Đánh giá hiệu quả chop+rituximab so với chop đơn thuần trên bệnh nhân trẻ tuổi lymphôm lan tỏa tế bào to, cd 20 (+), tổng kết 06 năm tại bệnh viện truyền máu huyết học thành phố Hồ Chí Minh

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 195 ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CHOP+RITUXIMAB SO VỚI CHOP ĐƠN THUẦN TRÊN BỆNH NHÂN TRẺ TUỔI LYMPHÔM LAN TỎA TẾ BÀO TO, CD 20 (+), TỔNG KẾT 06 NĂM TẠI BV TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC TP.HCM Lê Thanh Tú*, Võ Thị Thanh Trúc*, Trần Quốc Tuấn**, Phạm Quí Trọng**, Nguyễn Tấn Bỉnh** TÓM TẮT Mục đích: Đánh giá hiệu quả phác đồ CHOP + Rituximab so với CHOP trên bệnh nhân trẻ tuổi lymphôm Không Hodgkin lan tỏa tế bào to, CD 20 (+). Phương pháp: Nghiên cứu lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên. Kết quả: Từ năm 2005 -2011, chúng tôi nghiên cứu 40 trường hợp lymphôm lan tỏa tế bào to (DLCL) CD 20 (+), tuổi từ 22 -57 tuổi. 20 trường hợp điều trị CHOP + Rituximab (50%) và 20 trường hợp điều trị CHOP đơn thuần (50%). Bệnh nhân được điều trị 06 - 08 chu kỳ CHOP+ Rituximab hoặc CHOP đơn thuần, chu kỳ 21 ngày. Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn ở nhóm CHOP+ Rituximab cao hơn hẳn so với nhóm CHOP đơn thuần (85% so với 65% tương ứng).Theo dõi trung bình 06 năm, nhóm CHOP+ Rituximab có 04 trường hợp (20%) tái phát, thấp hơn nhóm CHOP đơn thuần (45%). Tỷ lệ thời gian sống không bệnh cũng như thời gian sống toàn bộ ở nhóm CHOP+ Rituximab cao hơn hẳn so với nhóm CHOP đơn thuần, sự khác biệt có nghĩa thống kê (p = 0,03 và p = 0,04, tương ứng) trong nghiên cứu của chúng tôi không có sự tái hoạt hóa siêu vi HBV, HCV. Kết luận: CHOP kết hợp với Rituximab làm gia tăng tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn và kéo dài thời gian sống không bệnh cũng như thời gian sống toàn bộ của bệnh nhân lymphôm lan tỏa tế bào to CD 20(+) mà không làm tăng độc tính. Từ khóa: Lymphôm lan tỏa tế bào to CD 20(+), CHOP + Rituximab. ABSTRACT CHOP CHEMOTHERAPY PLUS RITUXIMAB COMPARED WITH CHOP ALONE IN YOUNG PATIENTS WITH DLCL CD 20 (+) A 6-YEAR STUDY, AT THE HEMATOLOGY AND BLOOD TRANSFUTION HOSPITAL, HO CHI MINH CITY Le Thanh Tu, Vo Thi Thanh Truc, Tran Quoc Tuan, Pham Qui Trong, Nguyen Tan Binh * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 4 - 2011: 194 - 201 Aim: We conducted a randomized trial to compare CHOP plus Rituximab with CHOP alone in young patients with DLCL CD20 (+). Methods: Randomized controlled clinical trial (RCT). Results: From 2005 to 2011, we studied 40 cases DLCL CD20(+), 22 to 57 years old. There are 20 cases treated with CHOP + Rituximab (50%) and 20 cases with CHOP alone (50%). Patients received 06 to 08 cycles of R-CHOP or CHOP, 21-day interval. The rate of complete response was significantly higher in the group that received CHOP + Rituximab than in the group that received CHOP alone (85% vs 65% respectively). With a median follow-up of six years, 04 events (relapse) were observed in the CHOP+rituximab group and 09 in the * Bệnh viện Truyền máu Huyết học Tp. Hồ Chí Minh ** Cán bộ giảng Bộ môn Huyết học – Đại học Y dược Tp.HCM Tác giả liên lạc: BS. Lê Thanh Tú ĐT: 0918101472 Email: tu.lethanhdr@yahoo.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 196 CHOP group (in 20% and 45% of patients, respectively). DFS and OS are significantly higher in the CHOP+Rituximab group (p<0.03 and p<0.04, respectively). Our study had no HBV, HCV reactivation. Conclusion: The addition of rituximab to the CHOP regimen increases the complete response rate and prolongs DFS and OS in patients with DLCL CD20 (+), without a significant increase in toxicity. Key word: Diffuse large cell non Hodgkin lymphoma, CHOP + Rituximab. ĐẶT VẤN ĐỀ Lymphôm Không Hodgkin (NHL) là bệnh lý dòng Lympho đáp ứng ban đầu nói chung rất thuận lợi với điều trị. Tuy nhiên, bệnh rất dễ bị tái phát và điều trị ngày càng khó theo diễn tiến về sau. Trong những năm gần đây, việc sử dụng các kháng thể đơn dòng trong điều trị các bệnh lý ác tính đã tạo một bước nhảy vọt rất ngoạn mục làm tăng rõ thời gian sống và chất lượng sống của bệnh nhân ung thư. Rituximab là một điển hình của liệu pháp trúng đích trong điều trị DLCL-CD20(+).Theo Inas Mohamed Ali (nghiên cứu trên 40 bệnh nhân trẻ tuổi DLCL-CD20(+)), nhóm điều trị CHOP+ Rituximab cho tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (CR) của (90%) cao hơn 15% so với nhóm điều trị CHOP đơn thuần (75%)(7). Theo kết quả nghiên cứu phase III, MInT (824 bệnh nhân <60 tuổi, giai đoạn II-IV, IPI 0-1), xác suất sống không bệnh (DFS) tại thời điểm 06 năm ở nhóm điều trị CHOP+ Rituximab là 74% cao hơn 18% so với nhóm điều trị CHOP đơn thuần (56%)(3) Hiện trong nước, theo chúng tôi nhận thấy, chỉ có một vài công trình nghiên cứu nhỏ và ngắn hạn về việc ứng dụng Rituximab trong điều trị Lymphôm Non Hogdkin.Tại bệnh viện Truyền máu Huyết học Tp. HCM, chúng tôi đã thực hiện nghiên cứu này từ đầu năm 2005, đến nay chúng tôi tiền hành đánh giá hiệu quả CHOP+Rituximab so với CHOP đơn thuần trên bệnh nhân trẻ tuổi DLCL-CD20(+). Mục tiêu nghiên cứu Đánh giá và so sánh đáp ứng bệnh của hai nhóm điều trị CHOP +Rituximab và CHOP đơn thuần sau điều trị (03 đợt, 06 đợt, 08 đợt,) Đánh giá và so sánh thời gian sống không bệnh (DFS), thời gian sống toàn bộ (OS), tái phát bệnh của hai nhóm điều trị CHOP +Rituximab và CHOP đơn thuần. Đánh giá và so sánh các biến chứng cấp, mãn của hai nhóm điều trị CHOP +Rituximab và CHOP đơn thuần. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng BN đến điều trị tại BV HH TM Tp. HCM, > 16 tuổi đến 60 tuổi, có chẩn đoán: DLCL- CD20(+). Phương pháp nghiên cứu Nghiên cứu lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên, xử lý và phân tích số liệu bằng phần miềm vi tính SPSS 16.0. Khảo sát xác suất sống toàn bộ (OS) và xác suất sống không bệnh (DFS) bằng mô hình Kaplan Meier. Phương pháp thực hiện Chẩn đoán Chẩn đoán Lymphôm Không Hodgkin dựa vào sinh thiết hạch (trọn hạch) khảo sát giải phẫu bệnh, hoá mô miễn dịch, khảo sát sự xâm lấn dựa vào tủy đồ sinh thiết tủy hai bên, CT- Scan, MRI (cổ, ngực, bụng, khung chậu), đánh giá chỉ số tiên lượng bệnh theo IPI, phân loại giải phẫu bệnh theo Working Formulation, chia giai đoạn bệnh theo ANN ARBOR, đánh giá tổng trạng bệnh nhân dựa vào ECOG, đánh giá tế bào lympho tồn lưu sau kết thúc điều trị bằng PET - CT Scan. Điều trị Chia làm 02 nhóm điều trị: Nhóm điều trị phác đồ CHOP đơn thuần: Áp dụng cho bệnh nhân không có đủ kinh tế để xử dụng Rituximab (Cyclophosphamide 750mg/m2, Doxorubicin 50mg/m2, Vinristine 1,4mg/m2, liều tối đa 02 mg trong ngày một, và Prednisone 40mg/m2/ngày, liều tối đa 100mg /ngày (từ ngày 01 đến 05). Nhóm điều trị phác đồ CHOP+Rituximab áp dụng cho những Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 197 bệnh nhân còn lại (Rituximab: 375mg/m2/ngày đầu). Thời gian điều trị của mỗi nhóm: 06-08 chu kỳ, chu kỳ 21 ngày, lập lại chu kỳ tiếp khi bạch cầu > 3,0 x 109/L và tiểu cầu > 100 x 109 /L. Tất cả không dùng Rituximab duy trì. Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng bệnh Theo NHL- International Working Group. Tiêu chí Ngưng điều trị sau mỗi 03 đợt khi: Gan, lách, khối U lớn thêm, hoặc mới xuất hiện, hạch tăng kích thước lại hay hạch mới xuất hiện thêm, bệnh nội, ngoại khoa xảy ra trong lúc điều trị, làm cản trở cuộc điều trị. KẾT QUẢ Trong 06 năm 2005-2011, chúng tôi nghiên cứu 40 trường hợp DLCL-CD20(+), trong đó nhóm điều trị phác đồ CHOP+ Rituximab (Nhóm A): 20 trường hợp chiếm 50% và CHOP đơn thuần (Nhóm B): 20 trường hợp chiếm 50%. Tuổi lúc chẩn đoán 22-57 tuổi ở hai nhóm A và B. Giới tính Nhóm A: Nam/nữ = 13 / 07. Nhóm B: Nam/nữ =11 / 09. Giai đoạn Nhóm A: 20% giai đoạn II, 60% giai đoạn III và 20% giai đoạn IV. Nhóm B: 10% giai đoạn II, 60% giai đoạn III và 30% giai đoạn IV. Nhóm nguy cơ IPI Nhóm A: Trung bình cao (3 điểm): 55%, cao (4 điểm): 45%. Nhóm B: Trung bình (2 điểm): 10%, trung bình cao (3 điểm): 45%, cao (4 điểm): 45%. Chỉ số hoạt đông của cơ thể ECOG 100% bệnh nhân ở mức 01 – 02 ở hai nhóm. Tiền căn Bảng 1: Tiền căn Nhóm A (case, %) Nhóm B (case, %) Tiểu đường 02 10 01 05 Lao đã điều trị ổn 01 05 00 00 Cao huyết áp 02 10 00 00 Viêm gan siêu vi B 01 05 01 05 Tiếp xúc với hoá chất 00 00 00 00 Đặc điểm lâm sàng, CT scan lúc chẩn đoán Bảng 2: Lâm sàng lúc chẩn đoán Nhóm A (case,%) Nhóm B (case,%) Sốt 01 05 00 00 Sụt cân 02 10 01 05 Thiếu máu 00 00 02 10 Xuất huyết 00 00 00 00 Gan to 02 10 01 05 Lách to 03 15 06 30 Hạch to 14 70 14 70 Tràn dịch màng phổi 01 05 01 05 Khối u vùng bụng 02 10 01 05 Khối u >10cm 02 10 04 20 Đặc điểm cận lâm sàng lúc chẩn đoán Bảng 3: Cận lâm sàng lúc chẩn đoán Nhóm A (case,%) Nhóm B (case,%) >12 g/dl 07 35 07 35 10– 12 g/dl 09 45 11 55 Hb <10 g/dl 04 20 02 10 >130 k/dl 18 90 20 100 Tiểu cầu <100 k/dl 02 10 00 00 Bạch cầu 5- 12 k/dl 20 100 20 100 2-microglobuline > bình thường 17 75 18 90 2-microglobuline bình thường 03 15 02 10 LDH bình thường 06 30 05 25 LDH> bình thường 14 70 15 75 HBV(+) 04 20 04 20 HCV(+) 02 10 02 10 HIV(+) 00 00 00 00 Tủy đồ sinh thiết tủy (xâm nhập tủy) 02 10 04 20 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 198 Nhóm A (case,%) Nhóm B (case,%) Siêu âm tim, ECG, chức năng gan thận: bình thường 20 100 20 100 Đáp ứng điều trị Bảng 4: Đáp ứng điều trị Nhóm A (cas,%) Nhóm B (cas,%) Đáp ứng hoàn toàn sau 03 đợt 06 30 02 10 Đáp ứng một phần sau 03 đợt 13 65 18 90 Đáp ứng hoàn toàn sau 06 đợt 15 75 11 55 Đáp ứng một phần sau 06 đợt 04 20 09 45 Đáp ứng hoàn toàn sau 08 đợt 17 85 13 65 Đáp ứng một phần sau 08 đợt 02 10 06 30 Không thay đổi, tiến triển sau 02 đợt 01 05 00 00 Không thay đổi, tiến triển sau 06 đợt 00 00 01 05 Tái phát kết thúc điều trị (06-08 đợt) 05 25 09 45 Đánh giá mức độ tương quan giữa 2- microglobuline, các yếu tố nguy cơ với tỷ lệ đáp ứng bệnh sau 06-08 đợt điều trị: Bảng 4: Mức độ tương quan giữa 2-microglobuline, các yếu tố nguy cơ với tỷ lệ đáp ứng bệnh sau 06-08 đợt: Nhóm A (case,%) Nhóm B (case,%) Đáp ứng Tái phát Đáp ứng Tái phát 2- microglobuline > bình thường 14 82 05 29 10 55,5 09 50 2- microglobuline bình thường 03 100 00 00 03 100 00 00 LDH> bình thường 11 78,5 04 28,6 7 46,6 8 53,3 LDH bình thường 06 100 01 16,6 05 100 01 20 IPI: 02 điểm 02 100 00 00 IPI: 03 điểm 10 91 02 18 07 77,7 03 33,3 IPI: 04 điểm 07 77,7 03 33,3 04 44,4 06 66,6 Giai đoạn II 04 100 00 00 02 100 00 00 Giai đoạn III 11 91 03 25 09 75 04 33,3 Giai đoạn IV 02 50 02 50 02 33,3 05 83,3 Bulky (u>10cm) 01 50 01 50 01 25 03 75 Thời gian sống không bệnh (DFS)-thời gian sống toàn bộ (OS): Nhóm CHOP+ Rituximab (Nhóm A) so với nhóm CHOP đơn thuần (Nhóm B) . Hình 1: Thời gian sống không bệnh (65 tháng) Hình 02: Thời gian sống toàn bộ (74 tháng) CHOP+Rituximab: 70,6% CHOP đơn thuần: 48,1% CHOP+Rituximab: 84%, CHOP đơn thuần: 65% p = 0,03 (χ2 =4) p= 0,04 (χ2 = 4,1) Khảo sát tình trạng tử vong Nhóm A 01 trường hợp kháng trị, chuyển sang điều trị phác đồ ICE, thất bại, tử vong. 02 trường hợp trong giai đoạn tái phát, các trường hợp này tử vong do bệnh lymphôm (khối u to chèn ép, tràn dịch đa màng lượng lớn, xâm lấn thần kinh trung ưng) kèm thêm bệnh nội khoa (nhiễm khuẩn). Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 199 Nhóm B 06 trường hợp tái phát, tử vong do bệnh lymphôm (khối u to chèn ép, kèm thêm bệnh nội khoa).trong lúc điều trị phác đồ tái phát (ICE), hoặc không có khả năng điều trị phát đồ tái phát. Biến chứng Hội chứng ly giải khối u Rất ít xảy ra, và chỉ ở mức độ I, vào đợt đầu tiên, sau khi bắt đầu truyền Rituximab: 30-60 phút; trên bệnh nhân có hạch ngoại vi, ổ bụng to > 10cm (bulky). Biến chứng cấp Bảng 5: Biến chứng Nhóm A (case,%) Nhóm B (case,%) Sốt 01 05 00 00 Khó thở 00 00 00 00 ớn lạnh 02 10 01 05 Ngứa, mề đay 02 10 00 00 Buồn nôn, nôn 10 50 09 45 Tăng huyết áp 01 05 00 00 Giảm huyết áp 01 05 00 00 Đau thượng vị 03 15 03 15 Nhiễm nấm 00 00 00 00 Nhiễm khuẩn huyết 01 05 00 00 Viêm phổi 02 10 00 00 Sốt giảm bạch cầu hạt, không rõ ổ nhiễm khuẩn 02 10 02 10 Rụng tóc 20 100 20 100 Thần kinh ngoại biên (tê tay, chân) 02 10 02 10 Suy tim 00 00 01 05 Tăng đường huyết sau điều trị 02 10 02 10 Huyết học Hồng cầu Không thay đổi hoặc giảm Hồng cầu độ I sau mỗi đợt đều trị, không cần phải truyền hồng cầu. Tiểu cầu Không bị ảnh hưởng, trong những trường hợp có giảm tiểu cầu lúc chẩn đoán, tiểu cầu sẽ trở về mức bình thường ngay sau đợt điều trị thứ nhất. Giảm bạch cầu hạt Tất cả các đợt điều trị đều có giảm bạch cầu hạt từ độ I-IV, thời điểm bắt đầu giảm bạch cầu hạt độ III,IV trung bình vào ngày thứ 10 của chu kỳ, kéo dài trung bình 05 ngày, ngay sau đợt I (30%) và đợt II (70%). Tỷ lệ giảm bạch cầu hạt độ III, IV: 56%, tương tương giữa 02 nhóm. Biến chứng mãn Tim mạch Nhóm A không ghi nhận biến chứng muộn tim mạch, ở nhóm B là 20%. Thần kinh Hai nhóm có tỷ lệ tương đương nhau: 20% bệnh nhân bị tê các ngón tay, chân kéo dài. BÀN LUẬN Trong nghiên cứu của chúng tôi, hai nhóm điều trị nhóm A và nhóm B thuộc nhóm nguy cơ từ trung bình cao đến cao và số lượng bệnh nhân tương đương nhau. Đáp ứng bệnh hoàn toàn Vào thời điểm sau 03 đợt điều trị, nhóm A có tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (30%) cao hơn nhóm B (10%). Đặc biệt vào thời điểm sau 08 đợt, ở nhóm A cho tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn là 85% cao hơn 20% so với nhóm B (65%). Theo tác giả Inas Mohamed Ali, tỷ lệ đáp ứng toàn toàn ở nhóm CHOP+ Rituximab 90% cao hơn 15% so với nhóm CHOP đơn thuần: 75%(7). Bệnh không cải thiện, tiến triển Trong nghiên cứu của chúng tôi có 01 trường hợp trong nhóm A đề kháng ban đầu với điều trị chiếm 05%, bằng với nhóm B, Theo tác giả Inas Mohamed Ali tỷ lệ bệnh không cải thiện, tiến triển ở nhóm CHOP+ Rituximab là 00% so với nhóm CHOP đơn thuần: 05%(7).Trường hợp kháng trị trong nhóm A là một lymphôm giai đoạn IV, có hạch kích thước lớn, ≥ 10cm, thuộc nhóm nguy cơ cao. Và tiến triển ngay từ đợt điều trị đợt thứ 02. Trong khi đó, trường hợp tiến triển trong nhóm B có đáp ứng một phần sau 03 đợt điều trị nhưng đến đợt Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 200 06 hạch to lên và xuất hiện hạch mới. Đây là trường hợp Lymphôma Không Hodgkin lan tỏa tế bào to giai đoạn 04, thuộc nhóm nguy cơ cao. Tái phát bệnh Tái phát sau hoàn tất phác đồ ở nhóm A là 25%, ít hơn ở nhóm điều trị CHOP đơn thuần (45%). Đây là các trường hợp Lymphôm Không Hodgkin giai đoạn III, IV, thuộc nhóm nguy cơ trung bình cao, có hạch ngoại vi, ổ bụng to >10cm (bulky). Thời gian sống toàn bộ Ở thời điểm 74 tháng, thời gian sống toàn bộ ở nhóm A là 84% cao hơn 19% so với nhóm B (65%), với p # 0,04 có ý nghĩa thống kê. Trong nghiên cứu của chúng tôi, 90-100% bệnh nhân ở hai nhóm có yếu tố nguy cơ trung bình cao và cao. Trong khi đó, theo kết quả nghiên cứu phase III, MInT tại thời điểm 6 năm, OS của nhóm điều trị CHOP+ Rituxumab: 90% và nhóm điều trị CHOP đơn thuần: 80%(11). Thời gian sống không bệnh Thời điểm nghiên cứu 65 tháng, thời gian sống không bệnh ở nhóm A là 70,6% cao hơn 22,5% so với nhóm B (48,1%), với p# 0,03 có ý nghĩa thống kê, theo kết quả nghiên cứu phase III, MInT tại thời điểm 6 năm, EFS của nhóm điều trị CHOP+ Rituxumab: 74% và nhóm điều trị CHOP đơn thuần: 56%(11). Biến chứng cấp Trong nghiên cứu của chúng tôi, nhóm A có tiền căn tiểu đường, cao huyết áp, lao phổi nhiều hơn nhóm B. Cả hai nhóm nói chung có biến chứng cấp liên quan đến hội chứng ly giải bướu rất ít xảy ra, và chỉ ở mức độ I. Riêng nhóm A, các biến chứng xảy ra thường vào đợt đầu tiên và sau khi bắt đầu truyền Rituximab khoảng 30-60 phút, trên bệnh có hạch ngoại vi, ổ bụng to> 10cm (bulky). Xử trí biến chứng: Tạm thời ngưng truyền Rituximab, Paracetamol, Polaramine, Emeset, đa truyền Nacl 0,9%, lợi tiểu tùy biến chứng, lâm sàng ổn định ngay sau 15-30 phút, sau đó truyền lại với tốc độ giảm một nửa, không ghi nhận biến chứng trên tái diễn. Sốt Ở nhóm A có tỷ lệ sốt 5,5%, nhóm B là 00%, thấp hơn rất nhiều so với thử nghiệm lâm sàng của nhà sản xuất (53%)(2). Khó thở Cả 02 nhóm đều không ghi nhận khó thở, theo thử nghiệm lâm sàng của nhà sản xuất, tỷ lệ khó thở: 07%(2). Buồn nôn, nôn Tỷ lệ buồn nôn và nôn độ I ở cả 02 nhóm tương đương nhau, khoảng 50% - 55%. Theo kết quả của MabThera International Trial (MInT) Group tỷ lệ nôn và buồn nôn độ III, IV < 03%(10), Theo Inas Mohamed Ali, tỷ lệ buồn nôn,nôn độ III, IV ở nhóm CHOP đơn thuần: 15%,và ở nhóm CHOP+ Rituximab: 20%(7). Giảm huyết áp Trong nghiên cứu của chúng tôi có một trường hợp giảm huyết áp (05%) và ở mức độ nhẹ, ít hơn khuyến cáo nhà sản xuất (10%)(2). Tăng huyết áp Trong nghiên cứu của chúng tôi có một trường hợp tăng huyết áp (05%) và ở mức độ nhẹ, tương đương với khuyến cáo nhà sản xuất (06%)(2). Ngứa, nỗi mề đay Trong nghiên cứu chúng tôi có 10%, ít hơn khuyến cáo nhà sản xuất (24%)(2). Nhiễm khuẩn Tỷ lệ nhiễm khuẩn nói chung (nhiễm khuẩn huyết, viêm phổi) ở nhóm A là 16,5% cao hơn nhóm B (00%), kết quả thử nghiệm lâm sàng của nhà sản xuất (18,8%)(2). Sốt giảm bạch cầu hạt Tỷ lệ nhiễm khuẩn nói chung là 27,5%, kết quả của thử nghiệm lâm sàng của nhà sản xuất (18,8%)(2). Biến chứng muộn Tim mạch Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 201 Ở nhóm A không ghi nhận trường hợp nào có biến chứng suy tim trong khi đó ở nhóm B có 01 trường hợp (05%) có biến chứng suy tim sau 06 - 08 đợt điều trị. Theo kết quả của MabThera International Trial (MInT) Group, tỷ lệ biến chứng thần kinh muộn ở hai nhóm: 1%-2%(11). Thần kinh Cả 02 nhóm điều trị điều ghi nhận có hiện tượng tê các đầu ngón tay, chân với tỷ lệ tương đương nhau (10%), biến chứng này có thể qui cho Vinristine. Theo kết quả của MabThera International Trial (MInT) Group, tỷ lệ biến chứng thần kinh muộn ở hai nhóm tương đương nhau: 3%(11). Nội tiết Cả 02 nhóm điều trị điều ghi nhận có hiện tượng tăng đường huyết sau điều trị với tỷ lệ tương đương nhau (10%), và tương đương với khuyến cáo của nhà sản xuất 09% (02), biến chứng này có thể qui cho Corticoide. Suy tủy sau hóa trị Giảm hồng cầu Cả 02 nhóm đều ghi nhận giảm hồng cầu không đáng kể, theo khuyến cáo nhà sản xuất là 8%(2). Theo Inas Mohamed Ali, tỷ lệ giảm hồng cầu sau điều trị ở hai nhóm: 20%(7). Giảm tiểu cầu Cả 02 nhóm điều trị chỉ ghi nhận giảm tiểu cầu không đáng kể sau điều trị, < 1%(2). Và theo khuyến cáo nhà sản xuất là 11%(2). CHOP đơn thuần 5%, CHOP+ Rituximab 40%(7). Trường hợp có giảm tiểu cầu lúc chẩn đoán (tiểu cầu 13k/µl), sau điều trị CHOP+ Rituximab đợt I số lượng tiểu cầu hồi phục tốt. Giảm bạch cầu hạt Tỷ lệ giảm bạch cầu hạt độ III, IV ở 02 nhóm tương tương nhau: 56%. Chỉ có 01 trường hợp trong nhóm A, giảm bạch cầu hạt nặng (0,04K/µl) trong tình trạng nhiễm khuẩn huyết, cần phải dùng đến sự hỗ trợ của G-CSF 5µg/kg/ngày trong 03 ngày; các ca khác có thể chấp nhận chờ tự bệnh nhân phục hồi. Theo Inas Mohamed Ali, tỷ lệ giảm bạch cầu hạt độ 3-4 ở nhóm CHOP đơn thuần: 30% và ở nhóm CHOP+ Rituximab: 75%(7) Theo kết quả của MabThera International Trial (MInT) Group, tỷ lệ giảm bạch cầu hạt độ 3-4 ở hai nhóm: 6% - 7%(11). Kích hoạt siêu vi Trong nghiên cứu của chúng tôi, không ghi nhận hiện tượng kích hoạt siêu vi, trong và sau quá trình điều trị chúng tôi đều cho khám chuyên khoa nhiễm định kỳ để theo dõi, trong trường hợp nhiễm HBV có số copy trên ngưỡng bình thường, bệnh nhân được dùng thuốc kháng siêu vi viêm gan B mỗi ngày. Trong khi kết quả các nghiên cứu của Coiffier B. MD, tỷ lệ kích hoạt siêu vi viêm gan B là 58%(3) kết quả các nghiên cứu của Juan Peres- Calvo. MD, tỷ lệ kích hoạt siêu vi viêm gan C là 35%(9). 2-microglobuline Trong nghiên cứu của chúng tôi, bệnh nhân có trị số 2-microglobuline lúc chẩn đoán > bình thường cho tỷ lệ đáp ứng thấp hơn so với bệnh nhân có trị số 2-microglobuline bình thường (nhóm A: 82% so với 100%, nhóm B: 55,5% so với 100%), tỷ lệ tái phát tăng ở những bệnh nhân có trị số 2-microglobuline > bình thường (nhóm A: 29% so với 00%, nhóm B: 50% so với 00%, tương ứng). Theo kết quả nghiên cứu của Agustin Avilés, bệnh nhân lymphôm lan tỏa tế bào to điều trị phác đồ CHOP đơn thuần có 2- microglobuline lúc chẩn đoán ở mức bình thường cho tỷ lệ đáp ứng bệnh là 70% cao hơn so với nhóm có trị số 2-microglobuline ở mức cao (37%) (p < 0.001)(1). LDH Trong nghiên cứu của chúng tôi, bệnh nhân có trị số LDH lúc chẩn đoán > bình thường cho tỷ lệ đáp ứng thấp hơn so với bệnh nhân có trị số LDH bình thường (nhóm A: 78,5% so với 100%, nhóm B: 46,6% so với 100%, tương ứng), tỷ lệ tái phát tăng ở những bệnh nhân có trị số LDH > bình thường (nhóm A: 28,8% so với 16,6%, nhóm B 53,3% so với 20%, tương ứng). Một nghiên cứu của Leo.I Gordon. MD cho thấy Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 202 rằng xác xuất sống toàn bộ sau 05 năm ở nhóm bệnh nhân lymphôm lan tỏa tế bào to điều trị phác đồ CHOP đơn thuần có LDH lúc chẩn đoán ở chỉ số bình thường là 57%, ở trị số cao 1- 3 lần bình thường là 42%, và ở trị số cao trên 03 lần bình thường là 21%(10). Chỉ số tiên lượng quốc tế IPI, giai đoạn bệnh Trong nghiên cứu của chúng tôi, chúng tôi cũng nhận thấy rằng, nếu IPI, giai đoạn bệnh càng cao thì tỷ lệ đáp ứng bệnh càng thấp, tỷ lệ tái phát càng cao ở cả hai nhóm. KẾT LUẬN 1. Phác đồ CHOP+ Rituximab tăng tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn ngay sau 03 đợt so với phác đồ CHOP đơn thuần và sự khác biệt này rõ rệt nhất vào sau 06 đợt điều trị. Rituximab làm giảm tỷ lệ tái phát và thời gian tài phát muộn hơn so với CHOP đơn thuần. 2. Phác đồ CHOP+ Rituximab cải thiện xác suất sống không bệnh (DFS) và sống toàn bộ (OS) rất đáng kể so với phác đồ CHOP đơn thuần. Ở thời điểm 6 năm, DFS ở nhóm điều trị CHOP+ Rituximab là 70,6% cao hơn 22,5% so với nhóm điều trị CHOP đơn thuần (48,1%) và OS ở nhóm điều trị CHOP+ Rituximab là 84% cao hơn 45% so với nhóm điều trị CHOP đơn thuần (39%). Ngoài các yếu tố tiên lượng bệnh (LDH, giai đoạn, IPI), 2-microglobuline là yếu tố rất quan trọng trong tiên lượng bệnh, các yếu tố này tăng cao tại thời điểm chẩn đoán cho tỷ lệ đáp ứng thấp và tỷ lệ tái phát cao và sớm hơn cũng như DFS, OS ngắn hơn. 3. Sử dụng Phác đồ CHOP+ Rituximab trong điều trị rất an toàn, ít biến chứng, không ảnh hưởng đến quá trình điều trị. Phác đồ CHOP+ Rituximab không làm gia tăng độc tính; mức độ gây suy tủy sau hóa trị vừa phải, không khác gì các phác đồ CHOP đơn thuần. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Agustin Avilés1† - Value of Serum Beta 2 Microglobulin as an Indicator of Early Relapse in Diffuse Large Cell Lymphoma - Department of Hematology, Oncology Hospital, National Medical Center, I.M.S.S., Mexico, DF, Mexico 1993, Vol. 9, No. 4- 5, Pages 377-380 2. Biogen Idec Inc & Genentech Inc Rituxan package insart. 02- 2006 3. Charies M. Farber, MD - The Clinical And Economic Value Of Rituximab For The Treatment of Hematologic Malignancies Published Online: Tuesday, March 15th, 2011. 4. Coiffier B – Treatment of patients with diffuse large B- cell lymphoma – Service D Hematologie, CH Lyon – Sud, France 5. Coiffier B, M.D. - Hepatitis B virus Reactivation in Patients Receiving Chemotherapy for Cancer Treatment: Role of Lamivudine Prophylaxis. Hospices Civils de Lyon, Lyon, France 6. Drew Provan- Oxford Hanbook Of Clinical Haematology: page 194-207, 604-605. 7. Inas Mohamed Ali - Comparative Study Between CHOP-Like Chemotherapy Plus Rituximab Versus CHOP-Like Chemotherapy Alone in Young Patients With Good Prognosis Diffuse Large-B-Cell Lymphoma - Cancer Management and Research Department, Medical Research Institute, Alexandria University. 8. Johnson PW - Beta-2 microglobulin: a prognostic factor in diffuse aggressive non-Hodgkin's lymphomas - Br J Cancer. 1993 Apr;67(4):792-7. 9. Calvo JP, The safety of Rituximab in Hepatitis C Virus (HCV) positive patients 10. Gordon LI (2000): Advanced diffuse non Hodgkin lymphoma analysis of prognostic factor by the international index and by lactic dehydrogenase in an intergroup study- December 2000, Volume 14, Number 12, Pages 2159-2165 11. Pfreundschuh M (2006): CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group. - Lancet Oncol; 7: 379–91.