Đặc điểm viêm khớp thiếu niên tự phát kháng trị tại bệnh viện Nhi đồng 2 từ 01/2008 đến 07/2013

Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản và Bà Mẹ Trẻ em 496 ĐẶC ĐIỂM VIÊM KHỚP THIẾU NIÊN TỰ PHÁT KHÁNG TRỊ   TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2 TỪ 01/2008 ĐẾN 07/2013  Nguyễn Thị Kim Yến*, Nguyễn Thị Thanh Lan*  TÓM TẮT  Mục tiêu: Xác định các đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng, điều trị và biến chứng của trẻ viêm  khớp thiếu niên tự phát (VKTNTP) kháng trị.  Phương pháp nghiên cứu: Mô tả hàng loạt ca với 28 trường hợp VKTNTP kháng trị tại bệnh viện Nhi  Đồng 2 TP.HCM từ tháng 01/2008 đến tháng 07/2013.  Kết quả: Tỉ lệ kháng trị là 10,9%. Tỉ lệ nữ/nam là 1,8/1.Tuổi khởi bệnh trung bình 6,6 ± 2,9 tuổi và thời  gian mắc bệnh trung bình 4,4 ± 2 năm. Số khớp viêm trung bình 10,7 ± 5,6 khớp, thường viêm các khớp lớn. Tất  cả đều bị tổn thương xương trên Xquang. Phân nhóm điều trị theo theo ACR 2011: 50% viêm đa khớp, 35,7%  thể hệ thống và 14,2% viêm khớp cùng chậu hoạt động; tất cả đều có yếu tố tiên lượng kém với hoạt tính bệnh từ  trung bình đến nặng. 50% có khởi đầu dùng nhóm thuốc chống thấp thay đổi diễn tiến bệnh (DMARDs) trễ và  tất cả đều phụ thuộc Corticoids với liều trung bình 0,99 ± 0,33mg/kg/ngày. 53,6% được chỉ định liệu pháp sinh  học  (LPSH) với Tocilizumab và  đạt  được  cải  thiện  theo ACR‐Pedi  sau 3‐6  tháng. Biến  chứng:  loãng xương  (82,1%), hội chứng Cushing (78,6%), biến chứng cơ xương khớp (71,4%), chậm tăng trưởng (71,4%), thiếu  máu (57,1%), biến chứng mắt (32,2%), hội chứng thực bào máu (7,1%).  Kết  luận: VKTNTP kháng trị phần lớn thuộc thể hệ thống và thể đa khớp. Bệnh gây tổn thương xương  khớp nặng với nhiều biến chứng toàn thân nguy hiểm. Về điều trị, tất cả bệnh nhân đều cần DMARDs phối hợp  với các thuốc kháng viêm và bị lệ thuộc Corticoids với liều khá cao (0,99 ± 0,33mg/kg/ngày). Bệnh có đáp ứng với  điều trị LPSH.  Từ khóa: viêm khớp thiếu niên tự phát, kháng trị, liệu pháp sinh học  ABSTRACT  THE CHARACTERISTICS OF THERAPY‐RESISTANT JUVENILE IDIOPATHIC ARTHRITIS   AT THE CHILDREN’S HOSPITAL 2 FROM 01/2008 TO 7/2013  Nguyen Thi Kim Yen, Nguyen Thi Thanh Lan   * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 ‐ Supplement of No 1 ‐ 2014: 496 ‐ 501  Objective:  To  characterize  the  epidemiological,  clinical,  laboratory  and  therapeutic  features  and  complications of patients with therapy‐resistant juvenile idiopathic arthritis (JIA).  Method: A case‐series study of 28 patients with therapy‐resistant JIA at Children’s Hospital 2 HCMC from  01/2008 to 7/2013  Results: The resistance rate was of 10.9 %. Female to male ratio was 1.8/1. The mean age at disease onset  was 6.6 ± 2.9 year olds and the mean disease duration was 4.4 ± 2 years. Mean number of inflamed joints was  10.7 ± 5.6 joints, often large affected joints. All cases were available in plain X‐rays of affected bones. Grouping  by  ACR  2011  recommendations:  50%  polyarthritis  arthritis,  35.7%  systemic  arthritis  and  14.2%  active  sacroiliac arthritis; all cases had features of poor prognosis with moderate to high disease activity. 50% cases were  lately used disease modifying anti‐rheumatic drugs (DMARDs) at the beginning and all cases were corticoid‐ * Bộ môn Nhi, Đại học Y Dược Tp Hồ Chí Minh  Tác giả liên lạc: BS. Nguyễn Thị Kim Yến, ĐT: 0989607817  Email: bs.yen.nd2@yahoo.com  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014  Nghiên cứu Y học Nhi Khoa 497 dependent JIA with an average dose of 0.99 ± 0.33 mg/kg/day; 53.6% cases were used biological therapy with  Tocilizumab and achieve ACR  ‐ Pedi reponse after 3‐6 months. Complications: osteoporosis (82.1%), Cushing  syndrome  (78.6%), musculoskeletal  complications  (71.4%), growth  retardation  (71.4%), anemia  (57.1%),  eye  complications (32.2%), macrophage activation syndrome (7.1%).  Conclusion:  The majority  of  therapy‐resistant  JIA  was  systemic  and  polyarticular  types.  This  disease  caused  severe  osteoarthritis  with  dangerous  systemic  complications.  Regarding  treatment,  all  patients  were  required the combination of DMARDs and anti‐inflammatory drugs and were corticoid‐dependent JIA with a  high dose (0.99 ± 0.33 mg/kg/day). Patients may respond to biological therapy.  Keywords: Juvenile idiopathic arthritis, therapy‐resistant, biological therapy.  ĐẶT VẤN ĐỀ  VKTNTP  là  bệnh  khớp  mạn  thường  gặp  nhất  ở  trẻ  em  và  là một  trong  những  nguyên  nhân gây tàn phế cho trẻ. Tiên lượng chung của  bệnh thường tốt, phần lớn có đáp ứng với thuốc  kháng  viêm  không  Steroids  (NSAIDs),  nhất  là  thể  ít  khớp.  Tuy  nhiên,  khoảng  5  –  10%  bệnh  nhân, đặc biệt là thể hệ thống và thể đa khớp có  biểu hiện kháng trị nghĩa là không đáp ứng với  DMARDs phối  hợp  với  các  thuốc  kháng  viêm  hoặc có đáp ứng nhưng lệ thuộc Corticoids. Tiên  lượng của nhóm kháng  trị nhìn chung còn xấu  với tỉ lệ tử vong và tàn tật cao do biến chứng của  bệnh và  các  tác dụng phụ  của  thuốc. Trên  thế  giới, LPSH đang là một bước tiến mới trong điều  trị VKTNTP kháng trị(4,16). Tại Việt Nam, chưa có  nghiên  cứu  về  nhóm VKTNTP  kháng  trị,  việc  điều trị còn gặp nhiều khó khăn.  Mục tiêu nghiên cứu  Xác định các đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng,  cận  lâm sàng, điều trị và biến chứng của nhóm  trẻ VKTNTP có biểu hiện kháng trị tại bệnh viện  Nhi Đồng 2 TP.HCM.  ĐỐI TƯỢNG ‐ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU  Dân số chọn mẫu  Tất cả  trẻ dưới 16  tuổi nhập viện vào khoa  Tim mạch  bệnh  viện  Nhi  Đồng  2  được  chẩn  đoán VKTNTP có biểu hiện kháng trị từ 01/2008  đến tháng 7/2013.  Tiêu chí chọn mẫu  Tiêu chí đưa vào  Tiêu  chuẩn  chẩn  đoán  VKTNTP  theo  hội  chống thấp quốc tế ILAR.  Tiêu chuẩn kháng  trị: VKTNTP được coi  là  kháng  trị khi các  triệu chứng của bệnh vẫn  tồn  tại hoặc tiến triển nặng hơn dù đã được điều trị  với Methotrexate liều ≥10mg/m²/tuần và/hoặc lệ  thuộc Corticoids  (Prednisone  ≥0,25mg/kg/ngày)  trong thời gian ≥ 6 tháng.  Tiêu chí loại ra  Các  bệnh  án  và  hồ  sơ  ngoại  trú  hồi  cứu  không  có  đầy  đủ  thông  tin  theo mẫu bệnh  án  soạn sẵn   Bệnh nhân đã bỏ tái khám  Thiết kế nghiên cứu  Mô tả hàng loạt ca  Cở mẫu  Lấy trọn mẫu.  Thu thập và xử lý số liệu  Dữ  liệu được nhập và xử  lý  thống kê bằng  phần mềm SPSS 11.5   KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN  Tỉ lệ VKTNTP kháng trị  Tỉ  lệ kháng  trị  là 10,9%;  tương  tự ghi nhận  trong y văn cũng như các nghiên cứu khác trên  thế giới là 5 ‐ 10%(4,6) .  Đặc điểm dịch tễ học  Phần  lớn bệnh nhân  thuộc  thể hệ  thống và  thể đa khớp. Đây là hai thể bệnh VKTNTP ít gặp  nhưng có diễn  tiến nặng và  tỉ  lệ kháng  trị khá  cao, phù hợp với ghi nhận trong y văn (4) và các  tác giả Kuo HC.(12), Alexeeva EI.(1). Bệnh nhân nữ  chiếm ưu thế với tỉ  lệ nữ/nam = 1,8/1, tương tự  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản và Bà Mẹ Trẻ em 498 với Kuo HC.(12) và Alexeeva EI.(1). Tuổi khởi phát  bệnh trung bình 6,6 ± 2,9 tuổi, cao hơn Alexeeva  EI. (4,9  tuổi)(1) và De Kleer IM. (3,9  tuổi)(6). Thời  gian  từ  khi  khởi  phát  triệu  chứng  viêm  khớp  đến  khi  được  chẩn  đoán VKTNTP  trung  vị  là  49,3 tuần, dài nhất là 240 tuần. Triệu chứng viêm  khớp ở giai đoạn sớm đôi khi chỉ biểu hiện bằng  sưng nhẹ hoặc đau nhẹ nên có thể bị bỏ qua dẫn  đến  chẩn  đoán  thường muộn.  Thời  gian mắc  bệnh tính từ  lúc có triệu chứng viêm khớp đến  hiện tại trung bình là 4,4 ± 2 năm. Trẻ VKTNTP  kháng trị có thời gian mắc bệnh càng lâu thì tỉ lệ  các  biến  chứng do  bệnh  tiến  triển  nặng  và do  thuốc điều trị xảy ra càng cao(15).   Đặc điểm lâm sàng  Số khớp viêm  Số  khớp  viêm  trung  bình  khi  bệnh  nhân  kháng  trị  là  10,7  ±  5,6 khớp;  tương  đương  với  Alexeeva EI.  là 11,8 ± 2,4 khớp(1). Điều này cho  thấy các bệnh nhân VKTNTP kháng  trị có hoạt  tính  bệnh  cao  kèm  với  số  lượng  khớp  tổn  thương nhiều(2). Theo Flato số khớp tổn thương  càng nhiều thì tiên lượng bệnh càng xấu(8).  Vị trí khớp viêm  Khớp  tổn  thương  thường gặp  là khớp gối  (78,6%), khớp  cổ  chân  (64,3%), khớp  cột  sống  50%  và  khớp  háng  42,9%.  Tổn  thương  khớp  thường có tính chất đối xứng hai bên, hầu hết  có  tổn  thương  khớp  thân  trục.  Khác  với  ghi  nhận trong y văn về nhóm VKTNTP thường bị  viêm  các  khớp  lớn  ngoại  biên  và  thường  không đối xứng(17). Tổn thương khớp đối xứng  2  bên,  tổn  thương  khớp  thân  trục  là  các dấu  hiệu  tiên  lượng kém và có  liên quan chặt chẽ  với mức độ tàn tật(8).   Thời gian cứng khớp sáng  75% bệnh nhân bị cứng khớp vào buổi sáng,  trong đó có 9 bệnh nhân  (chiếm  tỉ  lệ 32,1%) bị  cứng khớp buổi sáng > 2giờ. Cứng khớp sáng là  dấu hiệu chứng tỏ bệnh còn hoạt tính.  Đặc điểm cận lâm sàng  Công thức máu  Bạch  cầu  trung  bình  là  14,6  ±  6,3  x  1.000/mm³; tương đương Alexeeva EI. (14,7 ± 5,1  x  1.000/mm³)(1).  64,3%  có  tăng  bạch  cầu  trong  máu;  trong  đó,  có  28,6%  tăng  bạch  cầu  >  10.000/mm³  và  35,7%  có  bạch  cầu  tăng  cao  >  15.000/mm³. Tiểu cầu trung bình 494,6 ± 180,6 x  1.000/mm³,  thấp hơn Alexeeva EI. với  tiểu  cầu  trung bình là 611 ± 145 x 1.000/mm³(1). Tăng bạch  cầu và  tiểu cầu  là biểu hiện của đáp ứng viêm  trong giai đoạn cấp.   Tốc độ lắng máu  VS  giờ  đầu  trung  bình  là  79,1  ±  18,1mm,  cao hơn Alexeeva EI. với VS trung bình là 48 ±  21,5mm(1). 42,9%  có VS  tăng vừa 50 – 100mm  và 57,1% có VS tăng cao > 100mm. Tốc độ lắng  máu  có vai  trò  trong việc  đánh giá hoạt  tính  bệnh,  chọn  lựa  thuốc  điều  trị  đồng  thời giúp  theo dõi sự cải thiện hoạt tính bệnh trong quá  trình điều trị. VS tăng cao, kéo dài có ý nghĩa  tiên lượng kém và liên quan đến quá trình hủy  xương khớp(15).   Điện di đạm máu  Đa số có xáo trộn miễn dịch với đảo ngược  trị số A/G và sự  thay đổi một hay nhiều  thành  phần  globulin,  thường  gặp  nhất  là  tăng  α2‐ globulin  (57,1%)  và  tăng  γ‐globulin  (26,9%).  96,2%  có  giảm  albumin  máu.  Giảm  albumin  máu thường do phản ứng viêm mạnh tiến triển  hơn là do tình trạng dinh dưỡng của trẻ. Điện di  đạm máu có giá trị khi tiến hành đồng thời với  VS  để  đánh giá  tình  trạng  tăng  đáp  ứng miễn  dịch và phản ứng viêm(4).  Các đặc điểm về X quang khớp  Tất  cả  đều bị  tổn  thương  xương với nhiều  mức  độ khác nhau: 100% mất vôi xương  (18%  mất vôi nặng), 39% hẹp khe khớp, 32% phá hủy  đầu xương, 25% dính khớp và biến dạng khớp,  18%  rối  loạn  tăng  trưởng  xương.  So  với  Van Rossum MA.(18),  tỉ  lệ rối  loạn  tăng  trưởng xương  của  chúng  tôi  ít  hơn  nhưng  tỉ  lệ  tổn  thương  xương nặng cao hơn, có thể do mẫu bệnh nhân  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014  Nghiên cứu Y học Nhi Khoa 499 VKTNTP kháng  trị  của  chúng  tôi nặng hơn  so  với mẫu VKTNTP của Van Rossum MA. và  thời  gian  mắc  bệnh  trung  bình  trong  nhóm  của  chúng tôi lâu hơn (4,4 năm so với 3,2 năm).  Đặc điểm chẩn đoán  Phân nhóm điều trị, đánh giá hoạt tính bệnh  và yếu tố tiên lượng kém theo ACR 2011  Năm  2011, Hội  thấp  khớp  học Mỹ  đưa  ra  khuyến cáo ACR 2011 về điều trị bệnh VKTNTP  theo phân nhóm và hoạt  tính bệnh. Trong  đó,  mức độ hoạt tính bệnh và yếu tố tiên lượng kém  được  nhấn mạnh  như  là một  chìa  khóa  thành  công  cho  điều  trị(2).  Phân  nhóm  điều  trị  theo  khuyến  cáo  của  ACR  2011:  50%  thuộc  nhóm  viêm  ≥  5  khớp,  21,4%  thuộc  thể  hệ  thống  với  viêm khớp hoạt động, 14,3% thuộc thể hệ thống  với  hoạt  tính  bệnh  toàn  thân  và  14,2%  thuộc  nhóm viêm khớp  cùng  chậu hoạt  động. Tất  cả  đều có yếu tố tiên lượng kém với hoạt tính bệnh  từ trung bình đến cao (28,6% có hoạt tính bệnh  trung bình và 71,4% có hoạt tính bệnh cao). Như  vậy, ngay từ đầu các bệnh nhân này đều đã cần  được  theo  dõi  sát  và  điều  trị  tích  cực  với  can  thiệp  sớm DMARDs  để  tránh  phá  hủy  xương  khớp dẫn đến tàn phế cũng như tránh các biến  chứng nặng khác của bệnh.   Phân  độ  chức  năng  vận  động  khớp  theo  Steinbrocker  42,9% ở giai đoạn II; 46,4% ở giai đoạn III và  10,7% ở giai đoạn IV. Tỉ lệ tổn thương xương ở  các giai đoạn nặng cao hơn Cynthia Savioli với  nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân VKTNTP(5) và  thấp hơn Liz Wallin với nghiên  cứu  trên bệnh  nhân VKTNTP thể đa khớp. Điều này phù hợp  với tiên lượng của thể đa khớp là có nguy cơ bị  hủy xương nặng(4).   Đặc điểm về điều trị  Giai đoạn trước kháng trị  Tất cả đều cần dùng NSAIDs trong quá trình  bệnh  và  75%  còn  dùng NSAIDs  cho  đến  thời  điểm  kháng  trị  với  Ibuprofen  liều  trung  bình  26,1 ± 5,9mg/kg/ngày. Tất  cả đều bị phụ  thuộc  Corticoids toàn thân với liều khá cao, trung bình  là 0,99 ± 0,33mg/kg/ngày cao hơn Baranov AA.  là  0,5mg/kg/ngày(3)  và  Femke  HM.  Prince  là  0,33mg/kg/ngày(7).  Thời  gian  dùng  Corticoids  trung  bình  21,5  ±  13,8  tháng.  Do  sử  dụng  Corticoids  liều  cao  và  kéo  dài,  các  bệnh  nhân  trong  nghiên  cứu  đều  bị một  hoặc  nhiều  tác  dụng  phụ  của  thuốc  này.  DMARDs  là  nhóm  thuốc cần được chỉ định ngay trong các  trường  hợp  bệnh  có  hoạt  tính  cao  hay  có  yếu  tố  tiên  lượng kém(1).  50% bệnh nhân  có  thời  điểm bắt  đầu dùng DMARDs trễ do chẩn đoán xác định  bệnh  trễ và không  được  đánh giá  đầy  đủ hoạt  tính bệnh cũng như các yếu  tố  tiên  lượng kém.  DMARDs  được  sử  dụng  chủ  yếu  là  Methotrexate  (MTX)  kế  đến  là  Sulfasalazine.  Liều  MTX  uống  trung  bình  là  9,2  ±  2,5mg/m²/tuần.  Giai đoạn kháng trị  14,2% được  tăng  liều Corticoids (uống hoặc  truyền tĩnh mạch liều cao trong thời gian ngắn)  và vẫn giữ nguyên thuốc điều trị cơ bản để tạm  thời làm giảm hoạt tính bệnh. Phương pháp này  đồng  thời  cũng  làm  tăng  tác  dụng  phụ  của  Corticoids.  3,6%  được  tăng  liều MTX  uống  từ  liều 10mg/m²/tuần đến liều 12,5mg/m²/tuần. Tuy  nhiên, bệnh nhân vẫn  có những  đợt bệnh  tiến  triển nặng. Đối với bệnh nhân này,  sau khi  tối  ưu hóa liều MTX mà vẫn không khống chế được  hoạt  tính bệnh nặng  cần  xem  xét  điều  trị  sinh  học. 50% được phối hợp hai DMARDs, chủ yếu  là  phối  hợp MTX  và  Sulfasalazine. Tuy  nhiên,  chỉ  có  2  bệnh  nhân  được  phối  hợp DMARDs  sớm có cải thiện triệu chứng; các bệnh nhân còn  lại không đáp ứng với điều trị và vẫn có những  đợt cấp với hoạt tính bệnh tiến triển nặng. LPSH  là sử dụng các tác nhân chẹn hoặc tương tác với  các chức năng của các cytokines hoạt động trong  cơ chế bệnh sinh của VKTNTP. 53,6% bệnh nhân  có điều kiện được dùng LPSH với thuốc kháng  IL‐6  (Tocilizumab)  liều  từ 4 – 8mg/kg/tháng và  vẫn duy trì điều trị cơ bản với DMARDs. Sau 3  tháng  điều  trị  với  Tocilizumab,  tỉ  lệ  cải  thiện  theo ACR‐Pedi 30,50,70  lần  lượt  là 92%,54% và  23%;  ít hơn so với Baranov AA. và Imagawa T.  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản và Bà Mẹ Trẻ em 500 có  thể do mẫu nghiên  cứu  của  chúng  tôi nặng  hơn,  thời  điểm  được dùng LPSH  trễ hơn hoặc  do liều lượng thuốc ít hơn(3,10).  Đặc điểm về biến chứng  Hội chứng thực bào máu là một biến chứng  nặng,  đe  dọa  tính  mạng  các  bệnh  nhân  VKTNTP, nhất  là thể hệ thống. 2/10 bệnh nhân  thể hệ thống bị biến chứng thực bào máu, chiếm  tỉ lệ 20% tương đương với nghiên cứu của Kejian Zhang (19,8%) và cao hơn ghi nhận trong y văn  (7 ‐ 13%)(4,11). Một bệnh nhân không đáp ứng với  phác  đồ  điều  trị  thực bào máu  thứ phát và  tử  vong trong bệnh cảnh suy đa cơ quan. Biểu hiện  của biến chứng thực bào máu gần giống với đợt  tiến  triển nặng  của VKTNTP  thể hệ  thống nên  cần  phải  cảnh  giác  biến  chứng  này  trước  khi  nghĩ  đến  tiến  triển  nặng  của  bệnh.  71,4%  bị  chậm tăng trưởng chiều cao, cao hơn Nikishina  I.  và  Shapovalenko  A.  (40%  trong  số  170  trẻ  VKTNTP có thời gian mắc bệnh trung bình là 5,1  năm)(14).  Chậm  tăng  trưởng  chiều  cao  có  liên  quan đến mức độ nặng, thời gian bị bệnh cũng  như thời gian điều trị Corticoids. 57,1% bị thiếu  máu,  tương  đương  nghiên  cứu  của  Alexeeva  EI.(1). Thiếu máu ở trẻ VKTNTP do nhiều yếu tố  kết hợp như thiếu sắt, tăng nồng độ IL‐6 gây cản  trở phân phối sắt, sắt không được sử dụng, mất  máu mạn  ở dạ dày  ruột do dùng  thuốc kháng  viêm...  14,3%  bị  viêm màng  bồ  đào,  cao  hơn  Heiligenhaus  A.  là  12%  trong  nhóm  trẻ  VKTNTP chung(9). 17,9% bị đục thủy tinh thể do  sử dụng Corticoids liều cao, kéo dài. Các trẻ này  đều  có  thời  gian  sử dụng Corticoids  >  2  năm.  82,1%  bị  loãng  xương.  Theo  Cassidy  JT.  và  Haughen M.,  loãng xương do hậu quả của quá  trình viêm  tiến  triển không  được kiểm  soát  tốt  và  có  liên  quan  với  thời  gian,  liều  lượng  Corticoids(4). 71,4% bị các biến chứng  liên quan  đến  cơ  xương  khớp  như  cứng  khớp,  teo  cơ  quanh khớp, khác biệt chiều dài chi. Phòng ngừa  cứng khớp, teo cơ bằng cách kiểm soát hoạt tính  bệnh, khống  chế phản  ứng viêm.  78,6% bị hội  chứng Cushing; 28,6% bị tăng huyết áp; 3,6% bị  suy  thượng  thận  cấp do  sử dụng Corticoids. 4  bệnh nhân bị tổn thương gan và 1 bệnh nhân bị  viêm phổi kẽ khi dùng MTX. 2 bệnh nhân bị sốc  phản vệ và 1 bệnh nhân bị dị ứng khi sử dụng  Tocilizumab.  KẾT LUẬN  Tỉ  lệ VKTNTP kháng  trị  là 10,9%, phần  lớn  thuộc  thể hệ  thống và  thể đa khớp. Bệnh nhân  nữ chiếm ưu thế với tỉ lệ nữ/nam là 1,8/1. Đây là  nhóm  bệnh  có  phản  ứng  viêm  tăng  cao,  tổn  thương xương khớp nặng với nhiều biến chứng  toàn thân nguy hiểm do hoạt tính bệnh tiến triển  và  do  thuốc  điều  trị.  Trước  khi  có  biểu  hiện  kháng  trị,  tất  cả bệnh nhân  đều  cần DMARDs  phối  hợp  với  các  thuốc  kháng  viêm  và  bị  lệ  thuộc  Corticoids  với  liều  khá  cao  (0,99  ±  0,33mg/kg/ngày). Khi kháng trị, nhiều biện pháp  điều  trị  đã  được  áp  dụng  như  tăng  liều  Corticoids,  tối  ưu hóa  liều MTX, phối hợp  các  DMARDs cổ điển nhưng kết quả còn hạn chế.  Bệnh có đáp ứng với LPSH, giúp cải thiện triệu  chứng và giảm liều Corticoids đang lệ thuộc.  TÀI LIỆU THAM KHẢO  1. Alexeeva EI (2011), “Efficacy and safety of repeat courses of  Rituximab  treatment  in  patients  with  severe  refractory  juvenile  idiopathic  arthritis”,  Clin  Rheumatol,  30,  pp.  1163‐ 1235.  2. American  College  of  Rheumatology  (2011),  “ACR  2011  Recommendations  for  the  Treatment  of  Juvenile  idiopathic  arthritis”, from:   3. Baranov  AA  (2011),  “Biologic  Therapy  in  Patients  with  Juvenile  Idiopathic  Arthritis  –  A  Unique  Single  Centre  Experience at  the Scientific‐Research Pediatric Centre  in  the  Russian Federation”, Clin Rheumatol, 32, pp. 1153‐1175.  4. Cassidy  JT  (2010),  “Chonic  arthritis”,  Textbook  of  pediatric  rheumatology, 6th edition, Elsevier Saunders, Philadelphia, pp.  221‐324.  5. Cynthia S (2009), “Dental and facial characteristics of patients  with juvenile idiopathic arthritis”, Rev. Bras. Reumatol, 49, pp.  87‐112   6. De Kleer IM (2004), “Autologous stem cell transplantation for  refractory  juvenile  idiopathic  arthritis:  analysis  of  clinical  effects,  mortality,  and  transplant  related  morbidity”,  Ann  Rheum Dis, 63(2), pp. 1318‐1326.  7. Femke  HM  (2009),  “Long‐term  effectiveness  and  safety  of  Etanercept  in  Juvenile  Idiopathic  Arthritis”,  Annals  of  the  Rheumatic Diseases, 68, pp. 635‐676.  8. Flato M  (2003),  “Prognostic  factors  in  juvenile  rheumatoid  arthritis: a case‐conrtrol study revealing early predic‐tors and  outcome after 14.9 years”, J Rheumatol, 30(3), pp. 386‐479.  9. Heiligenhaus  A,  Niewerth  M,  Ganser  G,  et  al  (2007),  “Prevalence  and  complications  of  uveitis  in  juvenile  idiopathic arthritis  in a population‐based nation‐wide study  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014  Nghiên cứu Y học Nhi Khoa 501 in Germany: suggested modification of the current screening  guidelines”, Rheumatology, 46(6), pp. 1015‐1024.  10. Imagawa T, Ozawa R, Miyamae T, et al (2007), “Efficacy and  safety  in 48‐week treatment of Tocilizumab  in children with  polyarticular  course  juvenile  idiopathic  arthritis  with  polyarticular or oligoarticular onset”, Ann Rheum Dis, 66, pp.  550‐552.  11. Kejian  Z  (2008),  “Macrophage  Activation  Syndrome  in  Systemic  Juvenile  Idiopathic  Arthritis  is  Associated  With  MUNC13‐4 Gene Polymorphisms”, Arthritis Rheum, 58(8), pp.  2892‐2896.   12. Kuo  HC,  Yu  HR,  Wu  CC,  Chang  LS,  Yang  KD  (2011),  “Etanercept  treatment  for  children with  refractory  juvenile  idiopathic arthritis”, J Microbiol Immunol Infect, 44(9), pp. 52‐ 56.  13. Liz W  (2009), “The adult patient with polyarticular  juvenile  idiopathic arthritis”, Rev. Bras. Reumatol.,49, pp. 120‐132.  14. Nikishina I and Shapovalenko A (2008), “Growth retardation  in  patients  with  juvenile  idiopathic  arthritis  and  growth  hormone therapy” Pediatric Rheumatology, 6, pp. 50‐51.   15. Ravelli A, Martini A (2003), “Early predictors of outcome  in  juvenile  idiopathic arthritis”, Clin Exp Rheumatol, 21, pp. 89‐ 93.  16. Spiegel  LR  (2000),  “Early  predictors  of  poor  functional  outcome  in  systemic‐onset  juvenile  rhematoid  arthritis:  a  multicenter cohort study”, Arthritis Rheum, 4, pp. 2409‐2411.  17. Taunton  RS  and  Ilona  SS  (2010),  “Juvenile  Idiopathic  Arthritis”, ABC of Rheumatology, 2, pp. 85‐97.  18. Van  Rossum  MA  (2003),  “Radiologic  features  in  juvenile  idiopathic  arthritis:  a  first  step  in  the  development  of  a  standardized  assessment method”,  Arthritis Rheum,  48,  pp.  507‐522.  Ngày nhận bài báo:       01/11/2013  Ngày phản biện nhận xét bài báo:   05/11/2013  Ngày bài báo được đăng:     05/01/2014