Đánh giá bước đầu hiệu quả điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng tuỷ ở trẻ em với phác đồ ADE

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 106 ĐÁNH GIÁ BƯỚC ĐẦU HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH BẠCH CẦU CẤP DÒNG TUỶ Ở TRẺ EM VỚI PHÁC ĐỒ ADE Bùi Thị Vạn Hạnh*, Huỳnh Nghĩa** TÓM TẮT Mục tiêu: đánh giá bước đầu hiệu quả và độc tính của phác đồ ADE. Đối tượng: trẻ em từ 1-16 tuổi mới được chẩn đoán AML (trừ M3) thỏa điều kiện hóa trị liệu theo phác đồ ADE. Phương pháp nghiên cứu: thực nghiệm lâm sàng, tiền cứu. Kết quả: Từ tháng 9/2009 đến tháng 7/2011, chúng tôi tiến hành điều trị 16 trường hợp bạch cầu cấp dòng tủy trẻ em mới chẩn đoán (de novo) tại Bệnh Viện Truyền Máu Huyết Học Tp.HCM theo phác đồ ADE. Tuổi từ 1-16, trung bình 7,937±5,026. Tỉ lệ nam – nữ tương đương (8/8). Kết quả: 68,8% (11/16) bệnh nhân lui bệnh hoàn toàn; 12,5% (2/16) bệnh nhân lui bệnh không hoàn toàn; 6,2% (1/16) bệnh nhân tử vong do suy hô hấp – viêm phổi nặng tiến triển. Thời gian hồi phục bạch cầu hạt > 0,5k/ul là 26,38±6,826 ngày (20-44 ngày). Thời gian nằm viện là 46,13±10,33 ngày (30-66 ngày). Kết luận: Nghiên cứu bước đầu cho thấy phác đồ ADE có hiệu quả tương đối trên bạch cầu cấp dòng tuỷ trẻ em và độc tính có thể chấp nhận được. Cần nghiên cứu trên cỡ mẫu lớn hơn để có kết luận chính xác. Từ khóa: Bạch cầu cấp dòng tủy trẻ em, ADE. ABSTRACT PRELIMINARY EVALUATION OF INDUCTION TREATMENT OF ACUTE MYELOGENOUS LEUKEMIA IN CHILDREN WITH ADE PROTOCOL Bui Thi Van Hanh, Huynh Nghia * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 4 - 2011: 106 - 111 Objectives: To evaluate the effect and toxicity of ADE therapy in children with AML in The Blood Transfusion and Hematology Hospital, Ho Chi Minh city. Subjects: children from 1 to 16 ages was diagnosed AML de novo (not M3) and was treated with ADE protocol. Method: clinical trial. Results: From Sep 2009 to July 2011, 16 patients (age 1-16, 7.937±5.026 age with 8 males and 8 females) with AML de novo were treated with induction chemotherapy of ADE protocol at the Blood Transfusion and Hematology Hospital HCM City. 68.8% (11/16) patients were complete remission, 12.5% (2/16) patients were incomplete remission, 6.2% (3/31) patients none remission, 6,2% (1/16) patients were induction deaths due to pneumocytis infection. Neutrophil recovery >0.5x109/l by allocated treament is 26.38±6.826 days (20-44days). Days of hospitalization is 46.13±10.33 days (30-66 days). Conclusion: ADE protocol has relative efficiency in children with AML and the toxicity was acceptable. It is necessary to make the research on larger sample size for having more exactly conclusion. * Bệnh viện Truyền máu Huyết học Tp. Hồ Chí Minh, ** Đại Học Y Dược TP. HCM Tác giả liên lạc: BS. Bùi Thị Vạn Hạnh ĐT: 0909.898.643, Email: vanhanhy2k@yahoo.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 107 Key word: AML (acute myelogenous leukemia) children, ADE protocol. ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh Bạch cầu cấp dòng tủy (AML) thuộc nhóm bệnh ác tính của hệ tạo máu, hiện diện phần lớn ở người lớn, chỉ chiếm 15-20% trường hợp bệnh lý máu ác tính ở trẻ em. Hóa trị liệu ngày càng nâng cao tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn sau điều trị tấn công, tuy nhiên bệnh sẽ chắc chắn tái phát nếu như không được tiếp tục điều trị sau tấn công. Các phác đồ CCG- 213, AML BFM-93, ngày càng chứng minh và cải thiện hiệu quả điều trị bệnh lý AML trên trẻ em, những tiến bộ gần đây trong việc điều trị AML ở trẻ em cho tỉ lệ 80% lui bệnh sau tấn công, nhưng thời gian sống không bệnh (EFS) dao động ở mức 35 và 50%. Tuy nhiên các phác đồ MRC AML-10 và 12, CCG-2891, CCG-213, AML BFM-93, đều áp dụng tấn công với 2 đợt ADE. Tình hình thực tế ở Việt Nam với các điều kiện, phương tiện hồi sức còn hạn chế nên chúng tôi đề nghị phác đồ ADE hiện đang được áp dụng tại Singapore và Malaysia. Với mục tiêu đánh giá hiệu quả điều trị giai đoạn tấn công và độc tính của phác đồ. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Phương pháp nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng tiền cứu. Đối tượng nghiên cứu Bệnh nhân trẻ em được chẩn đoán bệnh bạch cầu cấp dòng tủy tại bệnh viện Truyền máu Huyết học thành phố Hồ Chí Minh hội đủ tiêu chuẩn chọn mẫu, thuộc mẫu được chọn trong thời gian nghiên cứu từ ngày 01 tháng 09 năm 2008 đến 01 tháng 08 năm 2011. Tiêu chuẩn chọn mẫu - Chẩn đoán xác định AML de novo (theo WHO). - Tuổi 1 – 16. - Karnofsky >80%. - Không có chống chỉ định về tim mạch khi sử dụng Anthracyclines: EF > 50%. - Không có bệnh lý nội, ngoại khoa gây chống chỉ định phương pháp điều trị hóa trị liệu mạnh. - Bệnh nhân có điều kiện nằm viện để được theo dõi thường xuyên trong quá trình điều trị. - Có khả năng điều trị theo phác đồ ADE. Tiêu chuẩn loại trừ - Bệnh AML thứ phát. - Bạch cầu cấp dòng tủy thể M3 (APL). - Không có khả năng điều trị phác đồ ADE hoặc điều trị theo 1 phác đồ khác. Phương pháp tiến hành nghiên cứu - Đánh giá đặc điểm bệnh nhân, lâm sàng, sinh học trước điều trị. + Tuổi, giới tính. + Karnofsky. + Xâm lấn ngoài tủy (nếu có). + F.A.B + Karyotype: đánh giá nguy cơ: tốt, trung bình, xấu. - Tiến hành điều trị với phác đồ ADE. Giai đoạn tấn công (ADE#1) Cytarabine 100 mg/m2/dose TTM mỗi12h x 2 lần/ngày từ N1N10. Daunorubicin 50mg/m2/dose pha trong 500mL N/S TTM hơn 20h mỗi ngày vào N1, 3, 5 nếu có đường truyền TMTW. Nếu không có đường truyền TMTW, có thể chấp nhận IV bolus. Cần tránh tình trạng thoát mạch. Etoposide 100 mg/ m2/dose/ngày pha 250 mL normal saline TTM hơn 1h trong 5 ngày từ N15. Chú ý để ổn định, nồng độ lớn nhất của etoposide là 0,4mg/ml. HidAC#2 giống HidAC#3 Cytarabine 3000 mg/m2/dose TTM trong hơn 3h mỗi12h x 2 lần/ngày (6 liều) từ N1N3. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 108 MidAC#4 Mitoxantrone 10 mg/m2/dose pha trong 250mL N/S TTM hơn 6g/ngày từ N15 (tổng cộng 5 liều). Không được để thoát mạch. Cytarabine 1000 mg/m2/dose TTM trong hơn 2h mỗi 12h x 2 lần/ngày (6 liều) từ N1N3. FLAG#5 cho bệnh nhân nguy cơ cao không được ghép TBG GCSF 5ug/kg/ngày TDD từ N1 cho tới khi ANC > 1 trong 3 ngày liên tiếp. Fludarabine 25mg/m2/ngày pha trong 100 mL 0,9% NaCl TTM hơn 30 phút trong 5 ngày từ N15 Cytarabine 2000mg/m2/ngày pha trong 250mL 0,9% NaCl TTM hơn 4h trong 5 ngày, khởi đầu từ giờ thứ 4 sau khi bắt đầu fludarabine. Bệnh lý CNS Nhóm CNS III: SLBC> 5/uL+ Blast (+). Nhóm CNS II: SLBC< 5/uL+ Blast (+). Nhóm CNS III được điều trị với: + IT 3 thuốc mỗi tuần cho tới khi dịch não tủy sạch blast hoặc với ít nhất IT 3 thuốc trong 6 tuần. + Sau đó IT 3 thuốc cho mỗi chu kỳ. + Chiếu xạ sọ não được xem xét cho mỗi cá nhân cho đến khi có bằng chứng ngược lại. Nhóm CNS II được điều trị với: + IT 3 thuốc mỗi tuần cho tới khi dịch não tủy sạch blast hoặc với ít nhất IT 3 thuốc trong 4 tuần. + Sau đó IT 3 thuốc cho mỗi chu kỳ. + Chiếu xạ sọ não được xem xét cho mỗi cá nhân cho đến khi có bằng chứng ngược lại. Nếu không xâm lấn TKTW: Chỉ IT 3 thuốc mỗi chu kỳ trong suốt 3 chu kỳ đầu. - Điều trị hỗ trợ. - Truyền HCL khi thiếu máu, Hb< 80-90 g/l. - Truyền TCĐĐ khi xuất huyết hay TC< 20x109/l. - Kháng sinh khi có nhiễm khuẩn. - Đánh giá lui bệnh. + Lui bệnh hoàn toàn (CR) theo dõi ít nhất 4 tuần: Tỉ lệ Blasts tủy đồ sau điều trị < 5%. Huyết học hồi phục: bạch cầu hạt > 1 x 109/l, tiểu cầu 100 x109/l. Máu ngoại vi không còn TB blasts. Không có biểu hiện xâm lấn ngoài tủy. + CRi (incomplete hematopoietic recovery): khi tỉ lệ blast ở tủy xương < 5% nhưng huyết học hồi phục không hoàn toàn. + Lui bệnh một phần (PR). Giảm triệu chứng lâm sàng. Tỉ lệ Blasts máu ngoại vi < 5%. Tỉ lệ Blasts (X) trên tủy đồ sau điều trị 5% < X 25%. + Đề kháng (RES): - Tủy đồ Blast > 25%. KẾT QUẢ Đặc điểm bệnh nhân Tổng số bệnh nhân được nghiên cứu 16; trong đó Bảng 1: Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân: Đặc điểm N % Số bệnh nhân 16 Tuổi 7,937±5,026 (1-15) Giới (nữ/nam) 8/8 Sốt 3 18,8% Thiếu máu 14 87,5% Xuất huyết da niêm 10 62,5% Gan to 8 50% Lách to 10 62,5% Hạch to 10 62,5% U hốc mắt 1 6,2% Bảng 2: Đặc điểm sinh học Đặc điểm N % Hb<8g/dl 11 68,8% 8g/dl≤Hb≤10g/dl 4 25% Hb> 10g/dl 1 6,2% BC<50 k/ul 10 62,5% 50 k/ul≤BC≤99.99 k/ul 4 25% BC> 100 k/ul 2 12,5% Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 109 Đặc điểm N % SLTC > 20 k/ul 11 68,8% SLTC < 20 k/ul 5 31,2% Tủy đồ (FAB) M1 1 6,2% M2 9 56,2% M3 1 6,2% M4 3 18,8% M6 1 6,2% M7 1 6,2% Dấu ấn miễn dịch M0 1 6,2% M1 2 12,5% M2 7 43,8% M4 2 12,5% M6 1 6,2% M7 1 6,2% LA biphenotype 1 6,2% Nhiễm sắc thể (FISH) t(8;21) 4 25% inv(16)t(16;16) 1 6,2% 11q23 1 6,2% Không 8 50% Khác 2 12,5% Gen (RT-PCR) AML1/ETO 4 25% Khác 3 18,8% Không có 8 50% Không thực hiện 1 6,2% Chẩn đoán M1 1 6,2% M2 9 56,2% M4 3 18,8% M6 1 6,2% M7 1 6,2% LA biphenotype 1 6,2% CNS CNS1 15 93,8% Không làm 1 6,2% Tiên lượng Tốt 2 12,5% Trung bình 9 56,2% Xấu 5 31,2% Bảng 3. Đáp ứng với điều trị Số BN Tỉ lệ Lui bệnh hoàn toàn 11 68,8% Lui bệnh 1 phần 2 12,5% Không lui bệnh 2 12,5% Tử vong trong vòng 30 ngày điều trị 1 6,2% Bảng 4. Kết quả sau điều trị tấn công Trung bình Ghi chú Thời gian hồi phục bạch cầu hạt >500/ul 26,38±6,826 ngày 20-44 ngày Thời gian hồi phục bạch cầu hạt >1000/ul 28,31±6,897 ngày 21-45 ngày Thời gian hồi phục TC (3 ngày không truyền TC) 26,86±10,03 ngày 12-47 ngày Số ngày dùng kháng sinh tĩnh mạch 16,2±4,443 ngày 7-21 ngày Số đơn vị HCL truyền 9,3±4,86 đơn vị 5-19 đơn vị Số tiểu cầu đậm đặc 57,2±47,9 khối 9-155 khối Thời gian nằm viện 46,13±10,33 ngày 30-66 ngày Bảng 5. Độc tính của thuốc Độc tính Số bệnh nhân Tỉ lệ Nôn – buồn nôn 16 100% Rụng tóc 16 100% Lở miệng 2 12,5% Tiêu chảy 1 6,2% Tăng ALT gấp 3 lần 2 12,5% Sốt 1 6,2% Ngứa 1 6,2% Chậm nhịp xoang 1 6,2% Bảng 6. Biến chứng do thuốc Số bệnh nhân Tỉ lệ Xuất huyết não 1 6,2% Nhiễm khuẩn: Hô hấp 4 25% Tiêu hóa 4 25% Nấm miệng 2 12,5% Huyết 4 25% BÀN LUẬN Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỉ lệ nam, nữ tương đương nhau. Các triệu chứng lâm sàng nổi bật là: thiếu máu, xuất huyết, gan, lách, hạch to. Phân loại chủ yếu là M2, kế đến là M4, trong đó có 1 trường hợp chẩn đoán bạch cầu cấp biphenotype dựa trên kết quả dấu ấn miễn dịch vừa dòng tủy – vừa dòng lympho B. Khảo sát về gen và nhiễm sắc thể, có 25% trường hợp có AML1/ETO dương, tương ứng Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 110 với 25% trường hợp có t(8;21) dương; 6,2%(2) trường hợp có inv(16)t(16;16) dương. Bảng 7. Tỉ lệ đạt lui bệnh sau điều trị tấn công: Nhóm nghiên cứu Năm Số bệnh nhân Tỉ lệ lui bệnh hoàn toàn MRC-AML 10 1998 303 93% BFM-AML 93 1999 471 82,2% Nguyễn Tấn Bỉnh 1996 30 63,3% Huỳnh Văn Mẫn 2002 31 83,9% MASPORE AML 2006 2009 72 88,8% Chúng tôi 2011 16 68,8% - Sở dĩ kết quả tỉ lệ lui bệnh của chúng tôi thấp hơn so với các nghiên cứu MRC, BFM- AML vì họ sử dụng tới 2 đợt ADE trong giai đoạn tấn công. Vả lại cỡ mẫu của chúng tôi quá nhỏ, cần nghiên cứu trên 1 cỡ mẫu lớn hơn để đánh giá kết quả chính xác hơn. - Các độc tính do thuốc như nôn, buồn nôn có thể kiểm soát được với Ondansetrone. - Trong nghiên cứu của chúng tôi có 1 trường hợp xuất huyết não trong quá trình điều trị, kiểm soát được với việc truyền tiểu cầu, duy trì tiểu cầu ở mức ≥ 50k/ul, tuy nhiên ca này không lui bệnh - Giai đoạn suy tủy sâu, có 25% trường hợp nhiễm khuẩn tiêu hóa, 25% trường hợp viêm phổi, trong đó tử vong 1, 25% trường hợp nhiễm khuẩn huyết(9). Các trường hợp này đa số kiểm soát được với kháng sinh, kháng nấm tĩnh mạch. - Nghiên cứu chúng tôi ghi nhận có 1 trường hợp tử vong do biến chứng suy hô hấp – viêm phổi nặng. Tỉ lệ tử vong trong nghiên cứu của chúng tôi tương đương với nghiên cứu của MASPORE AML, Nguyễn Tấn Bỉnh, Huỳnh Văn Mẫn (6,2% so với 5,6%, 3,3%, 6,5%), so với tỉ lệ lui bệnh ở mức 68,8% thì tỉ lệ này có thể chấp nhận được. KẾT LUẬN Qua điều trị 16 trường hợp bạch cầu cấp dòng tủy trên trẻ em với phác đồ ADE, chúng tôi có những nhận xét sau: - Tỉ lệ nam – nữ tương đương nhau. - Tuổi 7,937±5,026. - Tỉ lệ đạt lui bệnh hoàn toàn sau tấn công là 68,8%, lui bệnh 1 phần là 12,5%. - Về độc tính của thuốc: 100% rụng tóc có hồi phục, 100% buồn nôn – nôn kiểm soát được với Ondansetrone, ngoài ra còn có lở miệng, tăng ALT, chậm nhịp xoang, tự hồi phục sau ngưng thuốc. - Tỉ lệ tử vong trong giai đoạn tấn công là 6,2%. - Thời gian hồi phục bạch cầu hạt >0,5k/ul là 26,38±6,826 ngày. - Thời gian nằm viện trong giai đoạn tấn công là 46,13±10,33 ngày. Cỡ mẫu chúng tôi thực hiện quá nhỏ nên có những sai biệt nhất định với nghiên cứu MASPORE AML, cần nghiên cứu với cỡ mẫu lớn hơn để có thể đại diện tương đối cho quần thể bệnh nhân AML trẻ em. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Creutzig U (2003):, Treatment of Acute Myeloid Leukemia in Children, Treatment of Acute Leukemias: New Directions for Clinical Research, edited by Ching-Hon Pui, 2003. 2. Đặng Hoàng Anh (2005). Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bạch cầu cấp tại tại Bệnh Viện Truyền máu - Huyết học TP Hồ Chí Minh. Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ Huyết Học. 3. Grimwade D, Hills RK, Moorman AV, et al. (2009): Refinement of cytogenetic classification in AML: determination of prognostic significance of rare recurring chromosomal abnormalities amongst 5635 younger adults treated in the UK MRC trials [abstract]. Haematologica/Haematology J. 2009;94:217. 4. Grimwade D, Walker H, Oliver F, et al (1998). The Importance of Diagnostic Cytogenetics on Outcome in AML: Analysis of 1,612 Patients Entered Into the MRC AML 10 Trial. Blood, Vol. 92, No. 7, 2322-2333. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 111 5. Grimwade D, Walker H, Oliver F, et al. (1998): On behalf of the Medical Research Council Adult and Children’s Leukaemia Working Parties. The importance of diagnostic cytogenetics on outcome in AML: analysis of 1,612 patients entered into the MRC AML10 trial. Blood. 1998;92:2322–2333. 6. Huỳnh Văn Mẫn (2002). Điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng tủy giai đoạn tấn công với phác đồ 7-3-5 (ADE: Aracytine, Daunorubicin, Etoposide). Y Học TP.Hồ Chí Minh. Tập 7, Phụ bản của số 1, 2003. 7. Leslie S. Kean, Robert J.(2006): Arceci and William G. Woods, Acute myeloid leukemia, Pediatric Hematology, Third Edition, Copyright © 2006 by Blackwell Publishing Ltd; 360-383 8. Nguyễn Tấn Bỉnh, điều trị bạch cầu cấp dòng tủy bằng hóa trị liệu liều cao, luận văn tốt nghiệp thạc sĩ y khoa, 1996. 9. Trần Văn Bé (1998). Bệnh Leucemie cấp. Lâm sàng huyết học. Nhà xuất bản Y học, 153-164.