Đặc điểm các trường hợp Lupus ban đỏ hệ thống có tổn thương thận được điều trị tấn công với Mycophenolic Acid

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014  Nghiên cứu Y học Nhi Khoa 489 ĐẶC ĐIỂM CÁC TRƯỜNG HỢP LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG   CÓ TỔN THƯƠNG THẬN ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ TẤN CÔNG   VỚI MYCOPHENOLIC ACID  Trần Hữu Minh Quân*, Vũ Huy Trụ**  TÓM TẮT   Mục tiêu nghiên cứu: Mô tả đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và đáp ứng điều trị tấn công sau 3  tháng và 6 tháng của bệnh nhi chẩn đoán Lupus ban đỏ hệ thống với Mycophenolic acid ở khoa Thận, bệnh viện  Nhi Đồng I từ tháng 2‐2010 đến tháng 3‐2013.   Thiết kế nghiên cứu: Hồi cứu, mô tả, cắt ngang.   Kết quả: Từ tháng 2 năm 2010 đến tháng 3 năm 2013, chúng tôi nghiên cứu 36 bệnh nhân bị tổn thương  thận do lupus ban đỏ hệ thống tại bệnh viện Nhi đồng 1. Tuổi trung bình tại thời điểm chẩn đoán là 10,75 ± 2,4  tuổi. Tỉ lệ nữ: nam là 4:1. Tại thời điểm dùng mycophenolic acid, 38,9% bệnh nhi có phù, 38,9% có cao huyết áp,  97.2% tiểu đạm, 88,9% tiểu máu và 44,8% tiểu đạm ngưỡng thận hư. Dựa trên kết quả sinh thiết thận đầu tiên,  75% bệnh nhi có sang thương thận nhóm III, 19.4% nhóm IV và 5.6% nhóm V. Lui bệnh hoàn toàn sau 3 tháng  và 6 tháng đạt 16,7% và 19,4%; lui bệnh một phần: 58,3% và 63,9%.  Kết luận: Trong điều trị tổn thương thận do SLE, điều trị phối hợp mycophenolic acid và prednisone tỏ ra  có hiệu quả.   Từ khóa: Lupus, viêm thận lupus, Mycophenolate mofetil   ABSTRACT  INDUCTION THERAPY WITH MYCOPHENOLIC ACID FOR CHILDREN WITH LUPUS NEPHRITIS  Tran Huu Minh Quan, Vu Huy Tru  * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 ‐ Supplement of No 1 ‐ 2014: 489 ‐ 495  Objective:  To  describe  the  epidemiology,  clinical,  laboratory manifestations  and  treatment  response  to  induction  therapy with mycophenolic acid  for  children with  lupus nephritis after 3 months and 6 months  in  children’s hospital No 1 from February, 2010 to March, 2013.  Study design: Retrospective, crossective and descriptive study.  Results:  From  February  2010  to March  2003,  we  studied  36  patients  diagnosed  lupus  nephritis  at  Children’s Hospital No 1. The mean age at the time of diagnosis of lupus nephritis was 10.75± 2.4. The female:  male ratio was 4: 1. At the time of Induction therapy with mycophenolic acid, 38.9% patients had edema, 38.9%  had hypertension, 97.2% had proteinuria, 88.9% had hematuria and 44.8% had nephrotic syndrome. There were  75% patients with class III, 19.4% with class IV and 5.6% with class V based on  initial renal biopsy. After 3  months  and  6 months,  16.7%  and  19.4%  of  the  36  patients  treated with mycophenolic  acid  had  a  complete  remission; 58.3% and 63.9% had a partial remission.  Conclusions:  For  the  treatment  of  lupus  nephritis,  the  combination  of  mycophenolic  acid  and  prednisone is effective.  Key words: lupus erythematosus, lupus, lupus nephritis, mycophenolate mofetil  * Khoa Thận, Bệnh viện Nhi Đồng 1, ** Bộ môn Nhi, Đại học Y Dược Tp Hồ Chí Minh  Tác giả liên lạc: BS. Trần Hữu Minh Quân, ĐT: 0937008683  Email: minhquan389112@gmail.com  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản và Bà Mẹ Trẻ em 490 ĐẶT VẤN ĐỀ  Cho  đến  hiện  nay,  viêm  thận  vẫn  là  nguyên nhân chính gây tử vong của SLE(3,8). Ở  trẻ em, viêm thận do SLE xuất hiện sớm, nặng  hơn và  thường gặp hơn  ở người  lớn, với  tần  suất  lên  đến  82%(18,19).  Theo  tác  giả  Dương  Minh  Điền  tỉ  lệ  tổn  thương  thận  là  62%(14,15).Trong  điều  trị  tổn  thương  thận nặng  do  SLE,  cyclophosphamide  (CYC)  được  sử  dụng  nhiều,  đạt  lui  bệnh  cao,  giá  thành  rẻ  nhưng  có  nhiều  nguy  cơ  nhiễm  trùng  và  tử  vong do nhiễm  trùng  cũng như  các  tác dụng  phụ lâu dài lên trẻ, đặc biệt xơ buồng trứng, vô  sinh  và  ung  thư(2,12).  Gần  đây  trong  một  số  nghiên cứu  thử nghiệm  lâm  sàng ngẫu nhiên  có đối chứng  ở người  lớn, mycophenolic acid  (MPA), một thuốc ức chế miễn dịch ức chế sự  tăng  sinh  của  tế bào  lympho B và T,  tỏ  ra  là  thuốc thay thế CYC trong điều trị tấn công và  duy trì viêm thận nặng do lupus với hiệu quả  thậm chí còn cao hơn nhưng lại dễ sử dụng, ít  tác  dụng  phụ  mặc  dù  giá  thành  tương  đối  cao(1,11,10).   Một số nghiên cứu trên trẻ em cho đến hiện  nay cho thấy MPA hiệu quả tốt ở trẻ bị viêm cầu  thận màng nhưng đáp ứng  lại  trái ngược nhau  trong trường hợp viêm cầu thận tăng sinh nặng  nhóm III hoặc nhóm IV(7,20).  Tại  Việt Nam,  hiện  chưa  có  nhiều  nghiên  cứu về  sử dụng MPAtrên bệnh nhân SLE,  đặc  biệt trên đối tượng trẻ em thì chưa có công trình  nghiên cứu nào được công bố.  Vì những lý do nêu trên chúng tôi tiến hành  nghiên cứu khảo sát đặc điểm dịch tễ, lâm sàng,  cận lâm sàng và đáp ứng điều trị tấn công sau 3  tháng và 6 tháng của bệnh nhi SLE có viêm thận  với MPA ở khoa Thận, bệnh viện Nhi Đồng I.  Mục tiêu nghiên cứu  Mục tiêu tổng quát  Khảo sát các đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận  lâm sàng và điều  trị  tấn công sau 3  tháng và 6  tháng của bệnh nhi chẩn đoán Lupus ban đỏ hệ  thống  với MPA  ở  khoa  Thận,  bệnh  viện Nhi  Đồng I từ tháng 2‐2010 đến tháng 3‐2013.  Mục tiêu chuyên biệt  Xác định tỉ lệ các đặc điểm dịch tễ, lâm sàng  và  cận  lâm  sàng  của  bệnh  nhân  SLE  có  tổn  thương thận được điều trị với MPA.  Xác định  tỉ  lệ đáp ứng điều  trị ở  thời điểm 3  tháng và 6 tháng sau khi bắt đầu điều trị với MPA.  ĐỐI TƯỢNG ‐ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU  Thiết kế nghiên cứu  Nghiên cứu mô tả dọc hàng loạt ca.  Đối tượngnghiên cứu  Tiêu chí chọn bệnh  Tất cả bệnh nhi nhập khoa Thận, bệnh viện  Nhi Đồng I thỏa các tiêu chuẩn chọn mẫu sau:  ‐  Chẩn  đoán  Lupus  phù  hợp  tiêu  chuẩn  của Hiệp hội Thấp học Hoa Kỳ 1982 (cập nhật  năm 1997).  ‐ Giải  phẫu  bệnh mô  sinh  thiết  thận  trước  khi điều trị với MPA thuộc nhóm III và IV theo  hiệp  hội  Thận  quốc  tế  ISN/RPS  hoặc  nhóm V  nhưng biểu hiện đạm niệu ngưỡng thận hư.  ‐ Được điều trị tấn công bằng MPA.  Tiêu chí loại ra  Bệnh  nhân  không  uống  thuốc  liên  tục  (tự  ngưng thuốc, bỏ tái khám, )  Dùng MPA ít hơn 6 tháng  Cỡ mẫu  Tất  cả  những  bệnh  nhi  thỏa  tiêu  chí  chọn  mẫu đều được đưa vào lô nghiên cứu.  Các bước tiến hành nghiên cứu  Phương pháp thu thập số liệu  Tất cả những bệnh nhân đều được ghi nhận  ở thời điểm chẩn đoán bao gồm: Đặc điểm dịch  tễ: tuổi, giới, nơi cư trú. Đặc điểm lâm sàng: cân  nặng, chiều cao, huyết áp, hồng ban cánh bướm  ở má, hồng ban  lupus dạng đĩa, nhạy cảm ánh  sáng,  rụng  tóc,  loét  họng,  viêm  khớp,  viêm  màng  thanh dịch,  viêm  thận,  tổn  thương  thần  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014  Nghiên cứu Y học Nhi Khoa 491 kinh. Cận lâm sàng: công thức máu, xét nghiệm  Coombs, CRP, ANA, C3, C4, anti‐ds DNA.  Tại thời điểm chỉ định dùng MPA (kể cả các  trường hợp dùng MPA sau khi thất bại với CYC  hoặc  tái  phát  hoặc  ngưng  CYC  do  tác  dụng  phụ), bệnh nhân sẽ được ghi nhận các biểu hiện  của  tổn  thương  thận:  phù,  cao  huyết  áp;  tổng  phân  tích  nước  tiểu,  đạm  niệu  24  giờ, C3, C4,  creatinin, giải phẫu bệnh.  Tất cả bệnh nhân sẽ được điều trị theo phác  đồ tấn công bằng MPA.  Ở  thời  điểm 3  tháng, 6  tháng  sau  điều  trị  bằng MPA  bệnh  nhân  sẽ  đượcđánh  giá  đáp  ứng điều trị: đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một  phần  và  chưa  đáp  ứng  dựa  vào  những  tiêu  chuẩn sau(24,33):  ‐ Lui bệnh hay đáp ứng hoàn toàn khi bệnh  nhân đạt được tất cả 3 tiêu chuẩn sau:  + Cặn  lắng nước  tiểu  không hoạt  tính:  ≤  5  hồng cầu /quang trường cao độ và không có trụ  tế bào hoặc  1+ qua tổng phân tích nước tiểu.  +  Creatinin máu  ≤  1,4 mg/dl  (124  µmol/l)  hoặc  creatinin  máu  và  thanh  thải  creatinin  không quá 15% giá trị bình thường.  + Protein niệu  <  0,3  g/24  giờ  (<  100 mg/m2  da/ngày)  hoặc  ≤  1  +  qua  tổng  phân  tích  nước  tiểu.  ‐ Lui bệnh một phần khi bệnh nhân đạt được  tất cả 3 tiêu chuẩn sau:  + Creatinine máu ổn định hoặc cải thiện  + Giảm tiểu đạm:  Nếu khởi đầu tiểu đạm ngưỡng thận hư thì  lượng đạm niệu giảm > 50% và < 50mg/kg/ngày  Nếu khởi đầu đạm niệu < ngưỡng  thận hư  thì lượng đạm niệu giảm < 50% so với ban đầu  nhưng > 100 mg/m2 da/ngày  + Cặn lắng nước tiểu có cải thiện so với ban  đầu. Những bệnh nhân này có thể có tiểu đạm,  tiểu máu hoặc cả hai.  ‐ Chưa  đáp  ứng: khi  có một  trong  các  tiêu  chuẩn sau  +  Creatinine  máu  tăng  dần  đã  loại  trừ  những nguyên nhân khác (nhiễm trùng huyết,  sử  dụng  những  thuốc  độc  thận,  thuyên  tắc  tĩnh mạch thận).  +  Gia  tăng  tiểu  đạm  hoặc  giảm  tiểu  đạm  nhưng không đủ tiêu chuẩn đáp ứng một phần  hoặc tồn tại trụ trong nước tiểu  Ngoài  ra,  trong  thời  gian  dùng  MPA,  chúng  tôi  cũng  xem  trong hồ  sơ  có  tác dụng  phụ nhiễm trùng và rối loạn tiêu hóa được ghi  nhận hay không.  Xử lý số liệu  Toàn bộ dữ liệu được lưu trữ và xử lý bằng  phần mềm IBM SPSS Statistics 21.0.  KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU  Trong  thời  gian  13  tháng  từ  tháng  2/2010  đến tháng 3/2013, tại khoa Thận Bệnh viện Nhi  Đồng I, chúng tôi ghi nhận được 47 bệnh nhân  SLE  được  điều  trị  với MPA  nhưng  chỉ  có  36  trường hợp thỏa tiêu chí đưa vào nghiên cứu.Tất  cả bệnh nhân đều được  theo dõi đáp ứng điều  trị đủ 6 tháng. Đến 12 tháng chúng tôi đánh giá  đáp  ứng  được  22  bệnh  nhân,  có  9  bệnh  nhân  chưa  đủ  12  tháng  điều  trị  với MPA  tính  đến  tháng  5‐2013,  4  bệnh  nhân  được  chuyển  bệnh  viện  Chợ  Rẫy,  1  bệnh  nhân  bỏ  tái  khám  và  không có trường hợp tử vong.  Đặc điểm dịch tễ  Tuổi  trung  bình  tính  đến  thời  điểm  chẩn  đoán SLE là 11 tuổi (10,75 2,4 tuổi), đa số trên  10 tuổi (61,1%, 22 trường hợp). Về giới tính đa số  gặp  ở  nữ  (80,6%,  29  trường  hợp)  với  tỉ  lệ  nữ:  nam là 4: 1 (29: 7 trường hợp). Nơi cư trú đa số ở  tỉnh (72,2%, 26/36 trường hợp).  Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng  Trước khi dùng MPA, phù  (38,9%) và cao  huyết áp  (38,9%)  là hai biểu hiện  thường gặp  nhất.  Bất  thường  nước  tiểu  gồm  tiểu  máu  (88,9%),  tiểu  đạm  (97,2%).  Đạm  niệu  24  giờ  trung  bình:  110,4 mg/kg/24  giờ,  trung  vị:  70  mg/kg/24  giờ,  trong  đó  44,8%  trường  hợp  có  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản và Bà Mẹ Trẻ em 492 đạm  niệu  trên  ngưỡng  thận  hư. Nồng  độ  bổ  thể  C3  trong máu  giảm  trong  90,9%  trường  hợp với giá  trị  trung bình 35 18,8 mg/dl, C4  giảm trong 66,7% trường hợp với giá trị trung  bình 3,27 1,5 mg/dl.  Sang thương giải phẫu bệnh: nhóm III (75%,  27 trường hợp), nhóm IV (19,4%, 7 trường hợp),  nhóm V (5,6%, 2 trường hợp).  Điều trị tấn công với MPA  Liều  prednisone  trung  bình  lúc  bắt  đầu  dùng MPA:  1,16    0,46 mg/kg/ngày,  tối  thiểu  0,55  mg/kg/ngày,  tối  đa  2  mg/kg/ngày.  Liều  prednisone  trung bình 6  tháng sau dùng MPA:  0,58 0.3 mg/kg/ngày, tối thiểu 0,15 mg/kg/ngày,  tối  đa  1,2 mg/kg/ngày.  Liều  prednisone  trung  bình  6  tháng  sau dùng MPA  thấp hơn  lúc bắt  đầu, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p =  0,0000.  Bảng 1: Đáp ứng điều trị tấn công với MPA  Đáp ứng điều trị với MPA sau 3 tháng Đáp ứng điều trị với MPA sau 6 tháng Đáp ứng điều trị với MPA sau 12 tháng Tần số Tỉ lệ % Tần số Tỉ lệ % Tần số Tỉ lệ % Chưa đáp Ứng/đánh giá được 9 25 6 16,7 1 4,5 Lui bệnh hoàn toàn 6 16,7 7 19,4 9 40,9 Lui bệnh một phần 21 58,3 23 63,9 12 54,6 Tổng 36 100 36 100 22 100 Trong nghiên cứu này,  tỉ  lệ  lui bệnh sau 3  tháng  là  75%,  sau  6  tháng  là  83,3%.  Sau  12  tháng chúng tôi chỉ theo dõi đánh giá được 22  bệnh nhân (9 trường hợp chưa đủ thời gian, 4  trường hợp chuyển bệnh viện Chợ Rẫy do quá  15 tuổi, 1 trường hợp bỏ tái khám), ghi nhận tỉ  lệ  lui  bệnh  là  21/22  trường  hợp  (95,5%),  1  trường  hợp  vẫn  chưa  đạt  lui  bệnh.Chúng  tôi  ghi nhận có sự khác biệt có ý nghĩa  thống kê  về các tỉ lệ đáp ứng điều trị sau 3 tháng và 12  tháng  (p=0,0296).  Nghiên  cứu  của  chúng  tôi  không có  trường hợp nào  thất bại điều  trị,  tái  phát hoạt tính và không có tử vong.  BÀN LUẬN  Đặc điểm dịch tễ  Tuổi  trung bình  trong kết quả nghiên cứu  của chúng tôi là 10,75  2,4 tuổi, tương tự như  kết  quả  nghiên  cứu  của  Nguyễn  Thị  Ngọc  Dung(28), Hoàng  Thị Diễm  Thúy(26)  và Dương  Minh Điền. Tỉ lệ nữ: nam trong nghiên cứu của  chúng tôi là 4:1, tương tự như nghiên cứu của  Nguyễn Thị Ngọc Dung(3) và nhiều nghiên cứu  khác(3,8).   Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng  Trong nghiên cứu của chúng tôi, phù và cao  huyết  áp  là  hai  triệu  chứng  thường  gặp  nhất  trước khi dùng MPA, chiếm tỉ lệ 38,9%, tương tự  như nghiên cứu của Nguyễn Thị Ngọc Dung(28)  trên nhóm trẻ dùng CYC (34,7%) và các  tác giả  khác  (40%)(6,30).  Nhiều  báo  cáo  cũng  như  các  nghiên cứu ở người  lớn đã cho  thấy cao huyết  áp là yếu tố nguy cơ quan trọng của suy thận(29).  Do đó, kiểm soát huyết áp cũng quan trọng như  điều trị kháng viêm.  Trước  khi  điều  trị  với MPA,  trong  nghiên  cứu của chúng tôi có 90,9% trường hợp C3 giảm  (35    18,8 mg/dl);  66,7%  trường  hợp  C4  giảm  (3,27  1,5 mg/dl). Theo nghiên cứu của các  tác  giả  tại bệnh viện  tổng hợp Singapore, nồng độ  C3 và C4 lúc bắt đầu dùng MPA lần lượt là 47   21 mg/dl và 12  14 mg/dl(2). Qua kết quả  trên,  chúng  tôi nhận  thấy nồng  độ C3 giảm  thường  gặp, thể hiện bệnh đang trong giai đoạn bệnh có  hoạt tính cao. Y văn ghi nhận giảm C3 và C4 gặp  trong  khoảng  75%  trường  hợp  SLE,  chủ  yếu  trong viêm thận do lupus, phản ánh sự hoạt hóa  quá mức con đường bổ thể cổ điển do phức hợp  miễn  dịch(29).  Tuy  nhiên,  có  khoảng  20  –  30%  trường hợp lại hoạt hóa con đường bổ thể thay  thế, dẫn đến chỉ giảm C3 còn C4 bình thường(25).  Theo  chúng  tôi,  điều  đó  lý  giải một  phần  sự  khác biệt nồng độ C4 của các tác giả Singapore  so với kết quả của chúng tôi.  Do nghiên cứu của chúng tôi trên đối tượng  tổn thương thận, nên tỉ lệ tiểu máu chiếm 94,4%,  tương  tự  nghiên  cứu  của  Dương  Minh  Điền  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014  Nghiên cứu Y học Nhi Khoa 493 (90,32%)(14). Tuy nhiên, nghiên cứu của chúng tôi  có tỉ lệ tiểu đạm cao hơn (97,2%) so với kết quả  nghiên cứu của Dương Minh Điền (87,1%). Theo  chúng  tôi, do  sang  thương giải phẫu bệnh  của  chúng tôi chủ yếu nhóm III và IV trong khi của  tác giả Dương Minh Điền thì có cả nhóm II nên  dẫn đến khác biệt trên. Nhìn chung, bất thường  nước tiểu (tiểu đạm và tiểu máu) là biểu hiện rất  thường gặp trong viêm thận do SLE.  Đặc điểm giải phẫu bệnh  Viêm  thận  tăng  sinh  lan  tỏa  (nhóm  IV)  là  sang  thương  giải  phẫu  bệnh  thường  gặp  nhất  của tổn thương thận do SLE với tỉ lệ 40‐50%(32,34).  Viêm  thận nhóm  IV  là yếu  tố  tiên  lượng quan  trọng tiên đoán xấu về chức năng thận ở trẻ em  và người lớn(9, 10, 17). Nghiên cứu hồi cứu kéo dài 9  năm  trên 27  trẻ em  tại Malaysia cho  thấy viêm  thận  nhóm  IV  có  tỉ  lệ  25%  bị  suy  thận  sau  5  năm(23). Trong nghiên  cứu  của  chúng  tôi,  viêm  thận nhóm  III chiếm  tỉ  lệ  rất cao 75%. Điều đó  cho thấy chúng tôi chưa đánh giá được hiệu quả  của MPA trên nhóm viêm thận tăng sinh lan tỏa  là nhóm  có  tiên  lượng  thận  xấu nhất. Tại  thời  điểm  làm  nghiên  cứu, CYC  vẫn  được  ưu  tiên  dùng trong viêm thận nhóm IV và tỏ ra có hiệu  quả với93,5% bệnh nhân có đáp ứng(28).  Điều trị tấn công với MPA  Theo  nghiên  cứu  của  các  tác  giả  tại  bệnh  viện tổng hợp Singapore,  liều prednisone trung  vị  là 1 mg/kg/ngày (từ 0,6 đến 1,7 mg/kg/ngày)  và giảm còn trung vị 0,3 mg/kg/ngày (từ 0,2 đến  0,8 mg/kg/ngày)  sau  6  tháng(2).  Phác  đồ  dùng  trong nghiên cứu của chúng  tôi cho phép giảm  dần liều steroid hàng ngày ở hầu hết bệnh nhân  mà không có sự tái hoạt tính bệnh cũng như suy  giảm chức năng thận. Điều đó cho thấy MPA có  hiệu  quả  giúp  giảm  được  liều  steroid,  từ  đó  giảm  thiểu  tác dụng độc của việc dùng  lâu dài  steroid lên sự tăng trưởng của trẻ.  Trong  nghiên  cứu  đánh  giá  hiệu  quả  của  CYC truyền tĩnh mạch tại khoa Thận, bệnh viện  Nhi  Đồng  I(28),  nhóm  IV  chiếm  82,6%  với  đáp  ứng sau 6 tháng điều trị: 6,5% bệnh nhân không  đáp  ứng với  điều  trị, 93,5% bệnh nhân  có  đáp  ứng trong đó 54,3% đáp ứng một phần và 39,1%  đáp  ứng  hoàn  toàn.  Như  vậy,  so  với  CYC,  nghiên cứu của chúng tôi cho thấy MPA tỏ ra có  hiệu quả ở nhóm III và đáp ứng muộn hơn. Tuy  nhiên, do độc tính tích lũy, CYC không thể tiếp  tục sử dụng sau đó để đạt lui bệnh ở nhóm chưa  đáp  ứng  hoặc  tái  phát  (thường  gặp  sau  khi  ngưng CYC) trong khi MPA vẫn có thể tiếp tục  sử dụng  liều  tấn  công  để  thúc  đẩy  lui  bệnh  ở  nhóm chưa đáp ứng sau 6  tháng hoặc  tái phát.  Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy sau 12 tháng,  tỉ  lệ  chưa  đáp  ứng  giảm  từ  16,7%  lúc  6  tháng  xuống còn 4,5%.  Về tiêu chuẩn lui bệnh, thật ra có nhiều quan  điểm  khác  nhau.  Điểm  chung  nhất  là  về  tiêu  chuẩn  creatinin,  tiểu  đạm  và  tiểu  máu.  Tuy  nhiên, ngoài  thay  đổi  đạm niệu  đã nói  ở  trên,  theo Hiệp hội  thận học quốc  tế,  tiểu máu  thậm  chí cũng có thể tồn tại hàng tháng cho dù thuốc  đã giúp cải thiện đạm niệu và chức năng thận(16).  Do đó một số tác giả còn thêm tiêu chuẩn bổ thể  C3 và C4, anti dsDNA phải về bình thường với  điều trị. Một nghiên cứu mới đây cho thấy sau 8  tuần điều trị tấn công với CYC hoặc MPA, bệnh  nhân viêm thận giảm được đạm niệu  25% và  hoặc bình thường hóa nồng độ C3 hoặc C4 có xu  hướng đáp ứng thận tốt trên lâm sàng(13). Tương  tự như vậy, sau 6 tháng điều trị, giảm creatinin  và  giảm  đạm niệu  xuống dưới  1  g/24  giờ  tiên  lượng  tốt  chức  năng  thận  về  lâu  dài(22).  Tuy  nhiên,  nồng  độ  bổ  thể  và  kháng  thể  kháng  dsDNA có độ nhạy và độ đặc hiệu thấp với hoạt  tính viêm thận do lupus(16). Do đó, trong nghiên  cứu của chúng tôi, nồng độ bổ thể C3, C4 và anti  ds  DNA  không  được  đưa  vào  tiêu  chuẩn  lui  bệnh. Ngoài  ra, do chúng  tôi  tiến hành nghiên  cứu ở bệnh viện Nhi Đồng 1 là bệnh viện tuyến  cuối  cùng  của  các  tỉnh  phía  Nam  nên  lượng  bệnh  nhân  đến  khám  rất  đông  và  bệnh  nặng  mãn  tính khó  điều  trị  từ  các  tỉnh  cũng  chuyển  về, trong đó có bệnh SLE. Chính vì môi trường  làm việc áp lực cao như vậy nên các xét nghiệm  hỗ trợ cho việc đánh giá hoạt tính bệnh SLE như  nồng độ bổ thể và anti dsDNA chỉ được chỉ định  khi nghi ngờ  tăng hoạt  tính bệnh dựa  trên  lâm  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản và Bà Mẹ Trẻ em 494 sàng  và  xét  nghiệm  nước  tiểu. Do  đó,  nghiên  cứu của chúng tôi chưa đánh giá được hiệu quả  của MPA  trên nồng  độ bổ  thể và  anti dsDNA  như nhiều nghiên cứu khác đã làm.  Ngoài ra, mặc dù MPA tỏ ra có ưu điểm lớn  về  ít  tác dụng phụ  và  được  chấp  nhận  là  liệu  pháp  thay  thế  cho  CYC,  phần  lớn  bệnh  nhân  không  đạt  được  lui bệnh hoàn  toàn(21). Nghiên  cứu của chúng tôi dù tiến hành trong thời gian  tương đối ngắn, cũng phản ánh điều này (19,4%  lui bệnh hoàn  toàn  sau 6  tháng, 40.9 %  sau 12  tháng).  Do  đó,  dựa  trên  sự  hiểu  biết  nhanh  chóng về bệnh sinh miễn dịch của  lupus  trong  hai thập niên qua với vai trò quan trọng của rối  loạn chức năng tế bào lympho B, hướng điều trị  trong  tương  lai  là dùng  liệu pháp  sinh học  ức  chế chọn lọc tế bào lympho B với hi vọng sẽ đạt  được lui bệnh cao hơn(4).  Về hiệu quả bảo tồn chức năng thận về lâu  dài,  lợi  ích  của CYC  trong  điều  trị  khởi  đầu  viêm thận do SLE tỏ ra hơn hẳn so với chỉ điều  trị  bằng  corticosteroids.  Tuy  nhiên,  hiệu  quả  này chỉ thấy rõ sau vài năm(31). Do đó, hiệu quả  ngắn  hạn  của MPA  không  nhất  thiết  sẽ  bảo  đảm  bảo  tồn  chức  năng  thận  tương  tự  như  CYC. Hiện có một nghiên cứu dài hạn so sánh  hiệu  quả  của  điều  trị MPA  liên  tục  với  tấn  công  bằng  CYC  sau  đó  duy  trì  bằng  azathioprine(11).  Không  có  sự  khác  biệt  có  ý  nghĩa  thống  kê  về  chức  năng  thận  giữa  hai  nhóm sau trung vị 64 tháng. Do đó, chúng tôi  nhận thấy cần phải tiến hành nghiên cứu theo  dõi hiệu quả của MPA  trong  thời gian dài để  đánh giá chính xác hơn trên đối tượng  trẻ em  Việt Nam. Trong  điều  kiện  tiến  hành  nghiên  cứu  của mình, do  thời gian nghiên  cứu ngắn  và MPA  cũng mới  được  chấp  nhận  đưa  vào  bảo hiểm y tế để sử dụng trong thời gian gần  đây nên chúng tôi chưa thể theo dõi bệnh nhi  lâu dài được.   KẾT LUẬN  Qua nghiên cứu 36 trường hợp viêm thận do  SLE  được  điều  trị  tấn  công  với MPA,  chúng  tôirút ra được vài kết luận sau: Tuổi trung bình  lúc  chẩn  đoán SLE  là 11  tuổi. Tỉ  lệ nữ: nam  là  4:1.Trước  khi  dùng MPA,  phù  (38,9%)  và  cao  huyết  áp  (38,9%)  là  hai  biểu  hiện  lâm  sàng  thường  gặp  nhất.Về  cận  lâm  sàng,  C3  giảm  trong  90,9%  trường  hợp,  trung  bình  35  ±  18,8  mg/dl. C4 giảm  trong 66,7%  trường hợp,  trung  bình  3,27  ±  1,5 mg/dl. Nước  tiểu hoạt  tính với  tiểu máu (88,9%), tiểu đạm (97,2%). Đạm niệu 24  giờ  trung  bình  110,4 mg/kg/24  giờ  (44,8%  trên  ngưỡng thận hư). Sang thương giải phẫu bệnh:  nhóm  III  (75%),  nhóm  IV  (19,4%),  nhóm  V  (5,6%). Kết quả  điều  trị với mycophenolic  acid  sau  3  tháng  và  6  tháng như  sau:  Sau  3  tháng:  75%  đạt  lui  bệnh  (16,7%  lui  bệnh  hoàn  toàn,  58,3%  lui  bệnh  một  phần),  25%  chưa  đáp  ứng.Sau 6  tháng: 83,3% đạt  lui bệnh  (19,4%  lui  bệnh  hoàn  toàn;  63,9%  lui  bệnh  một  phần),  16,7% chưa đáp ứng. Nghiên cứu của chúng tôi  cho thấy mycophenolic acid tỏ ra có hiệu quả.  KIẾN NGHỊ  Nghiên  cứu  của  chúng  tôi hạn  chế  về mặt  thời gian và chỉ giới hạn ở giai đoạn tấn công do  đó chưa xác  định  được  tỉ  lệ  tái phát  cũng như  hiệu quả của MPA trong điều trị duy trì. Do đó,  chúng tôi đề nghị cần tiến hành nghiên cứu tiền  cứu,  theo dõi  trong  thời gian  lâu hơn  để  đánh  giá chính xác hơn hiệu quả của MPA trong điều  trị  tấn công viêm  thận nặng do SLE. Ngoài  ra,  do nghiên cứu của chúng tôi có viêm thận nhóm  III chiếm tỉ lệ cao nên chưa đánh giá được vai trò  của MPA ở nhóm viêm thận nhóm IV  là nhóm  viêm  thận  tiên  lượng xấu nhất, chúng  tôi cũng  đề nghị cần có nghiên cứu về vai  trò của MPA  trong viêm thận nhóm IV.  TÀI LIỆU THAM KHẢO  1. Appel  GB,  Contreras  G,  Dooley  MA,  et  al  (2009).  ʺMycophenolate  mofetil  versus  cyclophosphamide  for  induction  treatment of  lupus nephritisʺ.J Am Soc Nephrol. 20:  pp. 1103‐1112.  2. Aragon E, Chan YH, Ng KH,  et al  (2010).  ʺGood outcomes  with  mycophenolate‐cyclosporine‐based  induction  protocol  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014  Nghiên cứu Y học Nhi Khoa 495 in  children with  severe proliferative  lupus nephritisʺ.Lupus.  19: pp. 965‐973.  3. Bakkaloglu  A  (2001).  ʺLupus  nephropathy  in  childrenʺ.Nephrol Dial Transplant. 16 (Suppl 6): pp. 126‐128.  4. Bhat P, Radhakrishnan  J  (2008).  ʺB  lymphocytes  and  lupus  nephritis:  New  insights  into  pathogenesis  and  targeted  therapiesʺ.Kidney International Supplements. 73: pp. 261–268.  5. Bogdanovic  R,  Nikolic  V,  Pasic  S,  et  al  (2004).  ʺLupus  nephritis  in childhood: a review of 53 patients followed at a  single center.ʺ.Pediatr Nephrol. 19: pp. 36–44.  6. Brunner HI, Silverman ED, To T, Bombardier C, Feldman  BM et al (2002). ʺRisk factors for damage in childhood‐onset  systemic  lupus  erythematosus:  cumulative  disease  activity  and medication use predict disease damageʺ. Arthritis Rheum  46(2): pp. 436‐444.  7. Buratti  S,  Szer  IS,  Spencer  CH,  Bartosh  S,  Reiff A.  (2001).  ʺMycophenolate mofetil  treatment of severe renal disease  in  pediatric  onset  systemic  lupus  erythematosus.ʺ.J Rheumatol.  28: pp. 2103‐2108.  8. Cameron JS  (1994).  ʺLupus  nephritis  in  childhood  and  adolescenceʺ.Pediatric Nephrology. 8(2): pp. 230‐249.  9. Cameron JS (1999). ʺLupus nephritis.ʺ.J AmSoc Nephrol. 10: pp.  413–424.  10. Chan TM, Tse KC, Tang CS, et al (2005). ʺLong‐term study of  mycophenolate  mofetil  as  continuous  induction  and  maintainance  treatment  for  diffuse  proliferative  lupus  nephritisʺ.J Am Soc Nephrol. 16: pp. 1076‐1084.  11. Chan TM, Li FK, Tang CS, Wong RW, et al  (2000).  ʺEfficacy of  mycophenolate mofetil  in patients with diffuse proliferative  lupus  nephritisʺ.  The  New  England  Journal  of  Medicine.  343(16): 1156 ‐ 1162.  12. Chiu SJ, Ou LS, Tsai TL, et al (2005). ʺSequential evaluation  of  clinical  and  laboratory  changes  amongst  children  suffering  from  lupus  nephitis  during  intermittent  intravenous  cyclophosphamide  therapyʺ.Clin  Rheumatology. 25: pp. 515‐519.  13. Dall’Era  M,  Stone  D,  Levesque  V,  et  al  (2011).  ʺIdentification  of  biomarkers  that  predict  response  to  treatment of  lupus nephritis with mycophenolate mofetil  or  pulse  cyclophosphamide.ʺ.Arthritis Care Res  (Hoboken).  63: pp. 351–357.  14. Dương Minh Điền (2003). Đặc điểm bệnh Lupus đỏ hệ thống tại  bệnh viện Nhi Đồng 1 và 2, Luận văn tốt nghiệp bác sĩ nội trú,  chuyên ngành Nhi, Đại học y dược thành phố Hồ Chí Minh.  15. Dương Minh Điền, Vũ Huy Trụ, Lê Thị Ngọc Dung  (2004).  ʺTổn thương thận trong lupus đỏ hệ thống ở trẻ emʺ. Tạp chí Y  học Tp Hồ Chí Minh, tập 8(1), tr. 65‐72.  16. Garabed E, Lameire N  (2012).  ʺChapter 12: Lupus nephritis,  KDIGO Clinical Practice Guideline  for Glomerulonephritisʺ.  Kidney International Supplements. 2(2): pp. 221–232.  17. Emre  S,  Bilge  I,  Sirin  A,  et  al  (2001).  ʺLupus  nephritis  in  children:  prognostic  significance  of  clinicopathological  findings.ʺ.Nephron. 87: pp. 118–126.  18. Flanc RS, Roberts MA, Strippoli GFM, et al (2009). Treatment  for lupus nephritis (Cochrane review), JohnWiley & Sons.  19. Font  J, Cervera R, Espinosa G, et al  (1998).  ʺSystemic  lupus  erythematosus  (SLE)  in  childhood:  analysis  of  clinical  and  immunological  findings  in 34 patients and comparison with  SLE characteristics in adults.ʺ.Ann Rheum Dis. 57: pp. 456–459.  20. Fujinaga  S,  Ohtomo  Y, Hara  S,  et  al  (2008).  ʺMaintenance  therapy with mycophenolate mofetil for children with severe  lupus  nephritis  after  low‐dose  intravenous  cyclophosphamide  regimen.ʺ.Pediatric  Nephrology.  23:  pp.  1877‐1882.  21. Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C,  et  al  (2005).  ʺMycophenolate Mofetil  or  Intravenous Cyclophosphamide  for Lupus Nephritisʺ. The New England Journal of Medicine.  353(21): pp. 2219‐2228.  22. Houssiau FA, Vasconcelos C, DʹCruz D,  et al  (2004).  ʺEarly  response to immunosuppressive therapy predicts good renal  outcome in lupus nephritis: lessons from long‐term followup  of  patients  in  the  Euro‐Lupus  Nephritis  Trial.ʺ.Arthritis  Rheumatology. 50: pp. 3934‐3940.  23. Khoo  JJ, Pee S, Thevarajah B, Yap YC and Chin CK.  (2005).  ʺLupus  nephritis  in  children  in  Malaysiaʺ.J.  Paediatr.  Child  Health. 41: pp. 31‐35.  24. Lee BS, Cho HY, Kim EJ, Kang HG, Ha IS, et al (2007). ʺClinical  outcomes  of  childhood  lupus  nephritis:  a  single  center’s  experienceʺ. Pediatr Nephrol. 22: pp. 222–231.  25. Kathryn LM, Atkinson JP (2012), “Acquired disorders of the  complement system”,   26. Nguyễn Huỳnh Trọng Thi, Trần Thị Mộng Hiệp, Hoàng Thị  Diễm Thúy (2010). ʺKết quả điều trị viêm thận lupus tại bệnh  viện Nhi  Đồng  2ʺ.Tạp  chíY  học  thành  phố Hồ Chí Minh,  tập  14(4): tr. 61‐65.  27. Nguyễn Thị Ngọc Dung, Huỳnh Thoại Loan, Lê Khánh Diệu  (2011).  ʺĐánh  giá mức  độ  hoạt  tính  của  bệnh  lupus  đỏ  hệ  thống ở trẻ em theo thang điểm SLEDAI và ECLAM.ʺ.Tạp chí  Y học Tp Hồ Chí Minh,tập 15(3), tr. 39‐40.  28. Nguyễn Thị Ngọc Dung, Huỳnh Thoại Loan, Mạc Yến Thanh  (2007). “Truyền  tĩnh mạch cyclophosphamide  trong điều  trị  viêm thận do lupus”. Hội nghị khoa học Nhi khoa Việt ‐ Úc lần V:  tiến đến Nhi khoa chứng cớ Bệnh viện Nhi Đồng 1, tr. 321‐325.  29. Patrick  N,  Salomon  R  (2009).  ʺSystemic  Lupus  Erythematosusʺ, Pediatric Nephrology, Springer‐Verlag Berlin  Heidelberg, pp. 1127 ‐ 1153.  30. Perfumo  F,  Martini  A.  (2005).  ʺLupus  nephritis  in  childrenʺ.Lupus. 14 (1): pp. 83‐88.  31. Rovin  BH,  Stillman  IE  (2011).  ʺKidneyʺ,  Systemic  Lupus  Erythematosus 5th Ed, Elsevier, pp. 769‐814.  32. Earl  S,  Eddy  A  (2011).  ʺSystemic  Lupus  Erythematosusʺ,  Textbook of Pediatric Rheumatology, Elsevier Inc. pp. 315‐343.  33. Wang LC, Yang YH, Lu MY, Chiang BL (2004). ʺRetrospective  analysis  of  the  renal  outcome  of  pediatric  lupus  nephritisʺ.Clin Rheumatology 23: 318 – 323.  34. Weening JJ, D'Agati VD, Schwartz MM,  et  al  (2004).  ʺThe  Classification  of  Glomerulonephritis  in  Systemic  Lupus  Erythematosus  Revisitedʺ.Journal  of  the  American  Society  of  Nephrology. 15(2): 241–250.  Ngày nhận bài báo:       01/11/2013  Ngày phản biện nhận xét bài báo:   05/11/2013  Ngày bài báo được đăng:     05/01/2014