Đặc điểm hội chứng Stevens – Johnson ở trẻ em tại bệnh viện Nhi đồng II từ năm 2007 – 2009

130 ĐẶC ĐIỂM HỘI CHỨNG STEVENS – JOHNSON Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG II TỪ NĂM 2007 – 2009 Nguyễn Quốc Hải* TÓM TẮT Mục tiêu nghiên cứu: Nhằm tìm hiểu đặc điểm dịch tể học, lâm sàng, cận lâm sàng cùng phương pháp điều trị hiện nay ở trẻ có hội chứng Stevens Johnson. Phương pháp nghiên cứu: Mô tả hồi cứu hàng loạt ca được thực hiện tại bệnh viện Nhi Đồng 2, miền nam Việt Nam từ năm 2007 – 2009. Kết quả: 70 bệnh nhân tuổi trung bình 2,93 ± 3,22 tuổi (3 tháng – 15 tuổi) có hội chứng Stevens Johnson nhập viện. 48 trường hợp (68,57%) do dị ứng thuốc (80,64% thuốc không rõ loại, 12,9% do kháng sinh, 6,45% thuốc chống động kinh); 6 trường hợp (8,57%) dị ứng với thức ăn; 2 trường hợp (2,85%) do hóa chất; 1 trường hợp do kiến cắn và 13 trường hợp (18,57%) được nghĩ do nhiễm vi trùng và siêu vi. Hầu hết bệnh nhân nhập viện có hồng ban ở da 91,42%, trong đó 65,5% có kèm bóng nước. Viêm kết mạc mắt chiếm 84,28%; lở loét miệng 67,14%; loét hậu môn 62,85% và niêm mạc mũi 34,28%. Đa phần 85,5% bệnh nhân được sử dụng kháng sinh phòng ngừa bội nhiễm; 80% trẻ được dùng corticosteroid ngay lúc nhập viện; 41,8% được dùng antihistamin. Tất cả đều được săn sóc da và niêm mạc hàng ngày, 74.5% được thoa nhũ dịch Biafine ngoài da ba lần trong ngày. Thời gian giảm sốt trung bình 2,8 ± 1,86 ngày. Thời gian phục hồi da niêm trung bình 7,31 ± 3,43 ngày. Thời gian nằm viện trung bình 8,67 ± 3,61 ngày, không có trường hợp nào tử vong. Kết luận: Dị ứng thuốc hiện vẫn còn là tác nhân quan trọng gây hội chứng Stevens Johnson. Việc sử dụng corticosteroid sớm, ngắn ngày cùng nhũ dịch Biafine thoa ngoài da và chế độ săn sóc da vô trùng đã giúp phục hồi nhanh tình trạng bệnh, giảm thời gian nằm viện và hạ thấp tỉ lệ tử vong đáng kể. Từ khóa: Hội chứng Steven Johnson. ABSTRACT CHARACTERISTICS OF STEVENS JOHNSON SYNDROME AT CHILDREN’S HOSPITAL 2 – SOUTH VIETNAM 2007 – 2009 Nguyen Quoc Hai* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 13 - Supplement of No 6 - 2009: 130 - 135 Objectives: To review the characteristics in epidemiology, clinical manifestations, laboratory findings as well as the actual treatment in children with Steven Johnson syndromes (SJS). Methods: A retrospective, descriptive study at Children Hospital No 2 - South Vietnam from 2007-2009. Results: There were 70 patients with SJS enrolled in the study. The mean ages were 2.93 ± 3.22 years (3 months – 15 years old). Among them, 48 cases (68.57%) were due to adverse drug reactions (80.64% non- specific, 12.9% related to antibiotics, 6.45% related to anti-epileptics); 6 cases (8.57%) were allergic to foods; 2 cases (2.85%) due to chemical products; 1 case is bitten by ant and 13 cases (18.57%) suspected to be infected with viruses and microbes. Erythema multiforme was noted in almost all patients (91.42%), with 65.5% associated with having vesculobullous manifestations. Conjunctivitis presented in 84.28%; oral ulcers appeared in 67.14%; rectal ulcers noted in 62.58% and 34.28% having ulcers of nasal mucus. 85.5% patients received antibiotic therapy to prevent the superinfection; corticosteroid therapy was used in 80% of children at the time of admission; anti-histamines were used in 41.8% cases. All patients received the skin and conjunctive care * Khoa Bỏng Chỉnh Hình – BV Nhi Đồng II. TP. HCM. Địa chỉ liên lạc: BS Nguyễn Quốc Hải, ĐT: 0908638139, Email: hai.phucnguyen@yahoo.com, 131 everyday, application of Biafine 3times per day in 74.5%. Fever settled in 2.8±1.86 days, time for recuperation of the skin and mucous was 7.31±3.43 days. The mean hospital stay was 8.67±3.61days. There is no mortality in our study. Conclusion: Adverse drug reactions is still an important aetiology responsible for Steven Johnson syndrome. The early short-term use of steroid therapy with the application of Biafin and sterile care of the skin is helpful for the recuperation of the patients, reducing the time of hospitalization and decreasing the mortality rate significantly. Keywords: Steven Johnson syndrome. ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng Stevens-Johnson (SJS) là một dạng của bệnh hồng ban đa dạng (Erythema multiforme – EM) gây ra các vết loét trên da và màng nhầy. Đây là một bệnh cảnh lâm sàng nặng có thể tử vong. Hebra là người mô tả hội chứng lần đầu vào năm 1866. Sau đó có nhiều báo cáo về hội chứng này nhưng nguyên nhân sinh bệnh cho tới nay vẫn còn nhiều bàn cãi: do thuốc, do vi trùng, do siêu vi(3,5). Hiện chưa có nguyên nhân nào được ghi nhận chắc chắn, chưa có tác giả nào khẳng định được tác nhân gây bệnh. Coxsackievirus, Echovirus, và phổ biến nhất là virus mụn rộp đơn dạng cũng như là Mycoplasma làm tăng tần suất hội chứng. Văcxin lao và bại liệt cũng làm tăng tần suất hội chứng. Những năm gần đây, người ta nhận thấy có nhiều bệnh nhân sau khi uống thuốc xuất hiện hội chứng Stevens Johnson. Dù chưa khẳng định một cách chắc chắn, nhưng người ta vẫn nghĩ thuốc là một trong những nguyên nhân thường gặp nhất(4,10,11). Bất kỳ loại thuốc nào cũng có nguy cơ tiềm tàng gây ra hội chứng Stevens Johnson, đặc biệt là sulfas, thuốc kháng viêm không chứa steroid (NSAIDs), và thuốc chống co giật (Anticonvulsants) như Phenytonin. Theo Fritsch PO xuất độ hàng năm của SJS do dị ứng thuốc là 2 – 3 người trên 1 triệu dân ở Châu Âu(14), còn theo L.Buescher hàng năm 1 – 6 trường hợp trên 1 triệu người bị(14). Ở Việt Nam, tại bệnh viện Bạch Mai – Hà Nội từ năm 1981 – 1990 có 6,2% bệnh nhân có hội chứng Stevens Johnson trên tổng số bệnh nhân nhập viện do dị ứng thuốc(8). Ở Bệnh viện Da Liễu – TP. HCM, tỉ lệ này là 11,7% và bệnh viện Nhi Đồng 1 là 11,92%(1,14). Trong những năm gần đây trên thị trường ở nước ta xuất hiện nhiều loại thuốc mới với nhiều nguồn gốc khác nhau, việc quản lý thuốc chưa thật chặt chẽ, người dân thường tự ý dùng thuốc mà không có ý kiến thầy thuốc. Do vậy số người sử dụng thuốc càng nhiều và hội chứng Stevens Johnson ngày càng có chiều hướng gia tăng. Đây là vấn đề cần quan tâm, nhất là trong giai đoạn hiện nay. Vì vậy, chúng tôi mong muốn tìm hiểu thêm về dịch tễ học, nguyên nhân thường gặp, đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng để giúp cho việc chẩn đoán và điều trị được tốt hơn. Mục tiêu nghiên cứu Tìm hiểu đặc điểm dịch tể học, lâm sàng, cận lâm sàng cùng phương pháp điều trị hiện nay ở trẻ có hội chứng Stevens Johnson PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đây là nghiên cứu mô tả hồi cứu hàng loạt các trường hợp, được tiến hành tại bệnh viện Nhi Đồng 2, thành phố Hồ Chí Minh, miền nam Việt Nam từ 01 – 01 – 2007 đến 30 – 03 – 2009. Tất cả bệnh nhi dưới 16 tuổi, nhập viện được chẩn đoán có hội chứng Stevens Johnson với biểu hiện tổn thương hồng ban đa dạng hay và bóng nước cùng ít nhất tổn thương 2 niêm mạc ở miệng, mũi, mắt, hậu môn và sinh dục. Các bệnh ngoài da khác như Lyell, nhiễm trùng da do tụ cầu được loại khỏi nhóm nghiên cứu. Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn vào nhóm nghiên cứu, được tiến hành thu thập số liệu về dịch tễ học (tuổi; giới; địa phương; thời gian khởi phát tổn thương da; tiền triệu: sốt, ho, sổ mũi..; thuốc đã dùng trước), đặc điểm lâm sàng (sốt, hồng ban đa dạng, bóng nước, tổn thương niêm mạc mắt, miệng, mũi, hậu môn, lỗ tiểu), đặc điểm cận 132 lâm sàng (số lượng bạch cầu, CRP, ion đồ, SGOT, SGPT, ure, creatinin). Nhận xét điều trị: kháng sinh, corticosteroid, dịch truyền, hạ sốt, dinh dưỡng, tắm và săn sóc da. Ghi nhận các biến chứng thường gặp (bội nhiễm da, viêm phổi nhiễm trùng bệnh viện, nhiễm trùng huyết) và kết quả điều trị. Dữ liệu được nhập và xử lý thống kê bằng phần mềm SPSS for Window 15.0. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Đặc điểm dịch tễ học và lâm sàng Trong thời gian nghiên cứu có 70 trường hợp bệnh nhân có hội chứng Stevens Johnson nhập viện. Trong đó 36 (51,43%) nam, 34 (48,57%) nữ. Tuổi trung bình của trẻ là 2,93 ± 3,22 tuổi, nhỏ nhất là 3 tháng tuổi và lớn nhất là 15 tuổi. 26 (37,14%) bệnh nhi ở thành phố Hồ Chí Minh và 44 (62,86%) bệnh nhi từ tuyến tỉnh chuyển tới. 44 trường hợp (58,5%) nhập viện 3 ngày đầu phát bệnh, 20 trường hợp (35,7%) nhập vào ngày 4 đến ngày 7. Thời gian từ lúc khởi phát đến khi nhập viện trung bình 3,94 ± 2,65 ngày. Chỉ 21 trường hợp (30%) bệnh nhân có sốt lúc nhập viện, nhiệt độ trung bình là 37,8 ± 0,81oC. Hầu hết bệnh nhân vào viện có hồng ban đa dạng ở da (91,42%), trong đó 65,5% có kèm bóng nước. Về tổn thương niêm mạc, viêm kết mạc mắt chiếm tỉ lệ cao (84,28%), kế đến là lở loét niêm mạc miệng (67,14%), hậu môn (62,85%) và niêm mạc mũi (34,28%). Không ghi nhận được bệnh nhân nào có viêm loét đường tiết niệu, sinh dục (Bảng 1). Tác nhân gây hội chứng Stevens Johnson đa phần do dị ứng với thuốc 68,57% (trong đó thuốc không rõ loại chiếm 80,64%; kháng sinh chiếm 12,9%; thuốc chống động kinh chỉ 6,45% và các loại khác: 6,45%). Có 8,57% trẻ bị dị ứng với thức ăn (tôm, cua, cá biển, mắm..). Hai trường hợp nghi do hóa chất (thuốc xịt muỗi, phấn rơm), một trường hợp sau bị kiến cắn. Số còn lại bệnh nhân phát ban kèm nổi bóng nước sau khi sốt ho chảy mũi. Cận lâm sàng 25,45% bệnh nhân có bạch cầu tăng trên 10.000/µL lúc nhập viện, lượng bạch cầu tăng trung bình ở bệnh nhân nghiên cứu là 13.869 ± 5233 /µL. 20,9% bệnh nhân có CRP (C-reactive protein) cao lúc nhập viện, CRP trung bình ở bệnh nhân nghiên cứu là 9,85 ± 22,88 mg/dL. Có 2 trường hợp hạ natri máu (Na < 135 mmol/dL) và 1 trường hợp hạ Kali máu lúc nhập viện (K = 2,9 mmol/dL). Chức năng gan, thận không thay đổi nhiều trong bệnh nhân nghiên cứu. Sinh thiết da gửi giải phẫu bệnh lý 5 trường hợp: 4 ca có lớp sừng bị bong tróc, 1 ca lớp thượng bì bị hoại tử ngấm đầy tế bào viêm. Kết quả mô học phù hợp với sang thương da bị tổn thương do ngộ độc thuốc. Điều trị Tất cả bệnh nhân có hội chứng Stevens Johnson của chúng tôi được điều trị tại khoa Phỏng. 85,5% bệnh nhân được sử dụng kháng sinh đề phòng bội nhiễm. 80% dùng corticosteroid (đa phần là methylprednisolon 4mg/kg/ngày trong 4 – 5 ngày đầu); 41,8% có dùng kháng histamin. Bệnh nhân được theo dõi sát sao các dấu hiệu sinh tồn, đánh giá sang thương cùng bồi hoàn nước, điện giải theo nhu cầu và lượng dịch mất hàng ngày.Tất cả đều được chăm sóc da như bệnh nhân phỏng độ I, độ II. 74,5% bệnh nhân được thoa Biafine 3 lần một ngày và 16,4% bệnh nhân được thoa Bleu methylene. Có 2 trường hợp bội nhiễm da, 3 trường hợp nhiễm trùng huyết, không trường hợp nào có viêm phổi bội nhiễm. Bảng 1: Đặc ñiểm chung SJS (n = 70) Dịch tể học và lâm sàng: Nam / nữ 36 (51,43%) / 34 (48,57%) Tuổi trung bình (tuổi) 2,93 ± 3,22 (3 tháng – 15 tuổi) Tp Hồ Chí Minh / Tỉnh 26 (37,14%) / 44 (62,85%) Thời gian khởi phát ñến khi nhập viện 3,95 ± 2,65 ngày (1 – 15) Sốt (oC) 37,8 ± 0,81 (37 – 40) Biểu hiện lâm sàng Hồng ban (91,42%), Bóng nước (65,5%), niêm mạc mắt (84,28%), miệng (67,14%), mũi (34,28%), hậu môn (62,85%) 133 Đặc ñiểm chung SJS (n = 70) Tác nhân Thuốc (48)(68,57%), Thức ăn (6)(8,57%), Hóa chất (2)(2,85%), kiến cắn (1)(1,43%), Vi trùng – siêu vi (13)(18,57%) Cận lâm sàng: Bạch cầu (/µL) 13869 ± 5233 (5300 – 34400) C-reactive protein (mg/dL) 9,85 ± 22,88 (2 – 157) Sodium (mmol/dL) 139,4 ± 4,8 (133 – 151) Potassium (mmol/dL) 4,42 ± 0,65 (2,9 – 5,6) Chloride (mmol/dL) 100,72 ± 4,85 (92 – 110) SGOT (U/L) 54,45 ± 88,21 (23 – 608) SGPT (U/L) 44,92 ± 87,26 (11 – 563) Ure (g/L) 0,23 ± 0,09 (0,1 – 0,55) Đặc ñiểm chung SJS (n = 70) Creatinine (mg/L) 6,18 ± 1,26 (4,3 – 10,70) Điều trị: Kháng sinh (85,5%), Corticosteroid (80%), antihistamin (41,8%), Biafine (74,5%), Bleu methylen (16,4%) Thời gian giảm sốt (ngày) 2,80 ± 1,86 (1 – 9) Thời gian phục hồi da niêm (ngày) 7,31 ± 3,43 (2 – 22) Thời gian nằm viện (ngày) 8,67 ± 3,61 (1 – 22) Kết quả ñiều trị: Sống 100% HÌNH ẢNH 134 135 BÀN LUẬN Hội chứng Stevens Johnson là dạng nặng của bệnh hồng ban đa dạng (Erythema multiforme). Theo Lam et al(7) tần suất của hội chứng này từ 0,4 đến 1,2 / 1 triệu dân, tỉ lệ tử vong là 5%. Một nghiên cứu tại bệnh viện Nhi Đồng 1, thành phố Hồ Chí Minh năm 2002, tỉ lệ tử vong là 6,8%(14). Hội chứng có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi, tuổi trung bình là trong nghiên cứu chúng tôi là 2,93 ± 3,22 tuổi, có thấp hơn so với tác giả GS.TS Võ Công Đồng (2003) 8 ± 4,2 tuổi(14). Trong nghiên cứu có một trẻ 3 tháng tuổi, người dân tộc thiểu số tại Bình Phước, khởi phát trẻ nổi bóng nước lở loét ngoài da, lở miệng và viêm kết mạc mắt, trẻ được ghi nhận không dùng thuốc gì trước đó. Đa phần hội chứng Stevens Johnson có liên hệ đến việc sử dụng thuốc. Trong nghiên cứu này có tới 48 trường hợp (68,57%) trẻ bị dị ứng thuốc; trong đó 80,64 % trẻ được dùng thuốc không rõ loại. Việc lạm dụng thuốc, sử dụng thuốc tùy tiện không đúng chỉ định như tình trạng hiện nay có thể làm hội chứng Stevens Johnson ngày càng gia tăng. Đây cũng được coi là phản ứng dị ứng thuốc xảy ra chậm. Tất cả các loại thuốc đều có khả năng gây ra hội chứng Stevens Johnson, đứng đầu là các loại thuốc chống động kinh Carbamazepine, Phenobarbital, Phenytoin(9); kháng sinh: Cotrimoxazole và nhóm Sulfonamides, Ampicillin, Amoxicillin và Amoxicillin/clavulanic acid(12) cùng các loại vaccin chủng ngừa bệnh đậu mùa, uốn ván, bệnh than(2). Trong nghiên cứu, ngoài tổn thương hồng ban đa dạng, có đến 65,5% bệnh nhân có bóng nước và lở loét toàn thân. Tỉ lệ viêm kết mạc và thương tổn miệng hầu cũng như hậu môn cũng rất cao. Điều này ảnh hưởng nhiều đến sinh hoạt và ngăn cản việc ăn uống bình thường của trẻ. Về chẩn đoán ngoài triệu chứng sang thương da và niêm mạc trên lâm sàng, chúng tôi đã thực hiện sinh thiết da 5 trường hợp. Sang thương da trên mô học của các trường hợp này phù hợp với tổn thương do ngộ độc thuốc. Nguyên tắc điều trị của hội chứng Stevens Johnson bao gồm: Bồi hoàn dịch, giảm đau, hỗ trợ dinh dưỡng và phòng ngừa bội nhiễm. Sang thương da trong hội chứng này thường rất nặng nề và rầm rộ. Việc theo dõi bồi hoàn nước và điện giải ở những bệnh nhân này trong từng thời điểm là hết sức quan trọng. Các bệnh nhân chúng tôi được đánh giá diện tích sang thương, theo dõi và bồi hoàn dịch như những trẻ phỏng độ I và độ II. Phòng ngừa bội nhiễm ở bệnh nhân cũng là mục tiêu cần thiết, nó góp phần quyết định thành công trong điều trị. Ngoài việc sử dụng kháng sinh chúng tôi còn quan tâm rất kỹ đến việc săn sóc da. Bệnh nhân được săn sóc ở nơi vô trùng, tắm rửa hàng ngày và thoa Biafine. Đây là loại nhũ tương có tác dụng bảo vệ da, thành phần gồm Trolamin, ethylen glycol stearat, acid stearic, alginat và một số thành phần khác.. thường được dùng bôi lên vết thương phỏng độ I, độ II và ban đỏ do nắng(6). Bước đầu, chúng tôi nhận thấy da khô rất nhanh, thời gian trung bình phục hồi da có giảm so với các nghiên cứu trước đây(1,14). Tuy nhiên, để chứng minh hiệu quả này cần thực hiện nghiên cứu với cỡ mẫu lớn hơn và có nhóm chứng. Trong những năm gần đây, nhiều nghiên cứu trong và ngoài nước(1,7,13) đã sử dụng corticosteroid trong điều trị hội chứng Stevens Johnson giai đoạn sớm, nhất là những trường hợp do dị ứng thuốc, bước đầu cho kết quả tốt. Trong nghiên cứu, 80% bệnh nhân chúng tôi được dùng methylprednisolon liều 3 – 4 mg/kg/ngày tiêm mạch chậm hay prednisone 1– 2 mg/kg/ngày trong 4 – 5 ngày, bệnh nhân đã cải thiện nhanh triệu chứng 136 lâm sàng và diễn tiến bệnh. Chúng tôi không ghi nhận được bất cứ tác dụng phụ nào của corticosteroid. Thời gian giảm sốt trung bình 2,8 ± 1,86 ngày, thời gian phục hồi da niêm trung bình 7,31 ± 3,43 ngày. So với tác giả Cam et al (2005) là 4,6 ± 2,3 ngày và 6,8 ± 3,4 ngày(1). Thời gian nằm viện trung bình 8,67 ± 3,61 ngày, giảm khá rõ so với 16,3 ± 11,52 ngày của tác giả Đồng et al (2003)(14). Không có trường hợp nào tử vong trong thời gian nghiên cứu, tỉ lệ tử vong ở trẻ em của Lam et al năm 2004 ở Đài Loan là 5%(7) và Đồng et al năm 2003 tại bệnh viện Nhi Đồng 1 là 6,8%(14). KẾT LUẬN Qua nghiên cứu chúng tôi nhận thấy, dị ứng 70 bệnh nhân có hội chứng Stevens Johnson nhập viện thuốc hiện vẫn còn là tác nhân quan trọng gây hội chứng Stevens Johnson. Việc sử dụng corticosteroid sớm, ngắn ngày cùng nhũ dịch Biafine thoa ngoài da và chế độ săn sóc da vô trùng đã giúp phục hồi nhanh tình trạng bệnh, giảm thời gian nằm viện và hạ thấp tỉ lệ tử vong đáng kể. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bạch Văn Cam, Nguyễn Minh Tiến, Trần Hoàng Út; Hiệu quả corticoid đường toàn thân trong điều trị hội chứng Stevens Johnson; Y Học TP Hồ Chí Minh; Tập 9; Phụ bản số 3;2005: 135-138. 2. Chopra A, Drage LA, Hanson EM, Touchet NL.; Stevens-Johnson Syndrome After Immunization WithSmallpox, Anthrax, and Tetanus Vaccines; Mayo Clin Proc. 2004;79(9):1193-1196. 3. Coster DJ, Stevens Johnson Syndrome, Cicatrising Conjunctivinitis, Dev Ophtalmol, 1997, vol 28, page 24 – 31. 4. Darmstadt G L, Vesiculobullous disorders, Nelson Textbook of Pediatrics 2000 16th, WB – Sauders Company, volume 2, page 1988 – 1994. 5. Đỗ Công Tâm và Nguyễn Thị Băng Tâm, Góp phần nghiên cứu 28 trường hợp hội chứng Stevens Johnson tại Bệnh Viện Nhi Đồng 1, Luận văn tốt nghiệp Bác sĩ Y khoa 1982. 6. Glesinger R, Cohen AD et al; A Randomized Controlled Trial of Silver Sulfadiazine, Biafine, and Saline-soaked Gauze in the Treatment of Superficial Partial-thickness Burn Wounds in Pigs; ACAD EMERG MED April 2004, Vol. 11, No. 4 d. 7. Lam NS et al; Clinical characteristics of childhood erythema multiforme, Stevens Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Taiwanese children; J Microbiol Immunol Infect 2004; 37: 366-370. 8. Lê Văn Khang, Tình hình dị ứng thuốc trong 10 năm (1981 – 1990) ở khoa Dị Ứng Bệnh Viện Bạch Mai, Y học Việt Nam 1993. Trang 25 – 26. 9. Mockenhaupt M, Viboud C, Dunant A et al; Stevens–Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis: Assessment of Medication Risks with Emphasis on Recently Marketed Drugs; Journal of Investigative Dermatology (2008) 128, 35–44; doi:10.1038/sj.jid.5701033; published online 6 September 2007. 10. Prendiville J. Habort AA et al; Management of necrolysis in children; Journal Pediatrics 3 – 1989; page 881 – 886. 11. Pushker N, Jandon R, Vajpayee RB; Stevens Johnson Sydrome in India – Risk factors; Ocular manifestations area management; Ophtalmology 2000: 214 (4); 285 (8). 12. Salvo1 F, Polimeni G, Moretti U et al; Adverse drug reactions related to amoxicillin alone and in association with clavulanic acid: data from spontaneous reporting in Italy; Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2007) 60, 121–126. 13. Teo L, Tay YK, Liu TT, Kwok C; Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: efficacy of intravenous immunoglobulin and a review of treatment options; Singapore Med J 2009; 50 (1): 29. 14. Võ Công Đồng, Bạch Văn Cam, Trần Hoàng Út; Đặc diểm hội chứng Stevens Johnson tại khoa Hồi Sức Bệnh Viện Nhi Đồng 1 từ năm 1998 – 2002; Y Học TP Hồ Chí Minh; Tập 7; Phụ bản số 1;2003: 78-84.