Đánh giá độ an toàn và hiệu quả của phác đồ Fec-Docetaxel trong điều trị hỗ trợ ung thư vú sau phẫu thuật tại trung tâm ung bướu chợ Rẫy

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 180 ĐÁNH GIÁ ĐỘ AN TOÀN VÀ HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ FEC-DOCETAXEL TRONG ĐIỀU TRỊ HỖ TRỢ UNG THƯ VÚ SAU PHẪU THUẬT TẠI TRUNG TÂM UNG BƯỚU CHỢ RẪY Vương Đình Thy Hảo*, Lê Tuấn Anh*, Nguyễn Văn Khôi* TÓM TẮT Mục tiêu: Đánh giá độ an toàn và hiệu quả của phác đồ hóa trị tuần tự 3 chu kỳ fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide – tiếp theo sau 3 chu kỳ docetaxel (FEC-D) trong điều trị hỗ trợ bệnh nhân ung thư vú có hạch nách dương tính sau mổ. Phương pháp nghiên cứu: Tiền cứu mô tả. Đối tượng là các bệnh nhân ung thư vú đã phẫu thuật triệt để có hạch nách sau mổ dương tính. Chúng tôi sử dụng phác đồ hóa trị hỗ trợ tuần tự FEC-D. Sau khi kết thúc hóa trị, các bệnh nhân được xạ trị và điều trị nội tiết nếu có thụ thể nội tiết dương tính. Kết quả: Có 18 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu từ tháng 5/2007 đến 12/2011. Tuổi trung bình 50,3 ± 8,9 (35 – 72 tuổi). Giải phẫu bệnh chủ yếu là carcinoma ống tuyến vú (83,5%). Đoạn nhũ nạo hạch 14 ca (77,8%) và phẫu thuật bảo tồn vú 4 ca (22,2%). 7 bệnh nhân được điều trị nội tiết sau mổ. Các tác dụng phụ hóa trị grad 3 trở lên bao gồm: buồn nôn (16,7%), giảm huyết sắc tố (5,5%), giảm bạch cầu trung tính ngày 21(27,7%), sốt giảm bạch cầu trung tính (11,1%). Một trường hợp tử vong do nhiễm trùng huyết sốt giảm bạch cầu sau hóa trị xuất hiện trong chu kỳ IV sau đợt điều trị đầu với docetaxel. Với thời gian theo dõi trung bình 31,7 tháng, tỉ lệ sống còn chung và sống còn không bệnh lần lượt là 76,2% và 65,8%. Kết luận: Phác đồ hóa trị tuần tự FEC-D cho bệnh nhân ung thư vú có hạch nách sau mổ dương tính là hiệu quả và an toàn với các tác dụng phụ có thể chấp nhận được. Sốt giảm bạch cầu trung tính là tác dụng phụ nguy hiểm có thể gây tử vong, cần phải chú ý trong quá trình theo dõi và nên sử dụng thuốc tăng bạch cầu dự phòng một cách thường qui. Từ khóa: ung thư vú, hóa trị hỗ trợ FEC-D, sốt giảm bạch cầu, độc tính, thời gian sống còn. ABSTRACT EVALUATION OF THE SAFETY AND EFFICACY OF FEC- DOCETAXEL REGIMEN AS ADJUVANT TREATMENT FOR EARLY STAGE BREAST CANCER AT CHO RAY CANCER CENTER Vuong Dinh Thy Hao, Le Tuan Anh, Nguyen Van Khoi * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 - Supplement of No 1 - 2013: 180 - 185 Purpose: To assess the safety and the efficacy of sequential regimen chemotherapy of three cycles of fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide followed by three cycles of docetaxel (FEC-D) as adjuvant treatment for node- positive early stage breast cancer after curative resection. Methods: Prospective study. Adjuvant sequential chemotherapy with FEC-D 3 to 4 weeks after surgery. At the complete of chemotherapy, radiotherapy and hormonal therapy (for positive hormonal receptor tumors) were started. Results: 18 patients were enrolled in the study between May 2007 and December 2011. Mean age 50.3 ± 8.9 * Khoa Ung Bướu - Bệnh viện Chợ Rẫy Tác giả liên lạc: ThS.BS Lê Tuấn Anh ĐT: 0908012353 Email: ltadr@yahoo.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 181 (range, 35 - 72). Predominant pathology was ductal adenocarcinoma (83.5%). Mastectomy were done in 14 cases (77.8%) and breast conservation surgery in other 4 (22.2%). Hormonal therapy was given to 7 patients. Grad 3 plus toxicity included: nausea (16.7%), anemia (5.5%), neutropenia on day 21 (27.7%), febrile neutropenia (11.1%). One death due to sepsis after febrile neutropenia during cycle IV, at the first cycle of docetaxel. Mean follow-up time was 31.7 months. Overall survival and disease-free survival were 76.2% and 65.8%, respectively. Conclusion: Sequential adjuvant chemotherapy with FEC-D regimen is efficient and has a safety profile in node- positive breast cancer patients. Febrile neutropenia is serious life threatening complication. In light of which, primary prophylaxis with GCSF should be considered as routine during chemotherapy with docetaxel. Keywords: breast cancer, adjuvant chemotherapy FEC-D, febrile neutropenia, toxicity, survival. ĐẶT VẤN ĐỀ Trên thế giới, ung thư vú là một trong những loại ung thư thường gặp nhất và gây tử vong cao ở các nước phát triển. Theo ghi nhận ung thư quốc gia của Việt Nam, ung thư vú đứng hàng đầu trong các loại ung thư ở nữ giới. Phẫu thuật là phương pháp điều trị chủ yếu cho các bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm, chưa di căn xa(16). Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân cần được điều trị hỗ trợ do vẫn có một tỷ lệ tái phát tại chỗ và di căn xa sau phẫu thuật đoạn nhũ triệt để(13). Ngoài xạ trị là biện pháp điều trị hỗ trợ tại chỗ tại vùng, các phương pháp điều trị hỗ trợ toàn thân cho ung thư vú có nguy cơ tái phát bao gồm hóa trị, điều trị nội tiết và điều trị thuốc nhắm trúng đích thụ thể Her-2(7). Đối với biện pháp điều trị hỗ trợ bằng hoá trị, phác đồ chứa anthracycline được xem là phác đồ chuẩn và được sử dụng nhiều nhất trên lâm sàng do cải thiện rõ rệt thời gian sống thêm cho bệnh nhân(15). Tuy nhiên, một độc tính đặc trưng và đáng ngại của anthracycline là độc tính trên tim và tích lũy theo liều, đặc biệt trên bệnh nhân ung thư vú lớn tuổi và có tiền căn tim mạch. Gần đây, nhiều nghiên cứu đã phối hợp nhóm thuốc thế hệ 3 - Taxane với nhóm Anthracycline cho kết quả cải thiện đáng kể về mặt sống còn ở các trường hợp ung thư vú có di căn hạch(17). Hai nhóm thuốc này có thể được phối hợp sử dụng theo kiểu đồng thời hay tuần tự. Việc điều trị phối hợp này không những làm tăng hiệu quả điều trị mà còn giảm được liều tích lũy của anthracycline so với phác đồ có anthracyclin đơn thuần. Tại Việt Nam hiện nay chưa có nhiều báo cáo về kết quả điều trị hỗ trợ ung thư vú giai đoạn sớm có nguy cơ cao với phác đồ hóa trị tuần tự 3 chu kỳ fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide – tiếp theo sau 3 chu kỳ docetaxel (FEC- D). Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm các mục tiêu sau: - Xác định tỉ lệ tác dụng phụ của phác đồ hóa trị FEC-D. - Xác định kết quả sống còn trong thời gian theo dõi 3 năm. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu tiền cứu mô tả Đối tượng nghiên cứu Tiêu chuẩn chọn bệnh Bệnh nhân nữ trên 18 tuổi. Ung thư vú đã phẫu thuật triệt để có hạch nách sau mổ dương tính. Chỉ số cơ thể (ECOG) < 2. Các xét nghiệm huyết học (bạch cầu ≥2 x 109/L; tiểu cầu ≥100x109/L); chức năng gan (SGOT, SGPT ≤ 2,5 mức giới hạn trên, Bilirubin ≤ mức giới hạn trên); Chức năng tim mạch bình thường dựa trên phân suất tống máu thất trái (LVEF) Đồng ý tham gia nghiên cứu. Tiêu chuẩn loại trừ Bệnh nhân có thai. Đã điều trị hóa xạ trị do ung thư vú trước đây. Có di căn xa. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 182 Phương pháp nghiên cứu Phác đồ điều trị FEC- D tuần tự được thực hiện sau phẫu thuật 3- 4 tuần. FEC: 5- Fluorouracil 500mg/m2 TM ngày 1; Epirubicin 100mg/m2 TM ngày 1; Cyclophosphamide 500mg/m2 TM ngày 1. Tổng cộng 3 chu kỳ, lặp lại 21 ngày. Tiếp theo Docetaxel 100mg/m2 TM ngày 1. Tổng cộng 3 chu kỳ, lặp lại 21 ngày. Thuốc dùng kèm: Corticoid và thuốc chống nôn. Không dùng kháng sinh dự phòng và G- CSF (filgastrim) dự phòng giảm bạch cầu trước chu kỳ 1; chỉ sử dụng G-CSF dự phòng bắt đầu kể từ chu kỳ sau nếu có xảy ra giảm bạch cầu độ 3 ở chu kỳ trước. Ngưng điều trị khi bệnh tiến triển, độc tính không dung nạp được. Sau khi kết thúc hóa trị, bệnh nhân được xạ trị thành ngực, hạch thượng đòn, hạch vú trong. Điều trị nội tiết trong 5 năm cho các bệnh nhân có thụ thể nội tiết dương tính (Tamoxifen 20mg/ngày cho phụ nữ tiền mãn kinh và Arimidex 1 mg/ngày cho phụ nữ hậu mãn kinh). Đánh giá tác dụng phụ theo tiêu chuẩn của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI version 2.0) Đánh giá thời gian sống còn không bệnh tiến triển: thời gian kể từ khi bắt đầu hóa trị đến khi xuất hiện tái phát tại chỗ, tại vùng, di căn xa hay tử vong vì bất kỳ nguyên nhân nào khác. Đánh giá thời gian sống còn toàn bộ: thời gian kể từ khi bắt đầu hóa trị cho đến khi tử vong vì bất kỳ nguyên nhân nào. Ngày kết thúc nghiên cứu 31/12/2011. Xử lý số liệu Sử dụng phần mềm SPSS 18.0 để thu thập và phân tích số liệu. Sử dụng phép kiểm Kaplan-Meier để khảo sát thời gian sống còn. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Đặc điểm bệnh nhân Trong khoảng thời gian từ tháng 5/2007 đến tháng 5/2010, 18 bệnh nhân đáp ứng đủ tiêu chuẩn được đưa vào nghiên cứu. Tuổi trung bình là 50,3 ± 8,9 tuổi (từ 35- 72). 83,5% là carcinoma ống tuyến vú (Biểu đồ 1). Đa số các bướu ở giai đoạn IIB (Biểu đồ 2) Phương pháp phẫu thuật: Đọan nhũ nạo hạch 14 ca (77,8%) và phẫu thuật bảo tồn vú 4 ca (22,2%). Phẫu thuật đoạn nhũ vẫn là loại phẫu thuật được các phẫu thuật viên chọn lựa do các bệnh nhân này được đánh giá trước mổ có nguy cơ tái phát cao. 17 (94,4%) bệnh nhân hoàn tất 6 chu kỳ hóa trị. Điều trị nội tiết hỗ trợ: 7 bệnh nhân có thụ thể nội tiết dương tính được điều trị nội tiết sau hóa trị. Bảng 1: Độ tuổi mắc bệnh Độ tuổi Số bệnh nhân (N=18) < 50 tuổi 8 (44,4%) ≥ 50 tuổi 10 (66,6%) Bảng 2. Đặc điểm nội tiết và sinh học của bệnh nhân Đặc điểm Số bệnh nhân (N=18) Tình trạng kinh nguyệt Tiền mãn kinh 11 (61,1%) Hậu mãn kinh 7 ( 38,9%) Tình trạng thụ thể nội tiết ER - và PR - 11 (61,1%) ER - và PR + 1 (5,5%) ER + và PR – 3 (16,7%) ER + và PR + 3 (16,7%) Tình trạng thụ thể Her-2 Dương tính 9 (50%) Âm tính 9 (50%) ER: estrogen receptor, PR: progesterone receptor Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 183 Tác dụng phụ Các tác dụng phụ bao gồm: buồn nôn, nôn 88%; giảm huyết sắc tố 11,1%; giảm bạch cầu trung tính ngày 21 77,7%; sốt giảm bạch cầu trung tính 11,1%; rụng tóc 100%; phù 11,1%; dị cảm thần kinh ngoại vi 22,2%. Trong đó, các tác dụng phụ grad 3 trở lên bao gồm: buồn nôn 16,7%; giảm huyết sắc tố 5,5%; sốt giảm bạch cầu trung tính 11,1%. Một trường hợp tử vong do nhiễm trùng sau sốt giảm bạch cầu xuất hiện trong chu kỳ IV của FEC-D (sau đợt điều trị đầu với docetaxel). Số bệnh nhân phải dùng thuốc tăng bạch cầu là 7 (38,4%). Bảng 3. Tác dụng phụ Tác dụng phụ Grad 1 Grad 2 Grad 3 Grad 4-5 Toàn bộ Buồn nôn, nôn 3 (16,7%) 10 (55,5%) 3 (16,7%) 0 16 (88,8%) Giảm huyết sắc tố 1 (5,5%) 0 1 (5,5%) 0 2 (11,1%) Giảm bạch cầu trung tính 1 (5,5%) 8 (44,4%) 4 (22,2%) 1(5,5%) 14 (77,7%) Sốt giảm bạch cầu 0 0 1 (5,5%) 1 (5,5%) 2 (11,1%) Rụng tóc 0 18 (100%) 0 0 18 (100%) Phù ngoại vi 2 (11,1%) 0 0 0 2 (11,1%) Dị cảm thần kinh ngoại vi 4 (22,2%) 0 0 0 4 (22,2%) Kết quả về thời gian sống còn Với thời gian theo dõi trung bình 31,7 ± 15,5 tháng, tỉ lệ sống còn chung và tỉ lệ sống còn không bệnh lần lượt là 76,2% và 65,8%. (biểu đồ 3). Biểu đồ 3: Biểu đồ thời gian sống còn Ba bệnh nhân tử vong: 1 do nhiễm trùng huyết sau sốt giảm bạch cầu trung tính lúc hóa trị (sau mổ 5 tháng) và 2 do di căn xa (1 di căn phổi và 1 di căn não) phát hiện sau mổ 15 tháng và 33 tháng. BÀN LUẬN Hóa trị hỗ trợ với phác đồ có anthracyclin là một lựa chọn đầu tay cho ung thư vú giai đoạn sớm có di căn hạch. Nghiên cứu PACS-01 được tiến hành ở châu Âu, thu nhận 1999 bệnh nhân trong thời gian 34 tháng từ tháng 6, 1997 đến tháng 3 năm 2000, được phân ngẫu nhiên thành 2 nhóm: FEC-D và FEC-100 trong 6 chu kỳ(12), kết quả nghiên cứu được báo cáo tháng 12-2006. Nghiên cứu PACS-01 tiến hành hóa trị tuần tự 3 chu kỳ 5 FU- Epirubicin- Cyclophosphamide tiếp theo sau bởi 3 chu kỳ Docetaxel (FEC-D) điều trị bệnh nhân ung thư vú có hạch nách dương tính không những cho kết quả thời gian sống còn 5 năm dài hơn (90,7% so với 86,7%, p = 0,05) mà tỷ lệ tác dụng phụ giảm bạch cầu cũng thấp hơn (10,9% so với 20,2%, p<0,001) so với phác đồ chỉ có Anthracycline(12). Nghiên cứu này là cơ sở để chúng tôi ứng dụng phác đồ hoá trị FEC-D cho Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 184 ung thư vú giai đoạn sớm có di căn hạch tại khoa Hóa xạ trị - bệnh viện Chợ Rẫy. Trong các tác dụng phụ của hóa trị, sốt giảm bạch cầu trung tính là một trong những tác dụng phụ nặng nề có thể gây tử vong(13). Tỷ lệ sốt giảm cầu trung tính trong nghiên cứu này là 11,1%. Kết quả của Roché trong nghiên cứu PACS-01(12) ghi nhận ở nhóm hóa trị FEC-D trên bệnh nhân ung thư vú di căn hạch tỷ lệ sốt giảm bạch cầu là 11,2% tương tự kết quả của chúng tôi. Roché cũng ghi nhận tỷ lệ sốt giảm bạch cầu chủ yếu xảy ra ở chu kỳ có docetaxel (chu kỳ IV). Madarnas(9), trong một nghiên cứu hồi cứu 4 trung tâm ở Ontario, Canada trên 671 trường hợp ung thư vú di căn hạch được hóa trị hỗ trợ với FEC-D. Tương tự như phác đồ của PACS-01, các trung tâm ở Ontario khi áp dụng phác đồ FEC-D đã không áp dụng kháng sinh và G-CSF dự phòng. Tác giả ghi nhận tỷ lệ sốt giảm bạch cầu trung tính tăng lên đến 22,7%, cao hơn hẳn báo cáo của Roché (11,2%). Sự khác biệt này, theo Madarnas, có thể do khác biệt về đặc điểm bệnh nhân (nhóm tuổi cao hơn) cũng như mức độ thống nhất trong quy trình theo dõi bệnh. Do đó, tác giả này cũng khuyến cáo cần điều trị dự phòng một cách thường qui tác dụng phụ giảm bạch cầu khi áp dụng phác đồ FEC-D. Tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính ngày 21 từ grad 3 trở lên của chúng tôi và của Roché lần lượt là 27,7% và 28,1%. Roché ghi nhận ở nhóm đối chứng chỉ dùng phác đồ 6 chu kỳ FEC thì tỷ lệ này cao hơn hẳn (33,6% so với 28,1%). Chỉ có 1 bệnh nhân (5,6%) không hoàn tất đủ 6 chu kỳ hóa trị trong khi nghiên cứu của Madarnas cho thấy tỷ lệ bệnh nhân phải ngưng điều trị là 9,8%(9). Điều này một lần nữa khẳng định vai trò của chăm sóc nâng đỡ trong hoá trị với phác đồ có nguy cơ độc tính cao. Nguyễn Đình Tùng(10) đã báo cáo tỷ lệ buồn nôn hoặc nôn lên đến 100% với phác đồ 6 chu kỳ FEC tại bệnh viện trung ương Huế cao hơn so với kết quả của chúng tôi (88,8%). Chúng tôi cũng nhận thấy buồn nôn chủ yếu xảy ra trong 3 chu kỳ FEC đầu, khi chuyển qua docetaxel thì tác dụng phụ này giảm hẳn. Mặt khác, tỷ lệ rụng tóc do hóa trị trong nghiên cứu của chúng tôi chiếm 100%, cao hơn báo cáo của Nguyễn Đình Tùng với 76,8%. Điều này cũng cho thấy rụng tóc là một trong những tác dụng phụ đặc trưng của nhóm taxane. Liều epirubicin giảm từ 600mg/m2/ 6 chu kỳ xuống còn 300mg/m2/ 3 chu kỳ có thể làm giảm độc tính lâu dài như độc tính trên tim(3). Nghiên cứu PACS-01 ghi nhận độc tính trên tim sau 5 năm ở nhóm FEC-D thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm FEC (0,4% so với 1,3%, p=0,03). Trong thời gian nghiên cứu, chúng tôi không ghi nhận trường hợp nào có tác dụng phụ gây độc tính trên tim. Sau thời gian theo dõi 31,7 tháng, loạt bệnh nhân nghiên cứu của chúng tôi có 1 trường hợp tử vong do tác dụng phụ sốt giảm bạch cầu trung tính và 2 trường hợp có diễn tiến di căn xa. Kết quả tỷ lệ sống còn không bệnh của nghiên cứu chúng tôi thấp hơn so với tỷ lệ sống còn của nghiên cứu PACS-01 (65,8% so với 78,4%). Tỷ lệ sống còn chung của chúng tôi cũng thấp hơn (76,2 so với 90,7%). Trên thực tế lâm sàng, sau khi chúng tôi rút kinh nghiệm về trường hợp tử vong do độc tính hoá trị và điều chỉnh về việc sử dụng G-CSF dự phòng sớm hơn khi sử dụng Docetaxel theo khuyến cáo của Madarnas thì tỷ lệ giảm bạch cầu grad 3 và sốt giảm bạch cầu được kiểm soát tốt hơn. Đây cũng là nguyên nhân có thể điều chỉnh được để giúp cải thiện tỷ lệ sống còn của bệnh nhân trong các nghiên cứu có sử dụng phác đồ Docetaxel. KẾT LUẬN Phác đồ hóa trị FEC-docetaxel cho bệnh nhân ung thư vú có hạch nách sau mổ dương tính là có hiệu quả và an toàn với các tác dụng phụ có thể chấp nhận được. Với thời gian theo dõi trung bình 31,7 tháng, tỉ lệ sống còn chung và sống còn không bệnh của nghiên cứu này lần lượt là 76,2% và 65,8%. Sốt giảm bạch cầu hạt là tác dụng phụ nguy hiểm có thể gây tử vong, do Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 185 đó cần lưu ý sử dụng G-CSF dự phòng trong thời gian hóa trị docetaxel. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bedard PL, Di Leo A et al (2010), “Taxanes: optimizing adjuvant chemotherapy for early-stage breast cancer”, Nat Rev Clin Oncol, 7, pp.22 –36. 2. Bonadonna G, Brusamolino E, Valagussa P et al (1976) “Combination chemotherapy as an adjuvant treatment in operable breast cancer”. N Engl J Med, 294: pp.405–10. 3. Bonneterre J, Roche H, Kerbrat P et al (2004), “Long term cardiac follow up in relapse free patients after six courses of fluorouracil. Epirubicin, and cyclophosphamide, with either 50 or 100 mg of epirubicin, as adjuvant for node - positive breast cancer: French adjuvant study group”, J Clin Oncol (22), pp.3070-3079. 4. Burstein HJ, Harris JR, Morrow M (2011), “malignant tumor of the breast” Devita, Hellman & Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology, 9th Edition, pp.1401-1446. 5. Cancer Therapy Evaluation Program (1999), “Common toxicity criteria manual common toxicity criteria”, version 2.0. Bethesda, National Cancer Institute. 6. Chu E, De Vita VT (2010), “Physicians’ Cancer Chemotherapy Drug Manual”, pp. 144-148. 7. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. “Effect of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival, an overview of the randomized trials”, Lancet (365), pp.1687-717. 8. Henderson IC, Berry DA, Demetri GD et al (2003), “Improved outcomes from adding sequential paclitaxel but not from escalating doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with node-positive primary breast cancer”, J Clin Oncol 21(6), pp. 976. 9. Madarnas Y et al (2011), “Real-world experience with adjuvant FEC-D chemotherapy in four Ontario regional cancer centres”, Current Oncology -Vol 18, (3), pp. 119-125. 10. Nguyễn Đình Tùng (2011), “Nghiên cứu độc tính của phác đồ FEC trên bệnh nhân ung thư vú có hạch nách di căn”. Tạp chí ung thư học Việt Nam (3), tr. 457-460. 11. Nowak AK, Wilcken NR, Stockler MR, Hamilton A, Ghersi D (2004). Systematic review of taxane-containing versus non- taxane containing regimens for adjuvant and neoadjuvant treatment of early breast cancer. Lancet Oncol;6:372–80. 12. Roché H, Fumoleau P, Spielmann M et al (2006), “Sequential adjuvant epirubicin-based and docetaxel chemotherapy for node-positive breast cancer patients: the FNCLCC PACS 01 trial, J Clin Oncol, 24, pp.5664–71. 13. Rolston KV (1999), “New trends in patient management: risk- based therapy for febrile patients with neutropenia”, Clin Infect Dis (29), pp.515. 14. Singletary SE, Connolly JL (2006), “Breast cancer staging: working with the sixth edition of the AJCC Cancer Staging Manual”, CA Cancer J Clin (56),pp.37-47. 15. Swain SM, Jeong JH, Geyer CE et al (2009), “NSABP B-30: definitive analysis of patient outcome from a randomized trial evaluating different schedules and combinations of adjuvant therapy containing doxorubicin, docetaxel and cyclophosphamide in women with operable, node-positive breast cancer”, Cancer Res,69: 81s. 16. Trần Thị Thiên Hương và cs (2009), “Điều trị carcinôm vú giai đoạn III”, Y học TP HCM, tập 13 (6), tr. 336-343. 17. Veronesi U, Cascinelli N, Mariani L et al (2002), “Twenty-year follow-up of a randomized study comparing breast-conserving surgery with radical mastectomy for early breast cancer”, N Engl J Med (347), pp.1227-1232. 18. Ward S, Simpson E, Davis S, Hind D, Rees A, Wilkinson A (2007), “Taxanes for the adjuvant treatment of early breast cancer: systematic review and economic evaluation”, Health Technol Assess, 11, pp.1–144.