong khi đó ở nữ đa số là vô căn và DTS có liên quan đến bất thường hệ thần kinh trung ương thường tiến triển nhanh(15). Theo Peter A Lee, sự phát triển dậy thì ở cá thể bình thường là một tiến trình trải qua nhiều giai đoạn, trung bình khoảng 2 năm. Ở bé gái khởi đầu là sự phát triển của tuyến vú, sự tăng vọt về chiều cao, kế đến là sự phát triển của lông mu và cuối cùng là sự xuất hiện của kinh nguyệt. Ngược lại, ở bé trai, sự phát triển của tinh hoàn rồi dương vật, sự xuất hiện của lông mu và sự tăng vọt về chiều cao(19). Trong nghiên cứu của chúng tôi, thời gian trung bình từ lúc xuất hiện triệu chứng đến khi đi khám ở bé trai thường muộn hơn bé gái (70% bé trai đến khám sau 6-12 tháng so với 57,8% bé gái đến khám trước 6 tháng), có thể do biểu hiện triệu chứng DTS ở bé trai thường kín đáo và ít được cha mẹ nhận biết. Ngực to ở bé gái là lý do đến khám nhiều nhất, trong khi đó xuất huyết âm đạo lại là triệu chứng đến khám sớm nhất. Điều này cũng dễ hiểu vì so với ngực to, xuất huyết âm đạo được xem là một biểu hiện khẩn cấp và không dễ dàng chấp nhận trên một lứa tuổi nhỏ. Chiều cao trung bình của nghiên cứu là 121,76 ± 17,66 cm và theo SDS: 2,82 ± 2,49 SD, phù hợp y văn (chiều cao trẻ DTS thường tăng > 2SD)(10,11,19). Cân nặng tính theo BMI ở mức trung bình (1,34 ± 0,83 SD) mặc dù người ta cho rằng DTS có thể chịu ảnh hưởng của yếu tố dinh dưỡng đặc biệt trên những trẻ béo phì. Sự tích tụ nhiều của mô mỡ ở vú có thể bị nhầm lẫn với sự phát triển của tuyến vú trên những trẻ này. Ngoài ra người ta ghi nhận tuổi xương có thể tiến triển nhanh ở những trẻ béo phì(12). Theo tác giả Bùi Phương Thảo và cộng sự, các biểu hiện dậy thì sớm ở bé gái bao gồm sự phát triển tuyến vú 99,4%, lông mu 40,1% và kinh nguyệt 19,1%. Trong khi đó ở bé trai thể tích trung bình của tinh hoàn là 6,8 ± 3,2 ml, chiều dài dương vật trung bình 6,9 ± 1 cm, sự xuất hiện lông mu chiếm 80,9%(1). Tương tự trong nghiên cứu của chúng tôi, 100% bé gái có ngực to và 44% có lông mu, chủ yếu ở giai đoạn 2 theo Tanner; tuy nhiên, 34,6% bé gái bị xuất huyết âm đạo, nhiều hơn trong nghiên cứu của Bùi Phương Thảo và cộng sự. Ở bé trai, 100% có sự phát triển tinh hoàn (chủ yếu giai đoạn 2) và dương vật (chủ yếu giai đoạn 4-5), sự phát triển lông mu (chủ yếu giai đoạn 2) chiếm 80%. Ngoài ra, chúng tôi còn ghi nhận 70% bé trai có mụn trứng cá và 80% bị khàn giọng, tương tự nghiên cứu của tác giả Bùi Phương Thảo. Tất cả các trường hợp DTS trung ương trong nghiên cứu chúng tôi đều không có triệu chứng thần kinh trung ương cả về cơ năng lẫn thực thể. Theo phân nhóm, DTS được chia thành trung ương và ngoại biên. DTS trung ương do sự trưởng thành của trục hạ đồi tuyến yên gây sự tăng tiết hormone hướng sinh dục của tuyến yên, kích thích tuyến sinh dục tiết hormone sinh dục. Ngược lại, DTS ngoại biên là kết quả của sự kích thích hormone sinh dục, có thể là suy tuyến giáp nguyên phát lâu dài không được phát hiện, tăng sinh tuyến thượng thận bẩm sinh, các khối u thượng thận hoặc u tiết hCG (human chorionic gonadotropin), LH (luteizing hormone)(19). Hầu hết các xét nghiệm về chức năng tuyến giáp, 17-OH Progesterone, hCG và Prolactine trong nghiên cứu chúng tôi đều trong giới hạn bình thường, loại trừ DTS do các nguyên nhân ngoại biên. Trong chẩn đoán DTS trung ương, LH được xem là có giá trị chẩn đoán nhất so với FSH, Estradiol và Testosteron. Theo Peter A Lee, khi sử dụng mốc LH trên mức tiền dậy thì (0,2 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 4 * 2014 Chuyên Đề Nhi Khoa 38 UI/L) và tỉ số LH / FSH > 1, khoảng 50% trường hợp DTS trung ương được chẩn đoán và không cần dùng test kích thích GnRH. Thật vậy, tác giả Ho-Seong-Kim đã phát hiện 53,8% trẻ DTS thực theo Tanner khi dùng LH > 0,2 UI/L. Tương tự, Rosende EA và cộng sự có thể phân biệt DTS thực sự và giai đoạn tiền dậy thì ở 50% bé gái nhưng ở bé trai là 100% (độ nhạy lẫn độ đặc hiệu)(8,10,21). Trong nghiên cứu của chúng tôi 30,7% bé gái và 30% bé trai có tăng LH (> 5 UI/L) khi lấy mẫu LH ban đầu. 69,3% bé gái và 70% bé trai phải tiến hành test kích thích GnRH và kết quả LH tăng cao đáng kể qua từng thời điểm với đỉnh LH sau tiêm Triptorelin 120 phút ở cả hai giới. Tuy nhiên chúng tôi chưa tìm thấy nghiên cứu báo cáo về tỉ lệ tăng LH theo từng thời điểm của test khích thích GnRH. Ngoài ra, tỉ lệ LH / FSH đảo ngược dữ dội cho biết DTS trung ương tiến triển cần phải được điều trị cũng như mức Estradiol, Testosterone tăng cao sau test góp phần thêm cho chẩn đoán(10,21). Nguyên nhân của DTS trung ương có thể là vô căn hoặc những bất thường của hệ thần kinh trung ương bao gồm: viêm nhiễm, chấn thương, hóa trị, xạ trị, những bất thường về cấu trúc hoặc u bướu. Tần suất của bất thường của hệ thần kinh trung ương khoảng 6%. Hầu hết DTS trung ương ở bé gái là vô căn (90%) trong khi đó ở bé trai thường do u não (8,10,15,19). Theo tác giả Bùi Phương Thảo và cộng sự, 95,7% bé gái không tìm thấy nguyên nhân, 6,9% trường hợp phát hiện u trong nội sọ bao gồm 9 harmatoma, 2 u tuyến yên, 1 astrocytoma và 1 germinoma và 28% u gặp ở bé trai (1). Còn trong nghiên cứu của chúng tôi, tỉ lệ u não cao hơn chiếm 27,8% tất cả các trường hợp với 8 harmatoma, 1 microadenoma, 1 astrocytoma + glioma, với tỷ lệ rất cao là 60% ở nam. Sự khác biệt này có thể do tỉ lệ nam trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn các nghiên cứu khác và DTS trung ương ở bé trai thường do u não. Đa số các trường hợp trong nghiên cứu chúng tôi đều khỏe mạnh trước đó, 1 trường hợp bị viêm màng não sơ sinh và 1 trường hợp bị u thượng thận đã phẫu thuật trước đó. Người ta nhận thấy 8% bé gái và 40% bé trai DTS trung ương không có triệu chứng lại có bệnh lý nội sọ không được phát hiện. Tỉ lệ này giảm dần theo tuổi. Khoảng 2-7% bé gái trong độ tuổi 6-8 được phát hiện bệnh lý thần kinh trung ương không được chẩn đoán trước đó, và chỉ 1% có u như astrocytoma hoặc glioma(2,3,4,10). Trong nghiên cứu của chúng tôi cũng như của tác giả Bùi Phương Thảo đều phát hiện 1 trường hợp astrocytoma, là loại u não rất hiếm gặp. Những yếu tố làm giảm sự phát hiện khối u bao gồm: chủng tộc, tiền sử gia đình DTS và con nuôi(10). Vì những lý do đó nên trong đồng thuận trên tạp chí Pediatrics 2009 khuyến cáo việc chụp MRI não nên được thực hiện ở tất cả bé trai nghi DTS trung ương, bé gái DTS trung ương < 6 tuổi hoặc sự tiến triển dậy thì nhanh hoặc có dấu hiệu thần kinh trung ương trên lâm sàng(8,10). Martin Chalunreau và cộng sự khi nghiên cứu trên những bé gái DTS trung ương đã đưa ra những yếu tố tiên lượng của sự bất thường hệ thần kinh trung ương và DTS trung ương bao gồm: tuổi chẩn đoán sớm (< 6 tuổi), không có sự hiện diện lông mu tại thời điểm chẩn đoán, sự tiến triển dậy thì nhanh, tuổi xương tiến triển nhanh, tăng LH và Estradiol trong máu. Tuy nhiên chỉ hai yếu tố tuổi < 6 và Estradiol > 45 pmol/L có giá trị khi đưa vào phân tích đa biến(15). Trong nghiên cứu của chúng tôi, 4 bé gái có u ở não, 100% tuổi chẩn đoán trước 6,2 bé không có lông mu tại thời điểm chẩn đoán (50%), tuổi xương tiến triển nhanh (tuổi xương trung bình 6,7 so với tuổi thật trung bình 2,75), LH trung bình tăng > 5 UI/L và Estradiol trung bình tăng > 120 pg/ml. Còn các bé nam hiện diện u não, 100% được chẩn đoán trước 6 tuổi, 100% hiện diện lông mu tại thời điểm chẩn đoán, tuổi xương tiến triển nhanh hơn so với bé gái (9,75 tuổi) và mức testosterone cao trước test kích thích GnRH (trung bình 370,4 ng/ml). Tuổi xương trung bình trong nghiên cứu chúng tôi ở cả hai giới khoảng 8 tuổi (96 tháng), lớn hơn tuổi chẩn đoán trung bình, phù hợp y văn (tuổi xương luôn tiến triển nhanh trong Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 4 * 2014 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nhi Khoa 39 DTS, > 1 năm so với tuổi thật). Và khi so sánh hai giới, tuổi xương ở bé trai tiến triển nhanh hơn bé gái (43,44 ± 39,2 tháng so với 24,55 ± 14,7 tháng) cũng phù hợp vì 60% bé trai có u ở não và tuổi xương tiến triển nhanh ở những trường hợp DTS trung ương có sự hiện diện của khối u. Ngoài tuổi xương và MRI não, siêu âm bụng là một xét nghiệm không xâm lấn, nhanh chóng, không quá đắt tiền nhưng lại rất hữu ích trong chẩn đoán phân biệt DTS trung ương với phát triển tuyến vú sớm. Các chỉ số được khuyến cáo có giá trị trong chẩn đoán bao gồm: chiều dài tử cung >c 3,4-4 cm, sự hiện diện của nội mạc tử cung (độ đặc hiệu 100%, độ nhạy 42-87%), thể tích buồng trứng trên 1-3 ml (dài x rộng x cao x 0,523). Một nghiên cứu khác ghi nhận đường kính ngang tử cung > 1,5 cm và thể tích buồng trứng > 2 ml có giá trị trong chẩn đoán phân biệt(7,10,12,19). Trong nghiên cứu của chúng tôi, có 9/26 trường hợp có tử cung dạng dậy thì, và 2/26 trường hợp xuất hiện nang buồng trứng. KẾT LUẬN Có 36 trường hợp trong nghiên cứu chúng tôi được chẩn đoán DTS trong 5 năm, tuổi chẩn đoán khá sớm (trung bình 5,5 ± 2,48) với tuổi chẩn đoán ở bé trai sớm hơn bé gái (50% bé trai < 6 tuổi trong khi đó 61,6% bé gái > 6 tuổi), tỉ lệ nữ gấp 2,6 lần nam. Các triệu chứng DTS ở bé gái bao gồm 100% phát triển ngực, 80% xuất hiện lông mu và tỉ lệ khá cao bé gái xuất huyết âm đạo (34,6%). Còn ở bé trai, các triệu chứng DTS xuất hiện khá đầy đủ với 100% phát triển bộ phận sinh dục ngoài, 80% có lông mu, 70% hiện diện mụn trứng cá và 80% bị khan giọng. 27,8% trường hợp DTS hiện diện u não với 8 harmatoma, 1 microadenoma và 1 astrocytoma được xem là 1 loại u não hiếm gặp. Tỉ lệ u não ở bé trai là 60%. Ngày nay, khi tình hình kinh tế xã hội và dinh dưỡng tại Việt Nam đang ngày được cải thiện, DTS là vấn đề nên được quan tâm nhiều hơn vì những hậu quả của nó.Việc phát hiện sớm bệnh và điều trị sớm sẽ giúp cải thiện chiều cao của trẻ lúc trưởng thành, và giúp cải thiện chất lượng cuộc sống.Tuy nhiên đây chỉ là nghiên cứu hồi cứu mô tả, do đó cần có một nghiên cứu sâu rộng hơn, đa trung tâm để có một nhận xét toàn diện về DTS ở trẻ em Việt Nam. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bui Phuong Thao, Vu Chi Dung, Nguyen Ngoc Khanh, Can Thi Bich Ngoc, Nguyen Thi Hoan. (2013). Clinical presentation and etiology of central precocious puberty in Vietnamese children. Res Paediatr 80 (suppl 1), page 334. 2. Chalumeau M, Hadjiathanasiou CG, Ng SM, et al (2003). Selecting girls with precocious puberty for brain imaging: validation of European evidence-based diagnosis rule. J Pediatr; 143(4):445-450. 3. Cisternino M, Arrigo T, Pasquino AM, et al. Etiology and age incidence of precocious puberty in girls: a multicentric study. J Pediatr Endocrinol Metab 2000;13(suppl 1):695-701. 4. Damgard K, Skakkebaek NE, Jensen TK (2009). Early puberty in internationally adopted girls: hormonal and clinical markers of puberty in 276 girls examined biannually over two years. Horm Res72(4):236-46. 5. De Sanctis V, Corrias A, Rizzo V et al (2000). Etiology of central precocious puberty in males: the results of the Italian Study Group for Physiopathology of Puberty. J Pediatr Endocrinol Metab;13(suppl 1):687-693. 6. Greulich WW & Pyle SI (1959). Radiographic Atlas of Skeletal Development of the Hand and Wrist,2nd edn. Standford, California: Standford University Press. 7. Haber HP, Wollmann HA, Ranke MB (1995). Pelvic Ultrasonography: early differentiation between isolated premature thelarche and central precocious puberty. Eur J Pediatr;154(3): 182-186. 8. Ho-Seong-Kim (2010). Clinical application of GnRH analogs in children and aldolescents. Korean Journals of Pediatrics Vol 53, No3. 9. Hua-Mei Ma, Min-Lian Du, Xiao-Pioy Luo, Shao-Ke Chen, Li Liu, Rui-Min Chen, Cheng Zhu, Feng Xiong, Tang Li, Wei Wang and Ge-Li Liu (2009). Onset of Breast & Pubic Hair development and menses in urban Chineses Girls. Pediatrics2009; 124; e 269. 10. Jean-Claude C, Erica AER, Lucia G and Mark RP (2009). Consensus Statement on the use of GnRH Analogs in Children. Pediatrics; 123: e752. 11. Jeremy KHW, Jan-Maarten Wit, Alan DR (2003). Pediatric Endocrinology and Growth, chapter 6, p.131. Saunders, 2nd edition. 12. Liat de V, Gadi H, Michael S and Phillip M (2006). Ultrasonography and clinical parameters for early differentiation between precocious puberty and premature thelarche. European Journal of Endocrinology 154 891-898. 13. Mark AS (2008). Pediatric Endocrinology, chapter 14, p.530. Saunders, 3rd edition. 14. Marshall WA & Tanner JM. Varisation in the pattern of pubertal changes in girls. Archives of Disease in Childhood1969 44 291-303. 15. Martin C, Wassim C, Christine T, Luis A, Gerard B and Raja B (2008). Central Precocious Puberty in girls: an evidence-based diagnosis tree to predict central nervous system abnormalities. Peadiatrics;109;61. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 4 * 2014 Chuyên Đề Nhi Khoa 40 16. Miagqiang Zhu, Jun Fen Fu (2013). Epidemiologic study on current pubertal development in Chinese school-aged children. Horm Res Paediatr 80 (supple 1), page 334. 17. Paul B Kaplowitz (2013). Precocious puberty. eMedicine 18. (emedicine.medscape.com/article/924002-overview 11-02- 2013). 19. Peter AL (1999). Central Precocious Puberty: An overview of diagnosis, treatment and outcome. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America, Vol 28, No4. 20. Peter AL (1992). Laboratory monitoring of children with precocious puberty. Arch Pediatr Adolesc Med, Vol 148. 21. Resende EA, Lara BH, Reis JD, Ferreira BP, Pereira GA, Borges MF (2007). Assessment of basal and gonadotropin- releasing hormone-stimulated gonadotropins by immunochemiluminometric and immunofluorometric assays in normal children. J Clin Endocrinol Metab;92(4):1424-1429. 22. Sorensen K, Arksglaede L, Petersen JH, Judu A (2010). Recent changes in puberty timing in healthy Danish boys: association with body mass index. J Clin Endocrinol Metab Jan;95(1):263- 70. Ngày nhận bài báo: 20/6/2014 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 26/6/2014 Ngàybài báo được đăng: 20/08/2014