Đánh giá hiệu quả của Immunoglobulin truyền tĩnh mạch và Prednisone trong điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch giai đoạn cấp ở trẻ em tại bệnh viện truyền máu huyết học thành phố Hồ Chí Minh

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 121 ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA IMMUNOGLOBULIN TRUYỀN TĨNH MẠCH VÀ PREDNISONE TRONG ĐIỀU TRỊ XUẤT HUYẾT GIẢM TIỂU CẦU MIỄN DỊCH GIAI ĐOẠN CẤP Ở TRẺ EM TẠI BV. TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC TP. HCM Huỳnh Nghĩa*, Nguyễn Tú Anh** TÓM TẮT Hiện nay, Immunoglobulin truyền tĩnh mạch (IVIg) và Prednisone là 2 loại thuốc được sử dụng nhiều nhất trong điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch (ITP), nhưng hiệu quả lâu dài của chúng vẫn còn là vấn đề đang bàn cãi. Mục tiêu: Xác định hiệu quả của IVIg và Prednisone trong điều trị ITP cấp ở trẻ em tại BV. TMHH TPHCM. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Hồi cứu qua 90 hồ sơ bệnh án, sử dụng IVIg và Prednisone để điều trị ITP cấp ở trẻ em (gồm 38 ca dùng IVIg và 52 ca dùng Prednison). Kết quả: 90 bệnh nhi (49 nam và 41 nữ) với tuổi trung bình là 6 tuổi được chia thành 2 nhóm IVIg (n= 38) và Prednisone (n= 52). Tỉ lệ bệnh nhân khỏi bệnh hoàn toàn (SLTC > 100.000/mm3) sau 6 tháng điều trị là 30/38 (78,9%) với IVIg và 40/52 (76,9%) với Prednisone. Tỉ lệ chuyển mạn tính là 8/38 (21,1%) với IVIg và 11/52 (21,2%) với Prednisone. Kết luận: Chúng tôi đề nghị: - Nên sử dụng IVIg trong các trường hợp cần nâng tiểu cầu lên nhanh như xuất huyết đe dọa tính mạng và cần phẫu thuật. - Cho bệnh nhi đã được điều trị IVIg tái khám thường xuyên trong 2 tháng đầu để phát hiện sớm các trường hợp tái phát. - Prednisone gây nhiều tác dụng phụ khi sử dụng lâu dài, cần cân nhắc kỹ giữa hiệu quả thu được và những biến chứng có thể gặp khi lựa chọn thuốc điều trị. Từ khóa: Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch, IVIg, Prednisone. ABSTRACT EVALUATE THE EFFECTIVENESS OF INTRAVENOUS IMMUNOGLOBULIN (IVIg) AND PREDNISONE IN THE TREATMENT OF ACUTE IMMUNE THROMBOCYTOPENIC PURPURA (ITP) IN CHILDREN AT HCMC BLOOD TRANSFUSION - HEMATOLOGY HOSPITAL. Huynh Nghia, Nguyen Tu Anh * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 4 - 2011: 121 - 126 In present, Intravenous Immunoglobulin (IVIg) and Prednisone are two widely used drugs in the treatment of immune thrombocytopenic purpura (ITP), but their long-term effectiveness is still being debated issue. Objectives: To determine the effectiveness of IVIg and Prednisone in the treatment of childhood immune thrombocytopenic purpura (ITP) at HCMC Blood transfusion- Hematology Hospital. Subjects and methods: Retrospectively through 90 medical records, use of IVIg and Prednisone for the treatment of ITP in children (including 38 cases of IVIg and 52 cases of Prednisone). Results: 90 patients (49 male and 41 female) with mean age of 6 years divided in IVIg group (n= 38) and Prednisone group (n= 52). The completely response (PLT > 100.000/mm3) rate after 6 months of treatment is *Bệnh viện Truyền máu huyết học Thành phố Hồ Chí Minh, ** Trường Cao Đẳng Y Tế Cần Thơ Tác giả liên lạc: BS. Nguyễn Tú Anh ĐT: 0909.227.186, Email: tunguyen0405@gmail.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 122 30/38 (78.9%) with IVIg and 40/52 (76,9%) with Prednisone. Chronic rates of 8/38 (21.1%) with IVIg and 11/52 (21.2%) with Prednisone. Conclusion: We suggest: - IVIg should be used in cases of thrombocytopenia should raise up as fast as life- threatening bleeding and required surgery. Patients who were treated with IVIg should be regularly re-examined during the first 2 months to detect early cases of relapse. Prednisone causes many side effects when used long term, should carefully consider the effect obtained and the complications can be encountered when selecting treatment. Key words: Immune thrombocytopenic purpura, IVIg, Prednisone. ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch (ITP) là một trong những bệnh lý huyết học thường gặp nhất ở trẻ em(14,13). Bệnh có thể gây biến chứng chảy máu nặng trong đó có xuất huyết não (<1%) có thể đưa tới tử vong nhanh chóng nếu không được xử lí kịp thời(10,12). Có nhiều phương pháp điều trị, hiện nay các lựa chọn đầu tiên bao gồm: corticoids, IVIg, anti D, cắt lách(4,5,10). Đã có nhiều nghiên cứu trong và ngoài nước đánh giá hiệu quả của phác đồ dùng corticoides và IVIg, tuy nhiên tỉ lệ đáp ứng lâu dài với IVIg vẫn còn đang bàn cãi, tỉ lệ này dao động từ 15%- 70% tùy theo các nghiên cứu(9). Chúng tôi tiến hành đề tài đánh giá hiệu quả của Immunoglobulin đường tĩnh mạch (1g/kg/ngày*2 ngày) và Prednisone uống (2mg/kg/ngày) với thời gian theo dõi trên 6 tháng, với mong muốn biết được hiệu quả lâu dài thật sự của loại thuốc này trên bệnh nhi. Mục tiêu cụ thể 1. Xác định tỉ lệ tăng tiểu cầu theo thời gian của IVIg và Prednisone. 2. Xác định thời gian kéo dài hiệu quả của IVIg và Prednisone. 3. Các biến chứng và tác dụng phụ của IVIg và Prednisone. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Tiêu chuẩn đưa vào Tất cả trẻ ≤ 15 tuổi được chẩn đoán ITP cấp tính lần đầu mức độ nặng nhập BV.TMHH: - Lâm sàng: Xuất huyết niêm nặng hoặc nội tạng và tiểu cầu ≤ 50x10 9/L. Hoặc xuất huyết niêm mạc và tiểu cầu ≤ 20x10 9 /L. Hay xuất huyết da và tiểu cầu ≤ 10x109 /L. - Cận lâm sàng: + Công thức máu, phết máu điển hình: giảm tiểu cầu. + Tủy đồ: Số lượng mẫu tiểu cầu bình thường hoặc tăng. + Đông máu, ANA, LE cell, VS, siêu vi (HBV, HCV, HIV), chức năng gan, X quang phổi, siêu âm bụng, siêu âm tim bình thường. + Không dùng thuốc gây độc tiểu cầu trong vòng 6 tuần trước bệnh (chloramphenicol, quinidine, quinine, carbamazepine,). Tiêu chuẩn loại trừ Giảm tiểu cầu do các nguyên nhân khác: bệnh tự miễn, bệnh lý huyết học ác tính, nhiễm siêu vi, bệnh nội khoa khác. Phương pháp nghiên cứu Nghiên cứu cắt ngang mô tả, hồi cứu. Lấy ngẫu nhiên 90 hồ sơ bệnh nhi được chẩn đoán ITP cấp tại BV. TMHH, thỏa tiêu chuẩn chọn bệnh và tiêu chuẩn loại trừ, đã sử dụng 2 phác đồ điều trị sau: Phác đồ điều trị trong nghiên cứu - Nhóm 1: IVIg 1g/kg/ngày*2 ngày (truyền tĩnh mạch liên tục) Hydrocortisone 100mg tiêm tĩnh mạch 2 lần/ngày*2 ngày. - Nhóm 2: Prednisone 2mg/kg/ngày * 7 ngày. Sau đó giảm liều dần và ngưng trong 28 ngày. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 123 Xử lý số liệu Phần mềm SPSS 16.0 So sánh các tỉ lệ trong bảng 2x2 dùng Test 2, nếu không phù hợp dùng kiểm định Fisher. So sánh hai biến định lượng dùng Test T. Theo dõi tỉ lệ tái phát sau điều trị bằng phương pháp Kaplan-Meier. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu Có 90 bệnh nhi được chẩn đoán ITP cấp, thỏa tiêu chuẩn chọn bệnh và tiêu chuẩn loại trừ, nhập BV. TMHH. Dựa vào tiền sử và quá trình điều trị bệnh được ghi nhận qua hồ sơ bệnh án, chúng tôi chia thành 2 nhóm nghiên cứu: - Nhóm 1: IVIg, gồm có 38 bệnh nhi. - Nhóm 2: Prednison, có 52 bệnh nhi. Đặc điểm giới tính: Gồm 49 nam và 41 nữ. Tỉ lệ nam/nữ = 1,2. Tác dụng của ivig và prednison trong điều trị ITP Đáp ứng ban đầu Bảng 1. Tỉ lệ tăng tiểu cầu ban đầu của 2 nhóm lúc 24, 48, 72 giờ ðáp ứng ban ñầu SLTC x109/ mm3 IVIg n = 38(%) Prednison n = 52(%) P 24 giờ >20 27 (71,1) 19 (36,5) 0,001 >50 19 (50) 6 (11,5) <0,001 >100 6 (15,8) 2 (3,8) 0,056 48 giờ >20 37 (97,4) 34 (65,4) <0,001 >50 30 (78,9) 19 (36,5) <0,001 >100 23 (60,5) 5 (9,6) <0,001 72 giờ >20 37 (97,4) 42 (80,8) 0,160 >50 34 (89,5) 31 (59,6) 0,002 >100 30 (78,9) 12 (23,1) <0,001 Nhận xét: Tỉ lệ nâng tiểu cầu theo thời gian giữa 2 nhóm trong 72 giờ đầu khác nhau có ý nghĩa thống kê (p < 0,05). Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 124 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 24 giờ 48 giờ 72 giờ IVIg prednison Biểu đồ 1. SLTC trung bình ở 2 nhóm trong 24, 48, 72 giờ Nhận xét: SLTC trung bình ở 2 nhóm trong 72 giờ đầu đều có xu hướng tăng lên rõ rệt, nhưng nhóm IVIg tăng cao và nhanh hơn hẳn so với nhóm Prednisone. Đáp ứng ngày 28 Đến ngày điều trị thứ 28, nhóm IVIg có 5 trường hợp ngưng theo dõi: 3 trường hợp sử dụng lại IVIg lần 2, 2 chuyển sang dùng corticoides. Tỉ lệ đạt mức an toàn là 33/38 (86,9%), tỉ lệ thất bại là 5/38 (13,1%). Bảng 2. Tỉ lệ tăng tiểu cầu của 2 nhóm vào ngày 28 SLTC x109/ mm3 IVIg n = 33(%) Prednison n = 52(%) P >20 33 (100) 47 (90,4) 0,079 >50 30 (90,9) 45 (86,5) 0,404 >100 26 (78,8) 37 (71,2) 0,434 Nhận xét: Tỉ lệ tăng tiểu cầu theo thời gian giữa 2 nhóm vào ngày 28 khác nhau không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). Đáp ứng tháng thứ 6 Đến tháng thứ 6, ở 2 nhóm có 11 trường hợp ngưng theo dõi, cụ thể: - Nhóm IVIg (10 trường hợp): 5 phải sử dụng lại IVIg lần 2, 5 chuyển sang dùng corticoides. - Nhóm Prednisone: 1 trường hợp cắt lách. Bảng 3. Tỉ lệ tăng tiểu cầu của 2 nhóm vào tháng thứ 6 SLTC x109/ mm3 IVIg n = 28(%) Prednisone N = 51 (%) P >20 28 (100) 48 (94,1) 0,263 >50 28 (100) 45 (88,2) 0,065 >100 28 (100) 40 (78,4) 0,05 Nhận xét: Đáp ứng nâng tiểu cầu đến tháng thứ 6: Tỉ lệ bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn (SLTC > 00,000/mm3) là 100% ở nhóm IVIg và 78,4% ở nhóm Prednisone. Tỉ lệ tăng tiểu cầu theo thời gian giữa 2 nhóm vào tháng thứ 6 khác nhau không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). Ở nhóm 1, trong 10 trường hợp thất bại với điều trị lần đầu, sau 6 tháng có 2 trường hợp SLTC > 100,000/mm3, 2 ca này đều rơi vào nhóm phải sử dụng IVIg lần 2. Nhóm 2 có 1 trường hợp cắt lách nóng. Kết luận: Tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn ở nhóm IVIg là 30/38 (78,9%), ở nhóm Prednisone là 40/52 (76,9%). Tỉ lệ diễn tiến mạn tính ở 2 nhóm lần lượt là là 8/38 (21,1%) và 11/52 (21,2%). Ở nhóm 2 có 1 trường hợp cắt lách nóng (1,9%). 0 50 100 150 200 250 300 1 tháng 3 tháng 6 tháng IVIg prednison Biểu đồ 2. SLTC trung bình ở 2 nhóm trong 1, 3, 6 tháng Nhận xét: SLTC trung bình ở 2 nhóm trong 6 tháng đầu theo dõi sau điều trị đều trong giới hạn bình thường, trong đó nhóm IVIg có SLTC trung bình hơi cao hơn so với nhóm Prednisone nhưng sự khác nhau không có ý nghĩa (p > 0,05). Đáp ứng lâu dài (sau tháng thứ 6) Bảng 4. SLTC trung bình của 2 nhóm sau 7 tháng Thuốc n SLTC trung bình ðộ lệch chuẩn Khoảng tin cậy 95% P IVIg 28 246,79 65,9 13,4 – 95,7 0,010 Predniso n 47 192,21 96,5 17,1 – 92,0 Nhận xét: SLTC trung bình của 2 nhóm sau 7 tháng khác nhau có ý nghĩa thống kê (p=0,01). Trung bình sự khác biệt giữa 2 nhóm là 54,57 với khoảng tin cậy 95% là (13,4 – 95,7). Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 125 Biểu đồ 3. Biểu đồ Kaplan-Meier mô tả xác suất tái phát giữa 2 nhóm theo thời gian theo dõi. Ghi chú: Số bệnh nhân được theo dõi tái phát là những bệnh nhân có đáp ứng ban đầu với điều trị (SLTC> 50.000/mm3) Nhận xét: Tất cả các trường hợp tái phát đối với nhóm điều trị bằng IVIg đều xảy ra trước tháng thứ 2. Trong khi ở nhóm Prednisone, tái phát có thể xảy ra ở các tháng tiếp sau đó. Các biến chứng và tác dụng phụ Do trước và trong truyền IVIg, chúng tôi có sử dụng Hydrocortison truyền tĩnh mạch nên tác dụng phụ của IVIg cũng không đáng kể, bao gồm: Bảng 5. Tác dụng phụ của IVIg ðặc ñiểm Số bệnh nhân Tỉ lệ % Sốt 2/38 5,26 Lạnh run 2/38 5,26 Nhức ñầu 1/38 2,63 Buồn nôn 1/38 2,63 Tổng số bệnh nhân 2/38 5,26 Nhận xét: Biến chứng chủ yếu của IVIg là sốt, lạnh run, nhức đầu, buồn nôn với tỉ lệ là 5,26%. Bảng 6. Tác dụng phụ của Prednison ðặc ñiểm Số bệnh nhân Tỉ lệ % Tăng cân 22/52 42,3 Mụn da 6/52 11,5 Mặt Cushing 16/52 30,8 Rậm lông 1/52 1,9 ðau thượng vị 3/52 5,8 ðái tháo ñường 1/52 1,9 Nhận xét: Biến chứng thường gặp nhất là tăng cân (42,3%), kế tiếp là mặt Cushing, mụn da và đau thượng vị. Ít gặp hơn là rậm lông và đái tháo đường. BÀN LUẬN Đáp ứng ban đầu Bảng 7. So sánh tỉ lệ bệnh nhân có SLTC> 20,000/mm3 sau 48 giờ Tác giả IVIg Prednisone Ou CY. 81,5% 39,4% NC chúng tôi 97,4% 65,4% Trong 72 giờ đầu, nhóm IVIg có SLTC tăng cao và nhanh hơn nhóm Prednisone rất rõ. Điều này phù hợp trong các nghiên cứu của các tác giả khác(2,8,11), từ đó chúng tôi nhận thấy IVIg rất cần thiết để tăng nhanh SLTC trong những trường hợp như xuất huyết nặng (não, nội tạng) và cần phẫu thuật Đáp ứng N28 Tỉ lệ tăng tiểu cầu giữa 2 nhóm khác nhau không ý nghĩa, tỉ lệ đạt mức an toàn là 86,9% ở nhóm IVIg và 90,4% ở nhóm Prednisone. Kết quả này tương tự như các nghiên cứu của Blanchette, Duru và Ou CY(3,6,11). Đáp ứng tháng 6 Bảng 8. So sánh tỉ lệ bệnh nhân có SLTC≤ 100,000/mm3 sau 6 tháng Tác giả IVIg Prednisone Ou CY. 33,3% 30,3% NC chúng tôi 21,1% 21,2% Tỉ lệ diễn tiến mạn tính giữa 2 nhóm khác nhau không có ý nghĩa thống kê, ở nghiên cứu của chúng tôi tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn đạt khá cao. Đáp ứng lâu dài Qua bảng 4, chúng tôi nhận thấy SLTC trung bình ở 2 nhóm đều nằm trong giới hạn bình thường, nhưng ở nhóm IVIg cao hơn nhóm Prednisone, điều này có thể giải thích được là do trong 28 ca đáp ứng hoàn toàn ở tháng 1 của nhóm IVIg không có ca nào tái phát sau đó, trong khi 52 ca của nhóm Prednisone còn tiếp tục tái phát theo thời gian. Biểu đồ Kaplan-Meier cũng cho thấy tất cả các trường hợp tái phát đối với nhóm điều trị bằng IVIg đều xảy ra trước tháng thứ 2, trong khi ở nhóm Prednisone, tái phát có thể xảy ra ở các tháng tiếp sau đó. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 126 Nguyên nhân có thể là do IVIg chỉ sử dụng trong 2 ngày, còn Prednisone được sử dụng tiếp tục trong thời gian dài. Mặt khác, do số lượng mẫu ở 2 nhóm chênh lệch khá lớn nên cũng khó kết luận chính xác được. Tác dụng phụ Ở nhóm IVIg, do chúng tôi có sử dụng Hydrocortisone song song nên chỉ có 2/38 (5,26%) trường hợp có tác dụng phụ, gồm sốt, lạnh run, nhức đầu, buồn nôn. So với các tác giả Blanchette và Erduran tác dụng phụ là 75% và 22,3%(3,7). Ở nhóm Prednisone, tỉ lệ các tác dụng phụ cao hơn so với các nghiên cứu khác, có thể do chúng tôi theo dõi trong thời gian dài hơn, số ngày bệnh nhi dùng thuốc nhiều hơn. Tỉ lệ các tác dụng phụ xảy ra khá cao, tăng cân chiếm 42,3%, mặt Cushing 30,8%, mụn da 11,5%, đau thượng vị 5,8%, ít gặp hơn là rậm lông và đái tháo đường, những biến chứng này ảnh hưởng khá lớn đến sinh hoạt bình thường của bệnh nhân. Ngoài ra, vì hạn chế trong phương pháp nghiên cứu nên chúng tôi vẫn chưa thống kê hết được tất cả các tác dụng phụ còn lại như loãng xương, hoại tử xương vô khuẩn, KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Tỉ lệ đáp ứng ban đầu của IVIg cao hơn hẳn so với Prednisone, do đó nên sử dụng IVIg trong các trường hợp cần nâng tiểu cầu lên nhanh như xuất huyết đe dọa tính mạng và cần phẫu thuật. Tỉ lệ đáp ứng lâu dài của 2 nhóm khác biệt không ý nghĩa, với tỉ lệ diễn tiến mạn tính của IVIg và Prednisone là 21,1% và 21,2%. Ơ nhóm IVIg, các trường hợp tái phát đều xảy ra trong 2 tháng đầu, chúng tôi đề nghị nên cho bệnh nhi tái khám thường xuyên trong thời gian này để phát hiện sớm các trường hợp giảm tiểu cầu nặng đe dọa tính mạng, từ đó có phương pháp xử lý kịp thời. Tác dụng phụ của nhóm IVIg khi dùng Hydrocortisone song song ít hơn nhiều so với Prednisone, Prednisone còn gây ảnh hưởng lớn đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân khi phải dùng thuốc trong thời gian dài. Vì vậy cần cân nhắc kỹ giữa hiệu quả thu được và những biến chứng có thể gặp khi lựa chọn thuốc điều trị. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Ancona KG., Parker, Altlas, et al. (2002). Randomized trial of high dose methylprednisone versus intravenous immunoglobulin for the treatment of acute idiopathic thrombocytopenic purpura in children. Paediatr Hematol Oncol, 24 (7): 540-544. 2. Barrios NJ, et al. (1993). Treatment of acute idiopathic thrombocytopenic purpura with high- dose methylprednisolone and immunoglobulin. Acta Paediatr, 89 (1): 6-9. 3. Blanchette V., Imbach P., Andrew M. (1994). Randomised trial of intravenous immunoglobulin G, intravenous anti-D, and oral prednisone in childhood acute immune thrombocytopenic purpura. The Lancet, 344 (8924): 703-707. 4. Bussel J., Cines D. (2000). Chapter 126: Immune thrombocytopenic purpura, neonatal alloimmune thrombocytopenia, and post-transfusion purpura. Hematology: basic principles and practice, 3, Churchill Livingstone, pp. 2096- 2109. 5. Chu Yu-Waye, et al (2000). Idiophathic Thrombocytopenic purpura. Pediatres in Review, 21 (3): 95-101. 6. Duru F., Fisgin T., Yarali N., et al. (2002). Clinical course of children with immune thrombocytopenic purpura treated with IVIg or megadose Methylprednisolone or observed without therapy. Paediatr Hematol Oncol, 19 (4): 219-225. 7. Erduran E., Aslan Y., et al.(2003). A randomized and comparative study of IVIg and megadose methylprednisolon treatments in children with acute ITP. The Turkish Journal of Pediatrics, 45: 296-300. 8. Gereige RS., Barrios NJ. (2000). Treatment of childhood acute immune thrombocytopenic purpura with high-dose methylprednisolone, intravenous immunoglobulin, or the combination of both. P R Health Sci J, 19(1): 15-18. 9. Lý Thị Anh Thư (2009). Hiệu quả của IVIg trong điều trị ITP, luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ Y học, ĐH Y Dược TP.HCM. 10. Neunert C.E., et al. (2011). The American Society of Hematology: evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood: 2-65. 11. Ou CY, Hsieh KS, Chiou YH, Chang YH, Ger LP. (2006). A comparative study of initial use of intravenous immunoglobulin and prednisolone treatments in childhood idiopathic thrombocytopenic purpura. Acta Paediatr Taiwan, 47(5): 226-231. 12. Provan D., Adrian, Derek, et al. (2003). Guidelines for the investigation and management of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults, children, and in pregnancy. British journal of Haematology, 120: 574-596. 13. Trần Thị Quế Hương, Nguyễn Thị Hồng Nga (2000). Điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu chưa rõ nguyên do tại Trung tâm Truyền máu huyết học TPHCM (1999-2000). Y học Việt Nam, Quyển 248-249, (6-7): 62-68. 14. Trần Văn Bé (1998). Bệnh tiểu cầu. Lâm Sàng Huyết Học, Nhà xuất bản Y học, 1: 238-249.