Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng viêm gan tự miễn

nghiên cứu khoa học Tạp chí nội khoa Việt nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX288 I. đẶT VẤN đỀ Bệnh viêm gan tự miễn (Auto Immune Hepatitis – AIH) nằm trong nhóm bệnh gan mật tự miễn [1], đó là một thuật ngữ để chỉ bệnh viêm gan mà bệnh căn không do nhiễm trùng, đặc trưng bởi tình trạng thâm nhiễm tế bào viêm mạn tính và các đặc điểm tự miễn dịch. Bệnh được phân chia dựa trên vị trí tổn thương mô học tại tế bào gan của bệnh viêm gan tự miễn (VGTM) hoặc tế bào ống mật trong trường hợp của xơ mật tiên phát (XMTP) hoặc viêm xơ đường mật tiên phát (VXĐMTP) [2]. Thể hỗn hợp khi bệnh có những đặc điểm của cả hai nhóm. Các bệnh này sẽ tiến triển thành xơ gan, suy gan [3, 4], tuy nhiên, tốc độ tiến triển rất khác nhau và có thể liên quan yếu tố di truyền. Viêm gan tự miễn là bệnh mạn tính và nếu không được điều trị bệnh sẽ tiến triển nặng dần theo thời gian cuối cùng có thể dẫn đến xơ gan và suy gan [4, 5]. Tổn thương của viêm gan tự miễn thường song hành cùng nhiều bệnh lý tự miễn ở các cơ quan khác như: thận, khớp, hệ tạo máu, bệnh lý ống tiêu hóa[4, 6, 7, 8, 9]. Chẩn đoán lâm sàng rất khó khăn do có thể nhầm lẫn với các bệnh khác. Chính do những khó khăn trong thực hành lâm sàng nên Hiệp hội gan mật Mỹ đã đưa ra các tiêu chí chẩn đoán tổn thương gan tự miễn. Các tiêu chuẩn này đã được áp dụng ở Việt Nam trong thời gian gần đây nhưng việc áp dụng không rộng rãi do điều kiện thực hiện các xét nghiệm mang tính chất chuyên khoa, do tính chất không thường gặp của bệnh, cùng với đó là việc phân bố bệnh nằm rải rác ở các chuyên khoa nên có ít nghiên cứu được công bố đề cập tới vấn đề này. Nghiên cứu tổng hợp các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng là nghiên cứu tiên phong trong lĩnh vực này nhằm góp phần giúp cho các nhà lâm sàng có cái nhìn toàn diện hơn về viêm gan tự miễn chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng viêm gan tự miễn” với mục tiêu: 1. Mô tả các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh viêm gan tự miễn. 2. Mô tả một số thay đổi về miễn dịch học của bệnh viêm gan tự miễn. II. đỐI TƯỢNG Và PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 1. đối tượng Từ tháng 1/2010 đến tháng 8 năm 2014 đã lựa chọn 27 bệnh nhân được chẩn đoán viêm gan đẶC đIỂM LÂM sàNG Và CẬN LÂM sàNG VIÊM GAN TỰ MIỄN Đỗ Hồng Sơn*, nguyễn thị Vân Hồng** *Bệnh viện Đa khoa tỉnh Hưng Yên, ** Trường Đại học Y Hà Nội TÓM TẮT Viêm gan tự miễn là bệnh lý lâm sàng phúc tạp khó chẩn đoán. Mục tiêu nghiên cứu tổng hợp các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh viêm gan tự miễn. đối tượng nghiên cứu: gồm bệnh nhân được chẩn đoán viêm gan tự miễn theo bảng tính điểm rút gọn của Hennes EM 2008 kết hợp với tiêu chuẩn của hệ thống tính điểm chẩn đoán viêm gan tự miễn sửa đổi năm 1999. Trường hợp mới chẩn đoán lần đầu dựa vào tiêu chuẩn mô bệnh học. Loại trừ khỏi nghiên cứu các trường hợp viêm gan virus, viêm gan rượu, viêm gan do thuốc. Kết quả: nghiên cứu 27 bệnh nhân. Tỷ lệ nữ/nam là 3.5/1, thời gian mắc bệnh trung bình 2,07 ± 0,72 (năm), đặc điểm lâm sàng hay gặp nhất là ứ mật, tại gan. Marker tự miễn ANA (+): 66,7%, dsDNA (+): 48,1%, PANCA (+): 11,11%, CANCA(+): 20%, ASGPR (+): 42,85%, AMA (+): 20,8%. Globulin miễn dịch tăng, tỷ lệ xơ gan ở 2 nhóm ANA (+) và (-) là khác biệt. Mô bệnh học hay gặp là tổn thương hoại tử lan tỏa và xơ hóa không có khác biệt giữa 2 nhóm ANA (+) và (-). Từ khóa: Viêm gan tự miễn, marker tự miễn, miễn dịch, xơ gan. nghiên cứu khoa học Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX nội khoa Việt nam 289 tự miễn. Bệnh nhân được lựa chọn từ Khoa Tiêu hóa và Trung tâm Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng – Bệnh viện Bạch Mai. Phương pháp nghiên cứu: Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân: Các bệnh nhân được chẩn đoán xác định viêm gan tự miễn theo bảng tính điểm rút gọn của Hennes EM và cộng sự năm 2008 kết hợp với tiêu chuẩn của hệ thống tính điểm chẩn đoán viêm gan tự miễn sửa đổi năm 1999. Trường hợp mới chẩn đoán lần đầu dựa vào tiêu chuẩn mô bệnh học. Tiêu chuẩn loại trừ: viêm gan virus, tổn thương gan do thuốc, do rượu, K gan. 2. Phương pháp: Mô tả cắt ngang hồi cứu và tiến cứu. 3. Nội dung nghiên cứu: Đặc điểm lâm sàng, đặc điểm cận lâm sàng, đặc điểm miễn dịch. 4. Các bệnh nhân tham gia nghiên cứu hiểu rõ về mục tiêu và đồng ý tham gia nghiên cứu. Các thông tin về bệnh nhân, bác sĩ điều trị cũng như điều dưỡng chăm sóc bệnh nhân được đảm bảo bí mật. Nghiên cứu không can thiệp vào liệu trình điều trị. III. KẾT QUẢ 1. đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu Tuổi hay gặp nhất là tuổi trung niên, từ 41-60 tuổi chiếm 48,2%. Trẻ nhất: 16 tuổi, lớn tuổi nhất 80 tuổi. Giới: 21 bệnh nhân nữ (77,8%), 6 bệnh nhân nam (22,2%). Tỷ lệ nữ/ nam: 3,5/1. Thời gian mắc bệnh: trung bình là 2,07 năm +/- 0,72 tháng. 2. Các đặc điểm lâm sàng Bảng 1. Triệu chứng lâm sàng của nhóm nghiên cứu Biểu hiện lâm sàng ngoài gan: có 1 BN có biểu hiện viêm tuyến giáp tự miễn chiếm tỷ lệ 3,7%. Bảng 2. Các kết quả cận lâm sàng Chỉ số xét nghiệm N Trung bình độ lệch chuẩn Thấp nhất Lớn nhất BiliTP (mmol/dl) 27 155,82 147,92 6,60 471,70 BiliTT(mmol/dl) 27 101,3 106,94 3,50 386,70 Protein(g/l) 27 74,96 10.40 54.60 99.90 Albumin(g/l) 27 33,60 6,06 21,40 44,00 GOT(IU/l) 27 488,88 527,61 29,00 2162,00 GGT(IU/l) 27 378,75 502,64 17,00 2184,00 nghiên cứu khoa học Tạp chí nội khoa Việt nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX290 Chỉ số xét nghiệm N Trung bình độ lệch chuẩn Thấp nhất Lớn nhất GPT(IU/l) 27 491.69 557,45 19,00 2268,00 Globulin miễn dịch 27 39,72 15,61 25,00 52,8 Phosphatasekiềm 27 266,40 324,47 29,00 1777,00 Tiểu cầu(G/l) 27 177,44 96,31 51,00 385,00 PT(%) 27 73,05 33,61 15,00 130,00 Protein, albumin, tiểu cầu, prothrombincó GTTB nằm trong giới hạn BT. AST, ALT, GGT và Bilirubin toàn phần có giá trị trung bình lớn hơn bình thường nhiều lần. Bảng 3. Đặc điểm các marker tự miễn Các marker có tỷ lệ dương tính gặp nhiều nhất là ANA, DsDNA, ASGPR, AMA-M2. Bảng 4. Tổn thương giải phẫu bệnh GPB tổn thương chủ yếu là hoại tử lan tỏa, viêm phân thùy và xơ hóa. nghiên cứu khoa học Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX nội khoa Việt nam 291 III. BàN LUẬN Nghiên cứu gặp chủ yếu là nữ giới chiếm tỷ lệ 77,8% và tỷ lệ nữ/nam là 3,5/1, lứa tuổi từ 41 đến 60 tuổi chiếm 48,2%. Trong nghiên cứu của tác giả người Đức U.Leuschner và cộng sự thì tỷ lệ nữ/nam là 4/1 ở châu Âu, tỷ lệ 4.7/1 ở Nam Mỹ và 10/1 ở Nhật Bản [5, 6, 7]. Triệu chứng lâm sàng thường gặp nhất là vàng da, sạm da, gầy sút, mệt mỏi và chán ăn. Tỷ lệ vàng da, sạm da là 89%. 25,9% bệnh nhân có biểu hiện giãn tĩnh mạch thực quản và hay gặp là giãn độ II - III. Bệnh lý đau khớp cũng xảy ra nhưng thường chỉ có những đợt đau khớp và sưng khớp thoáng qua, điều này phản ánh hoạt động của bệnh. Biểu hiện ngoài gan trong nghiên cứu chỉ có 1 bệnh nhân có biểu hiện viêm tuyến giáp tự miễn. Nhóm viêm gan tự miễn: các biểu hiện ngoài gan được báo cáo khá nhiều: viêm tuyến giáp tự miễn, Sjogren, bệnh lý ống thận, viêm xơ phế nang, bệnh lý thần kinh ngoại biên, viêm cầu thận, viêm cơ, lupus [4, 8, 10, 11]. Về thời gian mắc bệnh của các bệnh nhân nhóm nghiên cứu chúng tôi nhận thấy thời gian mắc bệnh trung bình là 2,07 năm +/- 0,72 tháng. Phần lớn các bệnh nhân có thời gian mắc bệnh từ 6 tháng đến 1 năm, chiếm tỷ lệ 48,1%. Protein, albumin, tiểu cầu, prothrombincó giá trị trung bình nằm trong giới hạn bình thường. Prothrombin và albumin giảm rõ khi bệnh nhân xơ gan. Giá trị trung bình và độ lệch chuẩn của Prothrombin, albumin, tiểu cầu lần lượt là 73,05% ± 33,61, 33,6g/l ± 6,06, 177,44g/l ± 96,31. Kết quả này phù hợp với nghiên cứu của Lupsor M và nghiên cứu của Gosmez - Dominguez E về bệnh lý gan mạn tính. AST, ALT, GGT và Bilirubin toàn phần có giá trị trung bình lớn hơn bình thường nhiều lần, điều này chứng tỏ đa số bệnh nhân đang ở trong đợt tiến triển của bệnh viêm gan tự miễn. Trong AIH gammaglobulin tăng thường xuyên, trong nghiên cứu của chúng tôi 100% các bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu đều có tăng gamaglobulin, trong đó có tới 96,3% bệnh nhân có tăng gamaglobulin gấp > 2 lần trị số bình thường cao. Trong AIH tăng globulin chủ yếu là IgG trong khi đó xơ gan mật nguyên phát tăng IgM và IgA tăng trong các bệnh lý gan do rượu. Nồng độ Alkaline phosphatase trung bình là 266.40 +/- 324.47. Trong nhóm nghiên cứu chúng tôi cũng tính đến tỷ lệ Alkaline phosphatase/AST thì nhận thấy rằng có 4 bệnh nhân có tỷ lệ này > 3 lần chiếm 14,8%, 17 bệnh nhân có tỷ lệ này < 1,5 lần chiếm 63%, còn lại 6 bệnh nhân có tỷ lệ từ 1,5 - 3 lần chiếm 22,2%. Điều này chứng tỏ trong AIH vừa có biểu hiện tổn thương gan vừa phản ánh sự ứ mật ở các mức độ khác nhau. Tự kháng thể là một trong 3. Mối liên quan giữa KTKN ANA với tình trạng ứ mật và xơ gan Bảng 5. Liên quan giữa KTKN ANA với tình trạng ứ mật Marker Ứ mật Tổng số Bình thường Ứ mật ANA Âm tính 1 8 9 Dương tính 3 15 18 Tổng số 4 23 27 Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê p > 0,05. Bảng 6. Liên quan giữa KTKN ANA với xơ gan Marker Xơ gan Tổng số Không Có ANA Âm tính 1 8 9 Dương tính 11 7 18 Tổng số 12 15 27 Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,019 < 0,05. nghiên cứu khoa học Tạp chí nội khoa Việt nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX292 những đặc điểm phân biệt của viêm gan tự miễn [12]. Kháng thể kháng nhân, kháng thể kháng cơ trơn (SMA) và kháng thể kháng microsom 1 của gan/thận (LKM1) là các marker thường được chỉ định nhiều để chẩn đoán viêm gan tự miễn. Trong đó ANA là marker sớm nhất, quan trọng nhất cho chẩn đoán AIH. Tuy nhiên ANA dương tính không đặc hiệu để chẩn đoán viêm gan tự miễn vì còn dương tính trong nhiều bệnh khác thậm chí cả viêm gan virus như viêm gan virus C. Tuy nhiên ANA có giá trị tốt trong sàng lọc giúp định hướng theo chẩn đoán bệnh lý tự miễn với mức độ tin cậy cao [5, 12, 13, 14, 15]. Trong nghiên cứu của chúng tôi có 18 bệnh nhân được làm sinh thiết gan thì có tới 83,3% bệnh nhân có tổn thương hoại tử lan tỏa, tổn thương viêm phân thùy 66,7%, thâm nhiễm tương bào là 44,4% và 66,7% là xơ hóa. Mối liên quan giữa marker ANA với tình trạng ứ mật là không có sự khác biệt giữa 2 nhóm có kháng thể kháng nhân dương tính và âm tính (p > 0,05). Trong nghiên cứu của chúng tôi thấy rằng tỷ lệ xơ gan gặp ở nhóm ANA âm tính là 88,9%, còn ở nhóm ANA dương tính là 38,8%. Ở 2 nhóm ANA âm tính và dương tính chúng tôi thấy kết quả là tỷ lệ xơ gan ở 2 nhóm có sự khác biệt và sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p = 0,019 < 0,05. Ở nhóm kháng thể ANA âm tính thì tỷ lệ tăng IgG là 77,8%, còn trong nhóm ANA dương tính thì tỷ lệ tăng IgG là 66,7%. Ta thấy 2 nhóm này có tỷ lệ tăng IgG là không có sự khác biệt với p = 0,67> 0,05 [5, 12, 13, 14]. IV. KẾT LUẬN 1. Viêm gan tự miễn thường gặp ở nữ: tỷ lệ nữ/nam là 3,5/1. Tuổi trung niên 41-60 tuối gặp nhiều nhất 48,2%. Biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng hay gặp là ứ mật, vàng da, bilirubin tăng, phosphatase kiềm tăng, gày sút, mệt mỏi. Mô bệnh học hay gặp là hoại tử lan tỏa chiếm phần lớn. 2. Marker tự miễn ANA (+): 66,7%, dsDNA (+): 48,1%, PANCA (+): 11,11%, CANCA(+): 20%, ASGPR (+): 42,85%, AMA (+): 20,8%. Globulin miễn dịch tăng, tỷ lệ phosphatase kiềm/AST < 1,5 chiếm tỷ lệ cao 63%. Tỷ lệ xơ gan ở 2 nhóm ANA (+) và (-) là khác biệt (p= 0,019 < 0,05). TàI LIỆU THAM KHẢO 1. Vergani D, Alvarez F, Bianchi F.B, et al (2004). Liver autoimmune serology: a consensus statement from the committee for autoimmune serology of the International Autoimmune Hepatitis Group. J Hepatol 2004; 41: 677-683. 2. Czaja A.J, Bianchi F.B, Carpenter H.A, et al (2005). Treatment challenges and investigational opportunities in autoimmune hepatitis. Hepatology;41: 207-215. 3. Feld J.J, Dinh H, Arenovich T, et al (2005). Autoimmune hepatitis: effect of symptoms and cirrhosis on natural history and outcome. Hepatology; 42: 53-62. 4. Selmi C, Mayo M.J, Bach N, et al (2004). Primary biliary cirrhosis in monozygotic and dizygotic twins: genetics, epigenetics, and environment. Gastroenterology; 127: 485-492. 5. Invernizzi P, Crosignani A, Battezzati P.M, et al (1997). Comparison of the clinical features and clinical course of anti-mitochondrial antibody- positive and -negative primary biliary cirrhosis. Hepatology ; 25:1090-1095. 6. Chu Chi Hieu, Nguyen Van Dinh, Nguyen Van Doan (2011). Mycophenolate mofetil for refractory Autoimmune hepatitis. Vietnam Journal of Internal medicine ISSN: 0868 -3109, p 248-249. 7. Gershwin M.E, Selmi C, Worman H.J, et al (2005). Risk factors and comorbidities in primary biliary cirrhosis: a controlled interview-based study of 1032 patients. Hepatology; 42: 1194-1202. 8. Broome U, Bergquist A (2006). Primary sclerosing cholangitis, inflammatory bowel disease, and colon cancer. Semin Liver Dis; 26: 31-41. 9. Boberg K.M, Chapman R.W, Hirschfield G.M et al (2011). International Autoimmune Hepatitis Group: Overlap syndromes: the International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG) nghiên cứu khoa học Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX nội khoa Việt nam 293 position statement on a controversial issue. J Hepatol. Feb; 54(2):374-85. 10. Prince M.I, Chetwynd A, Craig W.L, et al (2004). Asymptomatic primary biliary cirrhosis: clinical features, prognosis, and symptom progression in a large population based cohort. Gut; 53: 865-870. 11. Lazaridis K.N, Gores G.J, Lindor K.D (2001). Ursodeoxycholic acid ‘mechanisms of action and clinical use in hepatobiliary disorders’. J Hepatol; 35: 134-146. 12. Leung P.S, Quan C, Park O, et al (2003). Immunization with a xenobiotic 6-bromohexanoate bovine serum albumin conjugate induces anti- mitochondrial antibodies. J Immunol; 170: 5326- 5332. 13. Miyakawa H, Tanaka A, Kikuchi K, et al (2001). Detection of anti-mitochondrial autoantibodies in immunofluorescent AMA- negative patients with primary biliary cirrhosis using recombinant autoantigens. Hepatology ; 34: 243-248. 14. Amano K, Leung P.S, Rieger R, et al (2005). Chemical xenobiotics and mitochondrial autoantigens in primary biliary cirrhosis: identification of antibodies against a common environmental, cosmetic, and food additive, 2-octynoic acid. J Immunol; 174: 5874-5883. 15. Pares A, Rodes J (2003).Natural history of primary biliary cirrhosis. Clin Liver Dis; 7: 779- 794. ABsTRACT CLINICAL AND PARACLINICAL CHARACTeRIsTICs OF THe AUTOIMMUNe HePATITIs Clinical manifestations of autoimmune hepatitis are diverse and difficult to diagnose. The study aimed to synthesize the clinical and subclinical autoimmune hepatitis. subjects studied: patients diagnosed with autoimmune hepatitis according to the shortened scoring table Hennes EM 2008 in combination with the standard diagnosis scoring system of autoimmune hepatitis amended in 1999. In case of newly diagnosed cases the diagnosis was based on histopathological criteria. Excluded: hepatitis virus, hepatitis drug, alcohol hepatitis. Results showed that 27 patients including 21 women and 6 men; most common in middle age from 41 to 60 years old accounting for 48.2%, the rate of female / male is 3.5 / 1, the average disease duration of 2.07 ± 0.72 (years), common clinical manifestations are cholestasis in the liver. Marker autoimmune ANA (+): 66.7%, dsDNA (+): 48.1%, PANCA (+): 11.11%, CANCA (+): 20%, ASGPR (+): 42.85%, AMA (+): 20.8%. Immune globulin increased, Percentage of cirrhosis in 2 groups of ANA (+) and (-) is different (p = 0.019 <0.05). Common histopathological lesions are diffuse necrosis and fibrosis which did not differ between the 2 groups ANA (+) and (-). Keywords: Autoimmune hepatitis, autoimmune markers, immune, liver cirrhosis.