Đánh giá bước đầu hiệu quả điều trị thải sắt bằng Deferasirox trên bệnh nhân Thalassemia phụ thuộc truyền máu tại bệnh viện truyền máu - huyết học

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 19 * Số 4 * 2015 Chuyên Đề Truyền Máu – Huyết Học 96 ĐÁNH GIÁ BƯỚC ĐẦU HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ THẢI SẮT BẰNG DEFERASIROX TRÊN BỆNH NHÂN THALASSEMIA PHỤ THUỘC TRUYỀN MÁU TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU- HUYẾT HỌC Nguyễn Thị Hồng Hoa*, Võ Thị Kim Hoa** TÓM TẮT Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả điều trị thải sắt bằng Deferasirox trên bệnh nhân thalassemia phụ thuộc truyền máu Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Thử nghiệm lâm sàng không nhóm chứng, tiền cứu trên bệnh nhân thalassemia phụ thuộc truyền máu có quá tải sắt điều trị tại bệnh viện Truyền máu - Huyết học từ tháng 8/2013 đến tháng 12/2014 Kết quả: Có 29/33 bệnh nhân hoàn tất 1 năm điều trị. Mức LIC lúc đầu là 21,5 ± 8,6 mg/gdw và ferritin huyết thanh là 2926 ± 1610 ng/ml. Sau 1 năm điều trị Deferasirox, tỷ lệ thành công là 89,7%; LIC trung bình giảm -10,2 ± 6,3 mg/gdw (p < 0,0001) và ferritin huyết thanh trung bình giảm -485 ± 1102 ng/ml (p = 0,02). Hầu hết (93,7%) đều tăng liều, liều DFX khi kết thúc nghiên cứu (31,7 ± 5 mg/kg/ngày) cao hơn so với khi bắt đầu nghiên cứu (20,9 ± 1,9 mg/kg/ngày). Có 51,5% bệnh nhân ghi nhận có biến cố bất lợi. Các biến cố bất lợi phổ biến thường gặp nhất là tăng creatinin và tăng men gan thoáng qua, đau bụng. Kết luận: Deferasirox hiệu quả trong việc thải sắt trên bệnh nhân thalassemia phụ thuộc truyền máu có quá tải sắt mức độ nặng, thể hiện qua giảm ferritin huyết thanh và LIC. Deferasirox nhìn chung được dung nạp tốt mà không có biến cố bất lợi nào mới so với các nghiên cứu đã được công bố. Từ khóa: thải sắt, Deferasirox, thalassemia phụ thuộc truyền máu, quá tải sắt ABSTRACT EFFICACY OF DEFERASIROX ON TRANSFUSION DEPENDENT THALASSEMIA AT BLOOD TRANSFUSION AND HEMATOLOGY HOSPITAL Nguyen Thi Hong Hoa, Vo Thi Kim Hoa * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement of Vol. 19 - No 4 - 2015: 96 - 103 Objective: Evaluate the efficacy of Deferasirox on transfusion dependent thalassemia patients Methods: The prospective clinical 1-year study on transfusion dependent thalassemia patients at Blood transfusion and hematology from Aug 2013 to Dec 2014. Results: 29/33 enrolled patients completed 1- year treatment. Mean baseline LIC was 21.5 ± 8.6 mg/gdw and mean serum ferritin was 2926 ± 1610 ng/ml. After 1 yr’s Deferasirox treatment, the treatment success rate was 89.7%; a mean reduction in LIC of -10.2 ± 6.3 mg/gdw (p < 0.0001) and a mean reduction in serum ferritin of - 485 ± 1102 ng/ml (p = 0.02). Most patients (93.7%) underwent dose increases, the dose at the end (31.7 ± 5 mg/kg/d) was higher than the dose at baseline (20.9 ± 1.9 mg/kg/d). Adverse events were reported by 51.5% patients overall. The most common drug- related adverse events were temporarily increased serum creatinine and alanine aminotransferase/aspartate aminotransferase, abdominal pain. * Bệnh viện Truyền máu – Huyết học TP. Hồ Chí Minh ** Trường Đại học y khoa Phạm Ngọc Thạch Tác giả liên lạc: BS. Nguyễn Thị Hồng Hoa ĐT: 0903187501 Email: bshonghoa@yahoo.com.vn Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 19 * Số 4 * 2015 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu – Huyết Học 97 Conclusion: Deferasirox is effective in the removal of liver iron in the heavily iron- overload patients with transfusion dependent thalassemia, by reduction in LIC and serum ferritin. Deferasirox was well tolerated with no new adverse events in the previous studies. Keywords: Iron chelation, Deferasirox, transfusion dependent thalassemia, iron overload ĐẶT VẤN ĐỀ Thalassemia là bệnh lý thiếu máu tán huyết di truyền phổ biến nhất trên thế giới. Để kéo dài thời gian sống, bệnh nhân cần phải được truyền máu định kỳ. Sắt dư thừa do máu truyền vào sẽ lắng đọng tại các cơ quan như tim, gan, tuyến nội tiếtlàm suy yếu các cơ quan này và là nguyên nhân chính có thể làm bệnh nhân thalassemia tử vong, nhất là khi sắt lắng đọng ở tim(1). Deferasirox (DFX) là thuốc thải sắt dạng uống mới nhất được dùng khoảng 10 năm gần đây. Thuốc được khẳng định là hiệu quả trong thải sắt quá tải ở tim và gan(13). DFX được phép sử dụng tại Việt Nam từ giữa năm 2013 và đến nay chưa có nghiên cứu nào về DFX được công bố. Tại Bệnh viện Truyền máu- Huyết học, DFX được dùng cho bệnh nhân thalassemia quá tải sắt đầu tiên vào tháng 5/2013. Nghiên cứu này được tiến hành nhằm đánh giá hiệu quả thải sắt cũng như độ an toàn của DFX trên bệnh nhân thalassemia phụ thuộc truyền máu. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Bệnh nhân thalassemia phụ thuộc truyền máu có quá tải sắt điều trị tại bệnh viện Truyền máu - Huyết học từ tháng 8/2013 đến tháng 12/2014 Phương pháp nghiên cứu - Tiêu chuẩn nhận vào: Tất cả bệnh nhân thalassemia phụ thuộc truyền máu ≥ 2 tuổi được truyền máu tối thiểu 10 lần, có ferritin huyết thanh (SF) ≥ 1000 ng/ml, phân suất tống máu thất trái (LVEF) ≥ 56% và sắt ở gan (LIC) > 2 mg/gdw. Bệnh nhân được loại khỏi nghiên cứu nếu có ALT hay AST ≥ 3 lần ngưỡng giới hạn trên bình thường; Creatinin huyết thanh > ngưỡng giới hạn trên bình thường; Test HIV dương tính; mắc bệnh viêm gan B hay C tiến triển đang điều trị đặc hiệu, bệnh cơ tim, bệnh tâm thần, bệnh nhân là nữ có thai hay đang cho con bú hay bệnh nhân đang sử dụng những thuốc nghiên cứu khác - Thiết kế nghiên cứu: Đây là thử nghiệm lâm sàng không nhóm chứng, tiền cứu. Tất cả bệnh nhân đủ tiêu chuẩn vào nghiên cứu sẽ được ngưng thuốc thải sắt khác trước đó 1 ngày trước khi dùng liều DFX đầu tiên. Liều DFX khởi đầu trung bình là 20- 25 mg/kg/ngày; tăng liều nếu SF tăng hay SF ổn định > 1000 ng/ml; giảm liều nếu SF giảm < 1000 ng/ml hay có tác dụng phụ như creatinin tăng > giới hạn trên, tăng men gan ≥ 3 lần giá trị bình thường, phát ban da. Mức tăng giảm liều là 5- 10 mg/kg/ngày và liều tối đa là 40 mg/kg/ngày. Nếu SF < 500 ng/ml trong 2 lần xét nghiệm liên tiếp thì sẽ ngưng DFX và dùng lại khi SF > 1000 ng/ml. Nếu men gan vẫn có khuynh hướng tăng > 5 lần giá trị bình thường dù đã can thiệp bằng thuốc ổn định men gan thì tạm ngưng DFX. Mục tiêu truyền máu là giữ Hb trước truyền ổn định ở mức 8- 9 g/dl đối với bệnh nhân ≤ 15 tuổi và 7- 8 g/dl đối với bệnh nhân > 15 tuổi. Đánh giá hiệu quả DFX dựa vào LIC. Thải sắt thành công nếu LIC giảm ≥ 3 đối với các trường hợp LIC lúc đầu > 10 mg/gdw, LIC từ 2- 7 nếu LIC lúc đầu từ 7- 10 mg/gdw và LIC không tăng thêm nếu LIC lúc đầu từ 2- 7 mg/gdw(2,4,10,11); SF được đo lúc đầu và mỗi 3 tháng, là biến số hỗ trợ thêm cho việc đánh giá hiệu quả; T2* và LVEF góp phần đánh giá hiệu quả của DFX trên sắt ở tim, LIC được đo bằng MRI tại bệnh viện Chợ Rẫy, LVEF được đo tại bệnh viện Truyền máu - Huyết học. Độ an toàn được đánh giá mỗi tháng bằng cách ghi nhận các biến cố bất lợi và làm các xét nghiệm thường quy, gồm đếm số lượng tế bào Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 19 * Số 4 * 2015 Chuyên Đề Truyền Máu – Huyết Học 98 máu, ALT, AST, creatinin huyết thanh. Biến cố bất lợi được ghi nhận trên tất cả bệnh nhân có dùng tối thiểu 1 liều DFX. Các số liệu được xử lý bằng phần mềm STATA 10.0, với độ tin cậy 95%, ngưỡng p = 0,05 được chọn có ý nghĩa thống kê. Biến số định tính được trình bày dưới dạng số tuyệt đối và tỷ lệ %. Biến số định lượng được trình bày dưới dạng số trung bình ± độ lệch chuẩn (mean ± SD) (nếu là phân phối bình thường) hay số trung vị và percentile 25% và 75% (median, 25%,75%) (nếu là phân phối không bình thường), giá trị nhỏ nhất (min) và giá trị lớn nhất (max). Sự khác biệt của biến số được phân tích bằng phép kiểm t test nếu là biến số định lượng, phép kiểm χ2 test hay Fisher test nếu là biến số định tính. KẾT QUẢ Đặc điểm bệnh nhân Tổng cộng có 33 bệnh nhân thỏa tiêu chuẩn vào nghiên cứu. Sau 1 năm, có 29 bệnh nhân hoàn tất nghiên cứu, không có ca nào tử vong. Trong 33 bệnh nhân, có 23 bệnh nhân trẻ em ≤ 15 tuổi và 6 bệnh nhân người lớn > 15 tuổi với các đặc điểm như trong Bảng 1 Bảng 1: Đặc điểm bệnh nhân Biến số Tuổi trung bình (nhỏ nhất- lớn nhất) (năm) 10 (6 - 38) Nam : Nữ (n) 14 : 15 Thalassemia Beta : Beta/HbE : Alpha (n,%) 11(37,9) : 14(48,3 ) : 4(13,8) Tiền căn viêm gan B (n,%) 0 Tiền căn viêm gan C (n,%) 2 (6,9) Cắt lách (n,%) 6 (20,7) DFO (n,%) 1 (3,5) DFP (n,%) 10 (34,5) DFO + DFP (n,%) 18 (62) Thể tích máu đã truyền trong 1 năm nghiên cứu ± SD (ml/kg) 133 ± 34,5 Lượng sắt do truyền máu trong 1 năm nghiên cứu ± SD (mg/kg/ngày) 0,23 ± 0,06 Hemoglobin trước truyền ± SD (g/dl) 8 ± 0,4 SD: standard deviation (độ lệch chuẩn) Tình trạng quá tải sắt Tất cả bệnh nhân đều có quá tải sắt ở gan (LIC) mức độ từ vừa đến nặng với giá trị tuyệt đối LIC là 21,5 ± 8,6 mg/gdw. Nhóm trẻ em có LIC thấp hơn nhóm người lớn (19,5 ± 8,1 so với 28,7 ± 6,3 mg/gdw) (p = 0,01). Nồng độ trung bình ferritin huyết thanh (SF) là 2926 ± 1610 ng/ml. Giá trị trung bình T2* lúc đầu của mẫu nghiên cứu là 31,1 ± 10,8 ms; có 17,3% bệnh nhân có quá tải sắt ở tim (T2* ≤ 20 ms). Tất cả các trường hợp đều có phân suất tống máu thất trái (LVEF) bình thường 67,5 ± 2,7%. Phân tích giá trị SF, T2* và LVEF theo nhóm trẻ em và người lớn đều không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (Bảng 2). Bảng 2: Tình trạng quá tải sắt lúc đầu Biến số Trẻ em Người lớn Tất cả LIC 2- < 7 mg/gdw (n,%) 0 LIC 7- 15 mg/gdw (n,%) 7 (24,1%) LIC > 15 mg/gdw (n,%) 22 (75,9%) Giá trị trung bình LIC ± SD (mg/gdw) 19,5 ± 8,1 28,7 ± 6,3 21,5 ± 8,6 Nồng độ trung bình SF ± SD (ng/ml) 2685 ± 1507 3851 ± 1793 2926 ± 1610 Giá trị trung bình T2* ± SD (ms) 32,5 ± 9,3 25,6 ± 15,3 31,1 ± 10,8 Giá trị trung bình LVEF ± SD (%) 67,7 ± 2,7 66,6 ± 2,9 67,5 ± 2,7 Liều Deferasirox thực dùng Liều DFX trung bình dùng trong 1 năm nghiên cứu là 26,6 ± 3,1 mg/kg/ngày, liều khi kết thúc nghiên cứu cao hơn so với khi bắt đầu nghiên cứu (31,7 ± 5 so với 20,9 ± 1,9 mg/kg/ngày). Hầu hết các trường hợp (93,7%) đều tăng liều từ tháng thứ ba; có 24,1% giảm liều DFX do tác dụng phụ. Hiệu quả của Deferasirox trên LIC Tỷ lệ bệnh nhân điều trị thành công là 89,7%. Có 10,3% bệnh nhân thất bại (3/29), trong đó có 2 bệnh nhân có LIC tăng thêm và 1 bệnh nhân có LIC lúc kết thúc là 9,6 so với lúc đầu là 9,8 mg/gdw. Tỷ lệ thành công ở nhóm trẻ em và người lớn lần lượt là 91,3% và 83,3%. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 19 * Số 4 * 2015 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu – Huyết Học 99 Sau 1 năm điều trị DFX, nồng độ LIC giảm ở tất cả bệnh nhân, ở nhóm quá tải sắt gan mức độ vừa và nặng lần lượt là -10,2 ± 6,3 mg/gdw (p < 0,0001); -5,4 ± 4 mg/gdw (p = 0,01); -11,6 ± 6,2 mg/gdw (p < 0,0001) (Bảng 3) Bảng 3: Thay đổi LIC sau 1 năm điều trị với Deferasirox LIC (mg/gdw) Lúc đầu Kết thúc ∆ LIC p Tất cả 21,5 ± 8,5 11,3 ± 6,6 -10,2 ± 6,3 < 0,0001 LIC 7-15 11,1 ± 2,2 5,7 ± 2,3 -5,4 ± 4 < 0,0001 LIC > 15 24,7 ± 7,1 13,1 ± 6,6 -11,6 ± 6,2 0,01 Mức giảm LIC ở nhóm LIC mức độ nặng nhiều hơn nhóm mức độ vừa (-11,6 ± 6,2 so với - 5,4 ± 4 mg/gdw (p = 0,02), mức giảm LIC ở nhóm DFX ≤ 25 thấp hơn nhóm DFX > 25 mg/kg/ngày (-5,6 ± 5,4 so với -11,3 ± 6,1mg/gdw (p= 0,04). Tỷ lệ bệnh nhân có quá tải sắt ở gan mức độ nặng (> 15 mg/gdw) lúc đầu là 75,9% đã giảm còn 31% lúc kết thúc nghiên cứu. Trước điều trị không có trường hợp nào quá tải sắt ở gan mức độ nhẹ nhưng sau điều trị đã xuất hiện 37,9% có mức độ nhẹ (p = 0,008). Hiệu quả của Deferasirox trên Ferritin huyết thanh (SF) Sau 1 năm điều trị, mức giảm SF ở tất cả bệnh nhân, nhóm LIC mức độ vừa, nhóm LIC mức độ nặng lần lượt là -485 ± 1102 ng/ml (p = 0,02); -46,5 ± 1114 ng/ml (p = 0,9); -624 ± 1086 ng/ml (p = 0,01) (Bảng 4) Bảng 4: Thay đổi SF sau 1 năm điều trị DFX SF (ng/ml) Lúc đầu Kết thúc ∆ SF p Tất cả 2926 ± 1610 2441 ± 1334 -485 ± 1102 0,02 LIC 7-15 mg/gdw 2364 ± 992 2317 ± 793 -46,5 ± 1114 0,9 LIC > 15 mg/gdw 3105 ± 1742 2480 ± 1478 -624 ± 1086 0,01 Mức giảm SF ở nhóm LIC mức độ nặng nhiều hơn mức độ vừa (-624 ± 1086 so với -46,5 ± 1114 ng/ml) (p = 0,2). Mức giảm SF ở nhóm người lớn nhiều hơn nhóm trẻ em (-1690 ± 1187 so với -170 ± 852 ng/ml) (p= 0,001). Sau 1 năm điều trị, tỷ lệ bệnh nhân có SF > 2500 ng/ml lúc đầu là 44,8% đã giảm còn 31%, tỷ lệ bệnh nhân có SF từ 1000-2500 ng/ml đã tăng từ 55,2% lên 69% (p = 0,04) Ảnh hưởng của Deferasirox trên tim Sau 1 năm điều trị, mức tăng T2* ở tất cả bệnh nhân, nhóm LIC mức độ vừa, nhóm LIC mức độ nặng lần lượt là 1,2 ± 5,9 ms; 2,6 ± 6,1 ms; 0,7 ± 5,9 ms. Tuy nhiên các sự khác biệt đều không có ý nghĩa thống kê. Tỷ lệ bệnh nhân có T2* ≤ 20 ms không đổi (17,3%) So sánh giá trị phân suất tống máu thất trái (LVEF) lúc đầu và sau 1 năm điều trị của mẫu nghiên cứu thì không có sự khác biệt (67,5 so với 67,7 mg/gdw) cũng như theo mức độ LIC vừa và nặng thì cũng không có sự khác biệt. Biến cố bất lợi của Deferasirox Biến cố bất lợi được ghi nhận trên bệnh nhân có dùng ít nhất 1 liều DFX nên tổng số trường hợp được phân tích trên biến số này sẽ là 33 trường hợp. Có 51,5% bệnh nhân ghi nhận có biến cố bất lợi xảy ra trong thời gian dùng thuốc, cụ thể được liệt kê trong bảng 5. Chúng tôi xét tình trạng tăng creatinin huyết thanh theo liều Deferasirox thì không thấy có sự khác biệt giữa 2 nhóm dùng DFX ≤ 25 và > 25 mg/kg/ngày Bảng 5: Tỷ lệ các loại biến cố bất lợi Biến cố bất lợi Số lượng bệnh nhân (n, %) Phát ban da 3 (9,1) Buồn nôn 1 (3) Nôn ói 1 (3) Đau bụng 4 (12,1) Tiêu chảy 1 (3) (liều 40 mg/kg/ngày) Giảm tiểu cầu < 100K/μl 1 (3) Tăng ALT/AST từ 3 - 5 lần giới hạn trên 6 (20,6) Tăng ALT/AST ≥ 5 lần giới hạn trên 3 (10,3) Tăng creatinin * 9 (31) * > 33% so với lúc đầu nhưng ≤ giới hạn trên, hai lần liên tiếp BÀN LUẬN Nghiên cứu của chúng tôi là nghiên cứu đầu tiên ở Việt Nam nhằm đánh giá hiệu quả và độ an toàn của DFX ở bệnh nhân thalassemia. Mẫu nghiên cứu có đặc điểm là quá tải sắt nặng dù Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 19 * Số 4 * 2015 Chuyên Đề Truyền Máu – Huyết Học 100 đang dùng thuốc thải sắt trước đó. Giá trị LIC trung bình và SF trung bình lúc đầu đều cao hơn ngưỡng được xem là có dự hậu không tốt. Giá trị tuyệt đối trung bình LIC lúc đầu đo được là 21,5 ± 8,6 mg/gdw. Không có trường hợp nào quá tải sắt ở gan mức độ nhẹ. Khi phân tích tình trạng quá tải sắt ở gan lúc đầu theo nhóm tuổi, chúng tôi ghi nhận nhóm trẻ em có quá tải sắt ở gan ít hơn nhóm người lớn (19,5 so với 28,7 mg/gdw) (p = 0,01). Kết quả này tương tự với nghiên cứu ESCALATOR(11) (17 so với 20 mg/gdw). Điều này có thể lý giải là do bệnh nhân trẻ em được can thiệp điều trị thải sắt sớm nên gánh nặng sắt chưa kịp lắng đọng nhiều bằng bệnh nhân người lớn. Nồng độ trung bình SF lúc đầu là 2926 ± 1610 ng/ml. Chúng tôi phân tích giá trị trung bình SF theo nhóm trẻ em và người lớn thì không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa 2 nhóm này. Các nghiên cứu trước đây đều đồng thuận rằng hiệu quả của DFX tùy thuộc vào cả hai yếu tố liều dùng và lượng sắt quá tải(7,8,10,11). Liều DFX trung bình dùng trong 1 năm nghiên cứu của chúng tôi là 26,6 và liều bắt đầu là 20,9 mg/kg/ngày. Có 93,7% bệnh nhân được tăng liều DFX vì SF có khuynh hướng tăng thêm sau 3 tháng đầu điều trị, chứng tỏ bệnh nhân chưa đạt được mục tiêu giảm gánh nặng sắt. Nghiên cứu ESCALATOR(11) cũng ghi nhận liều DFX 20 mg/kg/ngày không đủ để làm giảm gánh nặng sắt ở những bệnh nhân quá tải sắt nặng và có đến 78% phải tăng liều > 20 mg/kg/ngày. Theo thông tin từ nhà sản xuất, phần lớn bệnh nhân đều được bắt đầu với liều Deferasirox 20 mg/kg/ngày, tuy nhiên có thể điều chỉnh dựa vào lượng sắt vào do truyền máu, gánh nặng sắt hiện tại và mục đích trị liệu. Các dữ liệu trên càng nhấn mạnh tầm quan trọng của việc chỉnh liều DFX kịp thời dựa trên SF và lượng máu truyền vào để chắc chắn rằng bệnh nhân sẽ đạt được mục tiêu giảm hay duy trì ổn định gánh nặng sắt. Tỷ lệ điều trị thành công ở tất cả bệnh nhân, nhóm trẻ em và người lớn lần lượt là 89,7%; 91,3% và 83,3% cao hơn so với nghiên cứu ESCALATOR(11) là 57%; 57,4% và 56%. Sự khác biệt này có lẽ là do chúng tôi dùng liều DFX cao hơn (26,6 so với 23,1 mg/kg/ngày) trong khi lượng máu truyền vào của chúng tôi ít hơn. Sau 1 năm điều trị, mẫu nghiên cứu đã đạt được cân bằng sắt âm tính với nồng độ LIC lúc đầu từ 21,5 giảm còn 11,3 mg/gdw với mức giảm LIC là -10,2 mg/gdw (p < 0,0001), tương đương với mức giảm LIC -10,2 mg/gdw ở nhóm T2* > 20 ms trong nghiên cứu của Pathare(7) (18 còn 7,8 mg/gdw), cao hơn so với nghiên cứu CORDELIA(8) là -8,9 mg/gdw. Việc giảm LIC ở bệnh nhân có quá tải sắt ở gan nặng rất có ý nghĩa trong việc cải thiện dự hậu của bệnh nhân(5,11). So sánh mức thay đổi LIC theo nhóm tuổi thì mức giảm LIC ở nhóm trẻ em thấp hơn người lớn (-9,9 so với -11 mg/gdw) dù sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê. Kết quả này tương tự như trong nghiên cứu ESCALATOR(11) với các giá trị lần lượt là -2,9 và -4,4 mg/gdw. Chúng tôi cho rằng vì nhóm bệnh nhân trẻ em có mục tiêu giữ Hemoglobin cao hơn nhóm người lớn nên lượng máu truyền vào nhiều hơn và như vậy lượng sắt vào do truyền máu cũng nhiều hơn. Hơn nữa, các nghiên cứu về dược động học đã cho thấy rằng khả năng bộc lộ với DFX ở trẻ em thấp hơn 20- 30% so với người lớn(3,6,9). Vì vậy, chúng tôi nghĩ cần có nghiên cứu với cỡ mẫu lớn hơn để đánh giá sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê hay không và nếu có thì cần xác định sự khác biệt này có liên quan đến liều dùng, lượng sắt vào do truyền máu, đặc điểm dược động học của DFX hay là phối hợp các yếu tố trên. So sánh mức thay đổi LIC theo liều DFX, chúng tôi ghi nhận mức giảm LIC ở nhóm dùng DFX liều ≤ 25 thấp hơn nhóm dùng DFX liều > 25 mg/kg/ngày (-5,6 so với -11,3 mg/gdw) (p= 0,04). Điều này khẳng định thêm quan sát của các nghiên cứu trước đây cho rằng DFX liều 25- 30 mg/kg/ngày có tác dụng giảm gánh nặng sắt Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 19 * Số 4 * 2015 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu – Huyết Học 101 trong khi liều 20 mg/kg/ngày chỉ có tác dụng duy trì sự ổn định của LIC(10,11). Cappellini cũng ghi nhận mức giảm LIC theo liều DFX: liều 20 mg/kg/ngày giúp duy trì LIC (-0,4 mg/gdw) trong khi liều 30 mg/kg/ngày làm giảm LIC (-8,9 mg/gdw)(3). Sau 1 năm điều trị, hơn ½ trong số bệnh nhân có LIC mức độ nặng đã chuyển sang mức độ vừa/nhẹ (p = 0,008). Sự cải thiện này cũng được quan sát thấy trong các nghiên cứu như của Porter(10) với 60% bệnh nhân có LIC lúc đầu 7- <10 mg/gdw đã chuyển sang LIC < 7 mg/gdw; 24,1% bệnh nhân có LIC lúc đầu ≥ 10 mg/gdw đã chuyển sang LIC < 10 mg/gdw, cũng như trong nghiên cứu ESCALATOR(11) với tỷ lệ bệnh nhân có quá tải sắt ở gan mức độ nhẹ đã tăng từ 9,9% lên 26,2%. Sau 1 năm điều trị, mức giảm SF là -485 ng/ml (p = 0,02), thấp hơn nghiên cứu CORDELIA(8) là -1044 ng/ml. Điều khác biệt này là do nghiên cứu CORDELIA(8) dùng DFX liều cao hơn chúng tôi (36,7 so với 26,6 mg/kg/ngày). So sánh mức thay đổi SF theo nhóm tuổi thì mức giảm SF ở nhóm người lớn nhiều hơn nhóm trẻ em (-1690 so với -170 ng/ml) (p= 0,001). Kết quả này tương tự như nghiên cứu ESCALATOR(11), với giá trị lần lượt là -846 và -166 ng/ml. Điều này có lẽ là do bệnh nhân trẻ em được truyền máu nhiều hơn người lớn nên lượng sắt quá tải do truyền máu sẽ cao hơn. Sự giảm SF bắt đầu xảy ra ở liều DFX trung bình > 20 mg/kg/ngày vào khoảng tháng thứ 3 của nghiên cứu. Nghiên cứu EPIC(5) cũng ghi nhận mức giảm SF xảy ra ở nhóm dùng DFX liều ≥ 30, liều ≥ 20- 30 và liều < 20 mg/kg/ngày lần lượt là -926; -93; -45 ng/ml. Hai nhóm có mức giảm SF thấp được cho là vì chậm tăng liều (tuần 24 trong 52 tuần). Các tác giả đều đồng thuận rằng hiệu quả thải sắt của DFX tăng lên theo liều và điều quan trọng là bác sĩ điều trị phải chọn được liều tối ưu cho bệnh nhân. Vì vậy, các tác giả đều khuyến cáo nên theo dõi SF mỗi 3 tháng để kịp thời chỉnh liều DFX nhằm đạt hiệu quả cao nhất và liều DFX ≥ 30 mg/kg/ngày nên được bắt đầu ở những bệnh nhân có lượng sắt do truyền máu cao và/hay có gánh nặng sắt cao từ lúc đầu(3,5,11). Sau 1 năm điều trị với DFX, 1/3 trong số bệnh nhân có SF mức độ nặng đã chuyển sang mức độ vừa. Kết quả này cũng tương tự trong nghiên cứu ESCALATOR(11) với tỷ lệ bệnh nhân có SF < 2500 ng/ml đã tăng lên 40,5% so với lúc đầu là 35,8%. Y văn ghi nhận rằng những bệnh nhân thalassemia có quá tải sắt nặng sẽ tăng nguy cơ biến chứng tim và chết sớm. Nếu bệnh nhân được dùng liệu pháp thải sắt hợp lý có thể làm đảo ngược tác hại này(13). Các nghiên cứu trước đây ở bệnh nhân có T2* bình thường hay giảm đều ghi nhận sự cải thiện T2* sau điều trị với DFX(7,8,11). Trong nghiên cứu của chúng tôi, sau 1 năm điều trị DFX, giá trị T2* lúc đầu từ 31,1 ms tăng lên 32,2 ms. Dù sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê nhưng kết quả trên cũng gợi ý DFX có ảnh hưởng tốt trên chức năng tim và chúng tôi cho rằng một nghiên cứu với cỡ mẫu lớn hơn và thời gian theo dõi lâu hơn rất có thể khẳng định được điều này. LVEF là một dấu chứng đại diện cho chức năng tim và thường được dùng khi đánh giá ảnh hưởng trên tim của thuốc thải sắt. Chúng tôi so sánh giá trị LVEF lúc đầu và sau 1 năm điều trị thì không có sự khác biệt (67,5 so với 67,7 mg/gdw). Kết quả này tương tự như nghiên cứu CORDELIA(8) (66,9% so với 66,3%). Việc cải thiện LVEF có ý nghĩa rất quan trọng bởi vì chỉ cần cải thiện LVEF dù nhỏ cũng có thể làm giảm nguy cơ suy tim(14). Nhìn chung DFX được dung nạp tốt qua 1 năm nghiên cứu. Có 51,5% bệnh nhân ghi nhận biến cố bất lợi. Chỉ có một trường hợp được chúng tôi quyết định ngưng thuốc vì phát ban da kèm sưng mắt và môi nhiều. Có 10,3% bệnh nhân có ít nhất 1 lần tăng men gan ≥ 5 lần so với giới hạn trên bình thường. Tỷ lệ này cao hơn các nghiên cứu khác dao động từ 1- 5,8%(3,10,12). Giống như các nghiên cứu khác, tất cả các trường hợp tăng men gan của chúng tôi đều được giảm liều Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 19 * Số 4 * 2015 Chuyên Đề Truyền Máu – Huyết Học 102 hay tạm ngưng DFX 2- 4 tuần và dùng thêm thuốc ổn định men gan, sau đó được dùng tiếp DFX khi men gan trở về bình thường. Không có trường hợp nào tăng men gan 2 lần liên tiếp hay tăng men gan tiến triển mà buộc phải ngưng điều trị. Có 31% bệnh nhân tăng creatinin 2 lần liên tiếp ≥ 33% so với lúc đầu nhưng vẫn thấp hơn giới hạn trên.Tỷ lệ này tương đương các nghiên cứu khác ghi nhận khoảng 1/3 bệnh nhân có tình trạng tăng creatinin nhẹ thoáng qua nhưng vẫn nằm trong giới hạn trên (5,11) và khoảng 2/3 bệnh nhân sau đó có creatinin tự động trở về bình thường(5). Một số biến cố bất lợi khác như bệnh cúm, bón, điếc, đục thủy tinh thể, hạ huyết áp được báo cáo rải rác từng ca trong các nghiên cứu khác(3,10,12) chưa thấy xuất hiện trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi. KẾT LUẬN Nghiên cứu của chúng tôi đã khẳng định những quan sát đã được báo cáo ở các nghiên cứu trước đây. Với liều dùng thích hợp, DFX có thể kiểm soát lượng sắt trên bệnh nhân thalassemia phụ thuộc truyền máu có quá tải sắt, thể hiện qua giảm SF và LIC. Đối với sắt ở tim, chúng tôi chưa đủ dữ liệu để khẳng định DFX có khả năng loại bỏ sắt ở tim mà chỉ có thể gợi ý rằng DFX có thể loại bỏ sắt ở tim và điều này cần được khẳng định qua các nghiên cứu với cỡ mẫu lớn hơn và thời gian theo dõi lâu hơn. Hiệu quả của DFX tùy thuộc vào lượng sắt vào do truyền máu và liều dùng thích hợp. DFX liều > 25 mg/kg/ngày có thể làm giảm gánh nặng sắt, trong khi liều ≤ 25 mg/kg/ngày chỉ giúp duy trì sự ổn định gánh nặng sắt. Đặc biệt đối với các bệnh nhân có gánh nặng sắt cao, để đạt mục tiêu trị liệu là giảm sắt thì nên khởi động liều cao DFX 25- 30 mg/kg/ngày ngay từ đầu. DFX nhìn chung được dung nạp tốt mà không có biến cố bất lợi nào mới so với các nghiên cứu đã được công bố. Các biến cố bất lợi phổ biến thường gặp là tăng creatinin và tăng men gan thoáng qua, đau bụng có hồi phục khi giảm liều hay tạm ngưng thuốc. Bác sĩ điều trị cần phải ghi nhận các biến cố bất lợi của bệnh nhân mỗi khi bệnh nhân đến tái khám cũng như xét nghiệm men gan ALT, AST, creatinin định kỳ hàng tháng, SF mỗi 3- 6 tháng để có căn cứ chỉnh liều DFX kịp thời nhằm đạt được hiệu quả điều trị tối ưu với tác dụng phụ tối thiểu. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Anderson LJ, Holden S, Davis B et al (2001) “Cardiovascular T2-star (T2*) magnetic resonance for the early diagnosis of myocardial iron overload”. Eur Heart J, 22 (23), pp. 2171- 9. 2. Cappellini MD (2007) “Exjade ® (deferasirox, ICL670) in the treatment of chronic iron overload associated with blood transfusion”. Therapeutics and Clinical Risk Management, 3 (2), pp. 291- 299. 3. Cappellini MD, Cohen A, Piga A et al (2006) “A phase 3 study of deferasirox (ICL670), a once-daily oral iron chelator, in patients with beta-thalassemia”. Blood, 107, pp. 3455- 3462. 4. Cappellini MD, Galanello R, Piga A et al (2008) “Efficacy and safety of Deferasirox (Exjade®) with up to 4.5 years of treatment in patients with β-thalassemia major: A pooled analysis”. Blood, 112(11), abstract 3878. 5. Cappellini MD, Porter J, El-Beshlawy A et al (2010) A on behalf of the EPIC study investigators. “Tailoring iron chelation by iron intake and serum ferritin: the prospective EPIC study of deferasirox in 1744 patients with transfusion- dependent anemias”. Haematologica, 95 (4), pp. 557- 566. 6. Galanello R, Piga A, Alberti D et al (2003). “Safety, tolerability, and pharmacokinetics of ICL670, a new orally active iron- chelating agent in patients with transfusion-dependent iron overload due to beta-thalassemia”. J Clin Pharmacol, 43, pp. 565- 572. 7. Pathare A, Taher A, Daar S (2010) “Deferasirox (Exjade®) significantly improves cardiac T2* in heavily iron-overloaded patients with β-thalassemia major”. Ann Hematol, 89, pp. 405- 409. 8. Pennell DJ, Porter JB, Piga A, et al (2014) “A 1-year randomized controlled trial of deferasirox versus deferoxamine for myocardial iron removal in beta-thalassemia major (CORDELIA)”. Blood. 123, pp. 1447-1454. 9. Piga A, Forni GL, Kattamis A (2008) “Deferasirox (Exjade) in pediatric patients with beta thalassemia: Update of 4.7 years efficacy and safety from extension studies blood. ASH annual meeting abstract;112, 3883. 10. Porter JB, Tanner MA, Pennell DJ, Eleftheriou P (2005) “Improved Myocardial T2* in Transfusion Dependent Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 19 * Số 4 * 2015 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu – Huyết Học 103 Anemias Receiving ICL670 (Deferasirox)”. Blood, 106:1003a, Abstract 3600. 11. Taher A, El-Beshlawy A, Elalfy MS et al (2009) “Efficacy and safety of deferasirox, an oral iron chelator, in heavily iron- overloaded patients with β-thalassaemia: the ESCALATOR study”. Eur J Haematol, 82(6), pp. 458- 465. 12. Taher A, Cappellini MD, Vichinsky E et al (2009) “Efficacy and safety of Deferasirox doses of > 30 mg/kg per d in patients with transfusion-dependent anaemia and iron overload”. Br J Haematol, 147, pp. 752-759. 13. TIF (2014), Guidelines for the management of transfusion dependent thalassaemia, 3rd revised edition, pp. 42- 98. 14. Westwood MA, Anderson LJ, Maceira AM et al (2007). “Normalized left ventricular volumes and function in thalassaemia major patients with normal myocardial iron”. J Magn Reson Imaging, 25 (6), pp. 1147- 51. Ngày nhận bài báo: 19/6/2015 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 29/6/2015 Ngày bài báo được đăng: 03/08/2015