Đánh giá kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin tự do ở trẻ sơ sinh bằng liệu pháp ánh sáng tại khoa nhi bệnh viện đa khoa trung ương Thái Nguyên

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y - DƢỢC ĐÀO MINH TUYẾT ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀNG DA TĂNG BILIRUBIN TỰ DO Ở TRẺ SƠ SINH BẰNG LIỆU PHÁP ÁNH SÁNG TẠI KHOA NHI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TRUNG ƢƠNG THÁI NGUYÊN LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Thái Nguyên - Năm 2009 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 1 ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y - DƢỢC ĐÀO MINH TUYẾT ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀNG DA TĂNG BILIRUBIN TỰ DO Ở TRẺ SƠ SINH BẰNG LIỆU PHÁP ÁNH SÁNG TẠI KHOA NHI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TRUNG ƢƠNG THÁI NGUYÊN Chuyên ngành: Nhi khoa Mã số: 60 72 16 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: TS. NGUYỄN ĐÌNH HỌC Thái Nguyên - Năm 2009 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 2 LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan: Các số liệu kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác. Nếu sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm Tác giả Đào Minh Tuyết Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 3 Lời cảm ơn Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, các Thầy giáo, Cô giáo, các bộ môn, các phòng, khoa của Trường Đại học Y - Dược Thái Nguyên đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập hoàn thành khóa học. Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng đến TS Nguyễn Đình Học người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ tôi trong quá trìnhh thực hiện và hoàn thành luận văn tốt nghiệp. Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc, phòng kế hoạch tổng hợp và các khoa của bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình nghiên cứu, thu thập số liệu để hoàn thành luận văn. Tôi xin trân trọng cảm ơn tập thể bác sĩ, y tá khoa Nhi bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên đã tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và thực hiện nghiên cứu để hoàn thành luận văn. Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, cỏc phòng ban và bộ môn của trường Cao đẳng Y tế Thái Nguyên đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập hoàn thành khóa học. Tôi xin trân trọng cảm ơn gia đình, đồng nghiệp, những người bạn thân thiết đã luôn giúp đỡ, động viên, khích lệ, chia sẻ khó khăn trong thời gian tôi học tập để hoàn thành khóa học. Xin trân trọng cảm ơn. Thái Nguyên, tháng 10 năm 2009 Tác giả Đào Minh Tuyết Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 4 MỤC LỤC Đặt vấn đề ........................................................................................... ........1 Chƣơng 1: Tổng quan 1.1. Vàng da ở trẻ sơ sinh ............................................................................. 3 1.1.1. Một số khái niệm ................................................................................ 3 1.1.2. Sinh lý bệnh của vàng da tăng bilirubin tự do (gián tiếp) .................... 3 1.1.3. Nguyên nhân gây vàng da tăng bilirubin tự do ở trẻ sơ sinh ............... 9 1.1.4. Một số yếu tố gây vàng da .................................................................. 9 1.1.5. Điều trị vàng da tăng bilirubin tự do ở trẻ sơ sinh ............................. 11 1.1.6. Tiên lượng bệnh ............................................................................... 19 1.2. Tình hình nghiên cứu về vàng da sơ sinh do tăng bilirubin tự do ......... 19 1.2.1. Nghiên cứu ở trong nước .................................................................. 19 1.2.2. Nghiên cứu ở ngoài nước .................................................................. 22 Chƣơng 2: Đối tƣợng và phƣơng pháp nghiên cứu 2.1. Đối tượng nghiên cứu .......................................................................... 25 2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu ........................................................ 25 2.3. Phương pháp nghiên cứu ..................................................................... 25 2.4. Xử lý số liệu ........................................................................................ 30 Chƣơng 3: Kết quả nghiên cứu 3.1. Một số đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ............................... 31 3.2. Kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin tự do bằng liệu pháp ánh sáng...33 3.3. Một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin tự do bằng liệu pháp ánh sáng ........................................................................ 39 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 5 Chƣơng 4: Bàn luận 4.1. Tỷ lệ vàng da tăng birubin tự do bệnh lý ở trẻ sơ sinh ......................... 42 4.2. Kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin tự do ở trẻ sơ sinh bằng liệu pháp ánh sáng tại khoa Nhi bệnh viện ĐKTƯTN ....................................... 45 4.3. Một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin tự do bằng liệu pháp ánh sáng ........................................................................ 51 Kết luận ..................................................................................................... 55 Khuyến nghị ............................................................................................. 57 Tài liệu tham khảo Phụ lục Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 6 CÁC CHỮ VIẾT TẮT AAP BVBMTSS Hiệp hội Nhi khoa Hoa Kỳ (2004) Bảo vệ bà mẹ trẻ sơ sinh Cs Cộng sự ĐKTƯTN G6PD LED Đa khoa Trung ương Thái Nguyên Gluose 6 Photsphat Dehydrogenase Đèn LED (Light Emiting Diode) TGCĐ Thời gian chiếu đèn TGCĐTB Thời gian chiếu đèn trung bình TM Thay máu TV Tử vong Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 7 DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ bilirubin máu.......................... 10 Bảng 1.2. Chỉ định chiếu đèn, thay máu (TM) ở trẻ vàng da đủ tháng ........... 11 Bảng 1.3. Chỉ định chiếu đèn vàng da tăng Bilirubin ở trẻ non tháng ............ 11 Bảng 1.4. Chỉ định thay máu (khi chiếu đèn thất bại) .................................... 17 Bảng 2.1. Phân vùng cơ thể vàng da của Kramer (1969) ............................... 28 Bảng 2.2. Chỉ định chiếu đèn vàng da tăng Bilirubin ở trẻ đủ tháng .............. 29 Bảng 2.3. Chỉ định chiếu đèn vàng da tăng Bilirubin ở trẻ non tháng ............ 29 Bảng 3.1. Phân bố đối tượng nghiên cứu theo giới tính ................................. 31 Bảng 3.2. Phân bố đối tượng nghiên cứu theo dân tộc ................................... 32 Bảng 3.3. Phân bố đối tượng nghiên cứu theo tuổi thai.................................. 32 Bảng 3.4. Tuổi xuất hiện vàng da trung bình theo tuổi thai............................ 32 Bảng 3.5. Kết quả điều trị theo tuổi thai ........................................................ 33 Bảng 3.6. Kết quả điều trị theo tuổi xuất hiện vàng da .................................. 34 Bảng 3.7. Kết quả điều trị theo vùng (mức độ) vàng da ................................. 34 Bảng 3.8. Kết quả điều trị theo cân nặng của trẻ lúc vào viện ........................ 35 Bảng 3.9. Kết quả điều trị theo nhóm trẻ có bất đồng nhóm máu ABO giữa mẹ và con ................................................................................... 35 Bảng 3.10. Diễn biến nồng độ bilirubin máu theo TGCĐ và loại đèn ............ 36 Bảng 3.11. Diễn biến nồng độ bilirubin máu theo TGCĐ và bất đồng nhóm máu ABO giữa mẹ và con ......................................................... 37 Bảng 3.12. Thời gian chiếu đèn trung bình theo vùng (mức độ) vàng da ....... 37 Bảng 3.13. Thời gian chiếu đèn trung bình theo tuổi xuất hiện vàng da ......... 38 Bảng 3.14. Tác dụng phụ của chiếu đèn điều trị vàng da tăng bilirubin tự do ..........38 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 8 Bảng 3.1.5. Liên quan giữa vàng da tăng bilirubin tự do có nhiễm khuẩn kèm theo với thời gian chiếu đèn trung bình.......................................39 Bảng 3.16. Liên quan giữa nồng độ bilirubin tự do máu với thời gian chiếu đèn trung bình ............................................................................ 40 Bảng 3.17. Liên quan giữa tuổi thai với thời gian chiếu đèn trung bình ......... 40 Bảng 3.18. Liên quan giữa bất đồng nhóm máu ABO mẹ - con với thời gian chiếu đèn trung bình ................................................................... 41 Bảng 3.19. Liên quan giữa cân nặng lúc vào viện với thời gian chiếu đèn trung bình ................................................................................... 41 Bảng 3.20. Liên quan giữa loại đèn chiếu và thời gian chiếu đèn trung bình............41 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 9 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ vàng da tăng bilirubin tự do trên tổng số trẻ sơ sinh vào viện ........................................................................... 31 Biểu đồ 3.2. Kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin tự do bằng liệu pháp ánh sáng ................................................................... 33 Biểu đồ 3.3. Sự thay đổi nồng độ bilirubin máu sau chiếu đèn ............... 36 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1. Phổ hấp thu ánh sáng của bóng đèn Rạng đông ...................... 14 Hình 1.2. Phổ hấp thu ánh sáng của bóng đèn Philips ............................ 14 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 10 ĐẶT VẤN ĐỀ Vàng da do tăng bilirubin tự do (bilirubin gián tiếp) là một bệnh thường gặp ở trẻ sơ sinh, nhất là trẻ sơ sinh non tháng. Đa số các trường hợp vàng da sơ sinh là sinh lý, vàng da tăng bilỉubin bệnh lý khi có sự tăng sản xuất quá mức bilirubin trong những ngày đầu sau sinh tương ứng với nồng độ bilirubin tự do trong huyết thanh ≥ 13 mg/dl [13], [22]. Biểu hiện này gặp 5 - 25% trẻ sơ sinh vào viện [5], [14]. Khi nồng độ bilirubin tự do trong huyết thanh > 20 mg/dl thì có thể dẫn tới biến chứng vàng nhân não trẻ dễ tử vong hoặc có sống cũng để lại di chứng thần kinh suốt đời (bại não, liệt chi, mắt mù, câm..). Vàng nhân não là một trong sáu nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở trẻ sơ sinh [4], [38], [47]. Tại Viện Nhi Trung ương, năm 2002 có 17,9% trẻ sơ sinh vào viện vì vàng da tăng bilirubin tự do, trong đó có 28,2% trẻ phải điều trị thay máu và 61,2% tổn thương thần kinh [5]. Ở bệnh viện Nhi đồng 1 thành phố Hồ Chí Minh biến chứng vàng nhân não có xu hướng tăng dần năm 1995 (147 trường hợp), năm 1996 (158 trường hợp) và năm 1997 (238 trường hợp) [31]. Vàng da sơ sinh bệnh lý tuy thường gặp nhưng dễ bị bỏ qua, một số trường hợp khi phát hiện đã quá muộn. Xác định và điều trị được nguyên nhân là cần thiết, song việc điều trị triệu chứng vàng da rất quan trọng vì có thể diễn biến từ vàng da tăng bilirubin tự do nặng sang giai đoạn vàng nhân não thường xảy ra rất nhanh và phức tạp có khi chỉ trong vòng vài giờ. Mục đích của điều trị vàng da là làm giảm nhanh nồng độ bilirubin tự do trong máu xuống để tránh biến chứng vàng nhân não [5], [6], [48]. Tùy theo nồng độ bilirubin trong máu, tuổi xuất hiện vàng da, cân nặng của trẻ và điều kiện trang thiết bị có của cơ sở y tế đÓ áp dụng các biện pháp điều trị khác nhau như: chiếu đèn, dùng thuốc hoặc thay máu. Việc chiếu đèn Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 11 sớm ngay khi phát hiện vàng da tăng bilirubin tự do bệnh lý đơn giản và có hiệu quả cao, giảm được tỷ lệ thay máu và giảm nguy cơ biến chứng vàng nhân não cho bệnh nhân [1], [2], [39]. Tại khoa Nhi Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên (ĐKTƯTN) chiếu đèn vẫn là biện pháp điều trị chính và có hiệu quả để điều trị vàng da tăng bilirubin tự do. Đã có một số đề tài nghiên cứu về vàng da tăng bilirubin tự do ở trẻ sơ sinh bằng điều trị chiếu đèn. Nhưng việc nghiên cứu, đánh giá một cách hệ thống và toàn diện về kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin tự do ở trẻ sơ sinh bằng liệu pháp ánh sáng do sử dụng nhiều loại đèn và yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị tại khoa Nhi còn hạn chế. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này nhằm mục tiêu: 1. Đánh giá kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin tự do ở trẻ sơ sinh bằng liệu pháp ánh sáng tại khoa Nhi bệnh viện ĐKTƯTN. 2. Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin tự do ở trẻ sơ sinh bằng liệu pháp ánh sáng. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 12 Chƣơng 1 TỔNG QUAN 1.1. Vàng da ở trẻ sơ sinh 1.1.1. Một số khái niệm - Vàng da là do trong máu có sự gia tăng của chất bilirubin, có thể tăng bilirubin tự do (bilirubin gián tiếp) hoặc kết hợp (bilirubin trực tiếp). Trước một trẻ sơ sinh có triệu chứng vàng da ta cần xác đinh rõ vàng da sinh lý hay vàng da bệnh lý. - Vàng da sinh lý: xuất hiện từ ngày thứ 3 đến ngày thứ 5 sau đẻ, da trẻ vàng nhạt, sáng màu và chủ yếu vùng mặt, ngực và bụng. Theo toán đồ của Maisel và Gifford (1994) khi nồng độ bilirubin máu từ 10 - 14,8 mg% ngày thứ 3 - 5 sau đẻ ở trẻ đủ tháng và < 10 mg% ở trẻ đẻ non tháng được gọi là vàng da sinh lý [58]. Trẻ vàng da sinh lý vẫn ăn, ngủ và phát triển bình thường. Vàng da sinh lý, không cần điều trị cũng tự khỏi [14] - Vàng da tăng bilirubin tự do bệnh lý: theo toán đồ của Maisel và Gifford (1994) [58] thấy triệu chứng lâm sàng thường xuất hiện sớm (trước 24 giờ), vàng da tăng nhanh, có thể vàng toàn thân, da vàng sáng hoặc vàng đậm. Vàng da kéo dài trên 1 tuần ở trẻ đủ tháng hoặc trên 2 tuần ở trẻ đẻ non. Xét nghiệm nồng độ bilirubin trong máu tăng > 14,8 mg% (250µmol/l) ở trẻ đủ tháng và > 10mg% (170µmol/l) ở trẻ đẻ non tháng hay (tăng trên 0,5 mg/dl máu/giờ hoặc 8 mol/l máu/giờ). Từ đó có lựa chọn qui trình cấp cứu thích hợp theo tuyến và điều kiện trang thiết bị của cơ sở y tế [28]. 1.1.2. Sinh lý bệnh của vàng da tăng bilirubin tự do (gián tiếp) - Cấu tạo bilirubin: cấu tạo cơ bản của bilirubin bao gồm 4 vòng Pyrrole, được gắn kết với nhau bằng 3 cầu nối carbone (methyl). Sự gắn kết của các chuỗi bên (methyl, vynyl và propionic) tương ứng với các chất gốc của Hem, protoporphyrin. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 13 Bilirubin được dẫn xuất từ Hem bằng sự tách ra từ cầu nối  methyl. Cấu tạo hình thể trên cầu nối C-5 và C-15 là quan trọng nhất đối với cơ chế tác dụng của quang trị liệu. Dạng Z-Z là dạng đặc trưng chính của bilirubin tự do, vì nó tạo ra các mối liên kết bằng các cầu nối hydrogen nội tế bào. Chính vì lý do này mà phần lớn bilirubin không tan trong nước, mà lại có ái lực với phospholipid, nó có thể lắng đọng trên màng tế bào và gây tổn thương tế bào nhất là các tế bào thần kinh [1], [12], [30]. - Chuyển hoá bình thường của bilirubin: gồm 4 giai đoạn [1], [10], [44]. + Giai đoạn 1: chuyển hoá bilirubin xảy ra trong hệ liên võng nội mô. Hemoglobin được tách thành HEM và globine. HEM được chuyển thành biliverdine và sau đó thành bilirubin tự do vào máu (1gram hemoglobin cho 64 mol bilirubin = 3,5 mg bilirubin). Bilirubin tự do dễ thấm qua các màng và dễ hoà tan trong mỡ nếu bị ứ đọng trong máu sẽ thấm vào các tạng có nhiều chất phospholipid như da, niêm mạc, não... + Giai đoạn 2: xảy ra ở máu, bilirubin tự do được vận chuyển chủ yếu trong máu dưới dạng liên kết với albumin (1 mol albumin gắn kết được với 1 mol bilirubin), còn một phần tự do không kết hợp. + Giai đoạn 3: xảy ra ở tế bào gan, bilirubin tự do được gắn vào gan nhờ 2 protein: protein Y (hay còn gọi là ligandin) và protein Z. Ở đây nhờ men glucuronyl transferase, nó được chuyển thành bilirubin trực tiếp, tan trong nước rồi tách khỏi tế bào gan qua đường mật tới ruột. + Giai đoạn 4: xảy ra trong ống tiêu hoá. Một phần bilirubin trực tiếp bị tác động của men beta glucuronidase trở lại dạng bilirubin tự do về gan trong chu trình gan ruột, còn phần lớn thải qua phân và nước tiểu. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 14 Sơ đồ1.1. Chuyển hoá của bilirubin [1] Hệ liên võng nội mô Hồng cầu (100 - 125 ngày, sơ sinh 90 ngày) Hemoglobin (myoglobin) Protoporphyrin Porphyrin Biliverdin Bilirubin gián tiếp Bilirubin Albumin Albumin + Protein Y-Z Bilirubin trực tiếp Stercobilinogen (100 - 200mg/ngày) Urobilinogen (<4mg/ngày) Men HEM Methenyloxygenaza HEM Methenylformygenaza Biliverdin reductaza Máu Gan Liagandin Men Glucuronyl Transferase + Albumin tiếp Ruột Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 15 - Chuyển hoá của bilirubin ở trẻ sơ sinh Sau khi sinh, sự lọc bilirubin tự do của người mẹ trong thời kỳ bào thai mất. Xuất hiện hiện tượng tăng tan máu do đời sống hồng cầu của trẻ sơ sinh ngắn hơn người lớn (90 ngày). Bilirubin được sản xuất do tan máu của trẻ sơ sinh là 14,5mol/ ngày (gấp đôi người lớn). Sự lọc bilirubin của gan kém hơn người lớn do số lượng các protein Y và Z ít hơn và hoạt động của men glucuronyl transferase còn kém. Sự giáng hoá bilirubin ở ruột kém hoặc không có do thiếu các chủng khuẩn ruột, pH kiềm tại ruột non và sự có mặt của beta glucuronidase đã duy trì chu trình ruột gan [65], [67]. - Sinh lý vàng da sơ sinh + Trẻ đủ tháng Bilirubin tự do trong huyết thanh tăng dần đến đỉnh, trung bình 5 - 6 mg/dl (85,5 mol/l - 102,6 mol/l) vào khoảng ngày thứ ba của cuộc sống ở cả hai trẻ da trắng và trẻ da đen và đạt đỉnh 10 mg/dl (170 mol/l) vào ngày 3 - 4 ở các trẻ Châu Á. + Trẻ đẻ non do chức năng gan chưa trưởng thành nên vàng da thường xảy ra hơn. Nồng độ đạt cao nhất 10 - 12 mg/dl (170 mol/l - 205,2 mol/l) thường vào ngày thứ 5 của cuộc sống [44]. - Một số quan điểm gây vàng da tăng bilirubin tự do sơ sinh [6], [59], [61]. + Tăng thải bilirubin do thể tích hồng cầu lớn hơn, tuổi thọ của hồng cầu ngắn hơn và tăng tái tuần hoàn gan ruột của bilirubin ở trẻ sơ sinh. + Khiếm khuyết giảm sự tiếp nhận của gan do giảm nồng độ của protein kết hợp bilirubin như ligandin. + Khiếm khuyết về kết hợp do giảm hoạt động của glucuronyl transferase ở trẻ đủ tháng và nhiều hơn ở trẻ đẻ non. Giảm bài tiết vào mật. Giảm hoặc chưa trưởng thành toàn bộ chức năng gan. + Khiếm khuyết hồng cầu: thiếu máu tan máu có thể do khiếm khuyết hồng cầu bẩm sinh như bệnh hồng cầu hình cầu di truyền, bệnh hồng cầu Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 16 nhân đặc (pyknocytosis) ở trẻ nhỏ, thiếu men pyruvate kinase, thiếu men G6PD, bệnh thalassemia hay bệnh tan máu do vitamin K. + Thiếu máu tan máu mắc phải có thể thấy trong các bất đồng nhóm máu ABO hoặc Rh giữa con và mẹ. Cũng có thể do sử dụng một số thuốc (sulfonamide) hoặc kết hợp với nhiễm trùng. + Bệnh đa hồng cầu: Gan không thể có khả năng chuyển hóa sự tăng bilirubin do thể tích máu gia tăng. + Sự thoát mạch của máu: sự cô lập của máu trong các khoang cơ thể có thể gây tăng bilirubin và như vậy gây quá tải con đường thoái hóa bilirubin. Thường thấy trong u máu ở đầu, xuất huyết nội sọ và xuất huyết phổi, xuất huyết dưới bao gan, ban xuất huyết hoặc chấm xuất huyết dưới da nhiều, xuất huyết tiêu hóa ẩn và u mạch máu lớn (hội chứng Kasabach Merritt) + Khiếm khuyết của sự kết hợp: thiếu men glucuronyl transferase bẩm sinh . Hội chứng Crigler Najjar type I: Một dạng thiếu men uridin diphosphate (UDP) glucuronyl transferase nặng di truyền lặn theo nhiễm sắc thể thường. Bệnh không đáp ứng với điều trị phenobarbital và có tiên lượng xấu. . Hội chứng Crigler Najjar type II: thiếu vừa phải men UDP-glucuronyl transferase. Bệnh đáp ứng với điều trị phenobarbital. . Hội chứng Gilbert: dạng thiếu men UDP - glucuronyl transferase nhẹ và di truyền trội theo nhiễm sắc thể thường, lành tính và tương đối phổ biến. Bệnh đáp ứng với phenobarbital mặc dù không cần điều trị đặc hiệu. + Ức chế men glucuronyl transferase . Thuốc Novobiocin . Hội chứng Lucey Driscoll: một hormone thai nghén không rõ của mẹ tìm thấy trong huyết thanh của trẻ gây ức chế sự kết hợp của bilirubin. Vàng da dường như tự khỏi một cách tự phát, tuy nhiên trong những trường hợp nặng cần phải thay máu để tránh vàng nhân não. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 17 + Vàng da do sữa mẹ (khởi phát muộn): do sự kéo dài của tái tuần hoàn ruột gan của bilirubin bởi một yếu tố trong sữa mẹ thúc đẩy sự hấp thu của ruột. Nồng độ bilirubin đạt đỉnh cao lúc trẻ (10 - 15 ngày tuổi) và giảm nồng độ bilirubin huyết thanh chậm hơn, có thể kéo dài trong nhiều tuần. Vàng da do sữa mẹ hiếm khi xuất hiện vào cuối tuần thứ nhất của trẻ sơ sinh. Ngừng sữa mẹ trong 24 - 48 giờ lúc bilirubin quá cao có thể giảm vàng da nhanh chóng. Tiếp tục dùng sữa mẹ làm tăng nồng độ bilirubin nhẹ nhưng thường thấp hơn mức bilirubin trước đó. Vàng da do sữa mẹ có thể xảy ra 70% trong những lần mang thai tiếp [5], [50]. + Các rối loạn chuyển hóa: Galactosemia, thiểu năng tuyến giáp và đái tháo đường ở mẹ có thể kết hợp với tăng bilirubin tự do. + Tăng tái tuần hoàn ruột gan của bilirubin tự do, do một số tình trạng bệnh lý như cystic fibrosis, tắc nghẽn đường tiêu hoá (hẹp môn vị, teo tá tràng, tuỵ vòng) và liệt ruột (ileus) có thể làm vàng da tăng lên. Nuốt máu trong lúc sinh và giảm nhu cầu calo cũng có thể là những yếu tố góp phần làm vàng da. + Các chất và các rối loạn ảnh hưởng đến sự kết hợp của bilirubin với albumin: một số thuốc chiếm giữ vị trí kết hợp bilirubin vào albumin và tăng số lượng bilirubin tự do và có thể qua được hàng rào máu não. Các thuốc gây hậu quả này gồm aspirin và các sulfonamide. Chloral Hydrate cũng chứng tỏ cạnh tranh sự glucuronyl hóa ở gan của bilirubin và như vậy làm tăng bilirubin tự do trong huyết thanh. Các thuốc sử dụng phổ biến trong sơ sinh như penicillin và gentamicin cũng được xác nhận có cạnh tranh tại vị trí kết hợp albumin của bilirubin. Các acid béo trong các sản phẩm dinh dưỡng (Intralipid) cũng có thể ảnh hưởng đến sự kết hợp của bilirubin với albumin. Ngạt, nhiễm toan, nhiễm trùng máu, hạ thân nhiệt, tăng áp lực thẩm thấu máu và hạ đường huyết cũng có thể ảnh hưởng như vậy [1], [67]. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 18 1.1.3. Nguyên nhân gây vàng da tăng bilirubin tự do ở trẻ sơ sinh - Tăng tạo bilirubin máu + Bất đồng nhóm máu mẹ - con hệ ABO, Rh, các nhóm máu khác. + Nhiễm khuẩn + Do bất thường về hình dáng hồng cầu + Do thiếu enzym hồng cầu: Thiếu men G6PD, thiếu pyruvate kinase, thiếu các enzym khác. + Do bất thường về huyết sắc tố: ,  thalasemia + Do dùng vitamin K liều cao kéo dài + Tan máu ngoài mạch, xuất huyết, u máu, chảy máu phổi, não... + Bệnh đa hồng cầu + Truyền máu từ thai sang mẹ hoặc từ mẹ sang thai + Tăng chu trình ruột gan: Hẹp môn vị, tắc ruột + Mẹ đái tháo đường - Giảm khả năng đào thải bilirubin máu + Trẻ đẻ non + Do bất thường về chuyển hoá: bệnh vàng da không tan máu có tính chất gia đình (bệnh Gilbert typ I, II), bệnh Galactose huyết bẩm sinh, bệnh tyrosine, bệnh tăng methionine máu, Crigler - Najar [14], [57]. + Thuốc và hormone: suy giáp trạng bẩm sinh, suy tuyến yên, vàng da do sữa mẹ bất thường [35], [45], [48]. 1.1.4. Một số yếu tố gây vàng da Nhiều nghiên cứu cho thấy trên 56% trẻ sơ sinh vàng da bệnh lý không tìm thấy nguyên nhân. Mặt khác người ta cũng chứng minh được rằng có nhiều yếu tố liên quan đến tăng bilirubin máu theo bảng sau [6]. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 19 Bảng 1.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ bilirubin máu (theo Maisel 1994) [58] Yếu tố nguy cơ Ảnh hƣởng đến nồng độ bilirubin máu Tăng Giảm Chủng tộc Đông Á, người Mỹ gốc Hy lạp Người Mỹ gốc Phi Gien hoặc yếu tố gia đình Những đứa trẻ cùng huyết thống trước đó bị vàng da Mẹ Tuổi cao, đái đường Tăng huyết áp, Uống thuốc trong thời kỳ thụ thai Ra máu âm đạo 3 tháng đầu Kẽm huyết thanh thấp Hút thuốc Mẹ dùng thuốc Oxytoxin Diazepam Gây tê tuỷ sống Promethazine Phenobarbital, meperidine Reserpine, Aspirin Chloral hydrate, Heroin Antipyrine, rượu Kiểu sinh Sinh đường dưới, vỡ ối sớm Con Đẻ nhẹ cân, đẻ non, trẻ trai Chậm kẹp rốn Bilirubin máu dây rốn cao Chậm thải phân su Bú mẹ, cung cấp thiếu calo Sụt cân sinh lý nhiều Dùng thuốc cho con Chloral hydrate Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 20 1.1.5. Điều trị vàng da tăng bilirubin tự do ở trẻ sơ sinh Ba phương pháp điều trị thường được sử dụng để làm giảm nồng độ bilirubin tự do: chiếu đèn, thay máu và điều trị bằng thuốc. Tuy nhiên, vẫn còn tranh luận về mức độ nào của bilirubin huyết thanh cần phải điều trị, đặc biệt ở những trẻ đẻ đủ tháng khỏe mạnh [11], [31], [41]. 1.1.5.1. Ánh sáng liệu pháp (chiếu đèn) - Chỉ định của chiếu đèn [5], [15], [58], [62]. + Chiếu đèn theo tiêu chuẩn của AAP (Hội Nhi khoa Hoa Kỳ) 2004. Bảng. 1.2. Chỉ định chiếu đèn, thay máu (TM) ở trẻ vàng da đủ tháng Tuổi (giờ) Bilirubil toàn phần mg/dl ( µmol/l ) Theo dõi Chiếu đèn TM nếu chiếu đèn thất bại TM + chiếu đèn tích cực 24 - 48 ≥ 12 (210) ≥ 15 (260) ≥ 20 (340) ≥ 25 (430) 49 - 72 ≥ 15 (260) ≥ 18 (310) ≥ 25 (430) ≥ 30 (510) > 72 ≥ 17 (290) ≥ 20 (340) ≥ 25 (430) ≥ 30 (510) Bảng 1.3. Chỉ định chiếu đèn vàng da tăng Bilirubin ở trẻ non tháng Cân nặng Tuổi Bilirubin toàn phần (µmol/l) 2000g 70) Nguy cơ cao (> 70) > 85 24 - 48 giờ > 85 > 120 > 140 49 - 72 giờ > 120 > 155 > 200 > 72 giờ > 140 > 170 > 240 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 21 + Tất cả các trường hợp vàng da bệnh lý do tăng bilirubin tự do chưa có chỉ định thay máu. + Điều trị dự phòng vàng da sơ sinh bệnh lý ở trẻ sơ sinh có nguy cơ cao. - Chống chỉ định chiếu đèn [58], [71] + Chống chỉ định tuyệt đối trong bệnh Porphyrin niệu bẩm sinh + Vàng da do tăng Bilirubin trực tiếp + Suy tế bào gan hay có tổn thương nhu mô gan - Điều kiện chiếu đèn [6], [15], [32], [41] + Nguồn sáng: sử dụng các nguồn sáng trong khoảng quang phổ tốt nhất để làm vỡ và đào thải bilirubin, mà ít có tác dụng phụ nhất đồng thời tập trung được lượng tia sáng ngay tại vị trí tác dụng. Bilirubin hấp thụ hiệu quả là ánh sáng xanh có bước sóng từ 400 nm - 500 nm. + Cường độ ánh sáng: là một hàm số của khoảng cách đến nguồn sáng, do đó nguồn sáng nên đặt càng gần bệnh nhân càng tốt (12 - 16 inches) (30,5 - 40,6 cm). Cường độ ánh sáng có tác dụng để điều trị với mức tối thiểu là 5 microwatte/cm2/ nm (thông thường từ 5 - 12 microwatte/cm2/nm). Có thể tác dụng tốt với mức 30 microwatte/cm 2/nm đo tại da) + Diện tích bề mặt: diện tích bề mặt da tiếp xúc nguồn sáng càng lớn, hiệu quả của chiếu đèn càng lớn. Tấm đệm lót của đèn sợi quang học (biliblanket) làm tăng diện tích bề mặt da tiếp xúc nguồn sáng. Ở trẻ non tháng, loại chiếu đèn đôi (đèn overhead cộng với biliblanket) hiệu quả hầu như gấp đôi so với chiếu một đèn. Nền chiếu đèn quang học (biliblamket) có thể bọc quanh bệnh nhân hoặc đặt bên dưới lưng bệnh nhân. Diện tích da được tiếp xúc với ánh sáng càng nhiều thì khả năng hấp phụ ánh sáng của Bilirubin càng cao [32], [41]. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 22 - Các nguồn sáng đang áp dụng (loại đèn): các nguồn đèn đang sử dụng để điều trị hiện nay gồm [6], [7], [32]: + Đèn chiếu vàng da KSE LED LED (viết tắt của Light Emitting Diode - có nghĩa là điốt phát quang) là các điốt có khả năng phát ra ánh sáng hay tia hồng ngoại, tử ngoại. Cũng giống như điốt, LED được cấu tạo từ một khối bán dẫn loại p ghép với một khối bán dẫn loại n. Tùy theo mức năng lượng giải phóng cao hay thấp mà bước sóng ánh sáng phát ra khác nhau (tức màu sắc của LED sẽ khác nhau). Mức năng lượng (màu sắc của LED) hoàn toàn phụ thuộc vào cấu trúc năng lượng của các nguyên tử chất bán dẫn. Dàn đèn gồm 1008 bóng đèn LED Có bước sóng 400 - 500 nm trong dải quang phổ 425 - 475nm. Ưu điểm: gọn nhẹ, bền, tiết kiệm năng lượng. + Đèn tuýp (huỳnh quang - Fluorescent): Đèn ánh sáng trắng hoặc ánh sáng xanh, gồm có: . Bóng đèn Rạng Đông ánh sáng xanh, trắng (sản xuất tại Việt Nam) Dàn đèn gồm 4 - 6 bóng (60cm/bóng) công xuất bóng từ 20 - 40 watt Có bước sóng 450 nm trong dải quang phổ 425 - 475 nm. Đặc điểm đèn: ánh sáng phổ rộng, sử dụng rộng rãi, không có tia cực tím, không bức xạ. . Bóng đèn Philips (sản xuất tại Mỹ) Đặc điểm không bức xạ nhiệt, không có tia cực tím Dàn đèn gồm 4 bóng, dài 40 inches, công suất bóng 20 watt Có bước sóng 450 nm trong dải quang phổ 425 - 475 nm. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 23 + Incandescent (halogens): điển hình là bóng đèn halogen 150 watt, được sử dụng với khoảng cách xa bệnh nhân 50cm để bảo vệ trẻ khỏi sức nóng của nhiệt độ đèn chiếu và tia cực tím (cần bộ lọc tia cực tím). Hình 1.1. Phổ hấp thu ánh sáng của bóng đèn huỳnh quang (Rạng đông) Hình 1.2: Phổ hấp thu ánh sáng của bóng đèn Philips + Đèn sợi quang (Fibroptic blanket). - Cơ chế tác dụng của chiếu đèn: quang chuyển hóa bilirubin Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 24 Trẻ sơ sinh bị vàng da tăng Bilirubin tự do được phơi dưới ánh sáng mặt trời thì màu vàng trên da sẽ mờ dần. Tương tự như vậy Bilirubin trong ống nghiệm rất nhạy cảm với ánh sáng và sẽ biến mất một cách nhanh chóng. Đầu tiên phản ứng quang oxy hoá làm vỡ phân tử Bilirubin. Nhưng Lamola, Ennever, Mc Donagh và Lightner đã chứng minh rằng đồng phân quang học mới là sản phẩm quyết định trong phương pháp chiếu đèn. Các loại đồng phân này được tìm thấy trong quá trình chiếu đèn bằng nhiều phương pháp đo đạc khác nhau. Có 3 phản ứng cùng xảy ra trong quá trình quang liệu pháp: + Phản ứng quang oxy hoá cho ra các đoạn nhỏ tan trong nước. + Hình thành các đồng phân hình học, loại đồng phân này sẽ được bài tiết ra ngoài qua đường mật mà không cần kết hợp. Chúng cũng có thể chuyển ngược lại thành dạng Bilirubin ban đầu. + Hình thành các đồng phân cấu trúc, có tính ổn định, được bài tiết ra ngoài, dưới dạng không đổi, qua mật và nước tiểu [4], [6]. Ngày nay, người ta có thể phân lập hai loại sản phẩm là các đồng phân về hình học đặc biệt là 4Z-15E bilirubin và các loại đồng phân về cấu trúc lumirubin. Vì có các biến đổi do hiện tượng đồng phân của các cầu nối đôi tại vị trí C4 và C15 bilirubin không còn đơn cực, được bài tiết ra ngoài dễ dàng mà không cần trải qua quá trình glucuronyl hoá. Tuy nhiên sự chuyển từ dạng Z sang dạng E trong đồng phân cấu trúc là có thể đảo ngược được, vì thế sắc tố xuất hiện lại trong mật, dưới dạng Z - Z dưới một số điều kiện nào đó nó có thể quay lại hệ tuần hoàn từ ruột. Lumirubin thì ổn định, được bài tiết nhanh nhất dưới dạng nguyên vẹn. Hiện tượng quang vòng hoá xảy ra chậm hơn tuỳ thuộc vào bước sóng. Tốc độ bài tiết các sản phẩm quang học ra ngoài theo thứ tự như sau: Đồng phân cấu trúc > đồng phân hình học Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 25 > quang oxy hoá [55]. Các sản phẩm của quá trình quang liệu pháp, được bài tiết qua mật, một phần qua nước tiểu [41], [71]. - Kỹ thuật chiếu đèn [15], [66], [71]. + Trẻ sơ sinh được cởi trần tối đa, nằm trong lồng ấp. + Che hai mắt bằng vải sẫm màu (không quá lỏng và không quá chặt) để tránh tổn thương võng mạc, đóng bỉm che bộ phân sinh dục. + Kiểm tra thân nhiệt trẻ nếu không có hệ thống điều nhiệt tự động. + Nguồn sáng cách trẻ khoảng 30 - 60 cm. + Thay đổi tư thế trẻ 2 giờ một lần để tăng diện tích da được chiếu đèn. + Chiếu đèn liên tục hay ngắt quãng là tuỳ vào diễn biến và mức độ vàng da của từng trường hợp. + Điều trị và chăm sóc kết hợp: tiếp tục cho trẻ ăn đủ, truyền dịch thêm 10 đến 20% (nằm trong lồng ấp) 30% nằm gường sưởi trong quá trình chiếu đèn. + Ngừng chiếu đèn khi bilirubin máu dưới ngưỡng cho phép. + Đo thông số trong phương pháp chiếu đèn: Sử dụng máy đo năng lượng ánh sáng, là loại máy đặc biệt dùng để đo năng lượng trong quang liệu pháp. Các chỉ số đo năng lượng ánh sáng sẽ được thể hiện bằng đơn vị watte/m 2 hoặc các đơn vị nhỏ hơn microwatte/cm2. Xác định năng lượng ánh sáng thích hợp nhất để điều trị đa số các loại vàng da sơ sinh do tăng bilirubin tự do là vào khoảng 5 - 12 microwatte/cm2/nm. Định lượng lại nồng độ bilirubin máu sau 12giờ, 24 giờ, 48giờ, 72giờ chiếu đèn và đánh giá so sánh trên lâm sàng. - Một số tác dụng phụ của chiếu đèn [1], [60], [66] + Gây tổn thương võng mạc mắt do đó phải che mắt cho trẻ bằng băng xẫm màu và kín. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 26 + Sốt và mất nước có thể xảy ra nhưng dễ khắc phục bằng cách kiểm soát thân nhiệt và bù 10 - 20% nhu cầu nước hàng ngày cho các trẻ đang chiếu đèn. + Hội chứng trẻ da đồng (Bronze baby syndrome), do tăng bilirubin kết hợp, chiếu đèn gây phân hủy (photodestruction) porphyrin đồng, làm nước tiểu và da có màu đồng. + Thiếu máu: thường chỉ gặp trong tình huống chiếu đèn liên tục, tích cực với liều cao do tan máu mạnh. + Hồng ban, mẩn đỏ da: gặp khoảng 10% trường hợp, hồng ban thường xảy ra sau 30 phút điều trị chiếu đèn. + Tiêu chảy có tính chất tạm thời do tăng mật trong đường ruột. 1.1.5.2. Thay máu [2], [46], [51] - Chỉ định: tiêu chuẩn điều trị thay máu dựa theo tiêu chuẩn của AAP (Hội Nhi khoa Hoa Kỳ) (2004) [2], [5], [58]. Bảng 1.4. Chỉ định thay máu (khi chiếu đèn thất bại) Cân nặng Tuổi Bilirubin toàn phần (µmol/l) 2000g 170 - 255 > 255 > 270 - 310 24 - 48 giờ > 170 - 255 > 255 > 270 - 310 49 - 72 giờ > 170 - 255 > 270 > 290 - 320 > 72 giờ > 255 > 290 > 310 - 340 - Sử dụng thay máu: khi có nguy cơ vàng nhân não. Thay máu bằng gấp đôi thể tích có thể thay thế 85% hồng cầu tuần hoàn và làm giảm nồng độ Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 27 bilirubin khoảng một nửa so với giá trị trước đó. Ngoài việc đào thải bớt bilirubin, truyền thay máu có thể điều chỉnh thiếu máu nặng. - Hướng dẫn chung: không có một nồng độ bilirubin đặc hiệu nào có thể được xem là an toàn hay nguy hiểm cho tất cả bệnh nhân bởi vì sự thay đổi từ bệnh nhân này đến bệnh nhân khác do tính thấm của hàng rào mạch máu não. Các chỉ số thực hành được Viện Hàn lâm Nhi khoa Hoa Kỳ xuất bản tháng 11/1994 khuyến cáo thay máu cho trẻ đủ tháng khỏe mạnh khi nồng độ bilirubin huyết thanh toàn phần từ 427,5 µmol/l - 513 µmol/l. - Các yếu tố có thể ảnh hưởng quyết định thực hiện thay máu bao gồm sự trưởng thành của trẻ, trọng lượng lúc sinh, tuổi, tốc độ tăng bilirubin > 0,5mg/dl/giờ (8,55µmol/l/giờ) và có giảm oxy máu, nhiễm toan, nhiễm trùng máu hoặc giảm protein máu. 1.1.5.3. Thuốc [22], [49], [62] - Phenobarbital: Phenobarbital ảnh hưởng đến chuyển hóa của bilirubin bằng cách tăng nồng độ ligandin trong các tế bào gan, làm tăng sản xuất glucuronyl transferase và làm tăng bài tiết bilirubin. Cần 3 - 7 ngày mới có hiệu quả. Chỉ định phenobarbital khi bắt đầu vàng da hoặc ngay cả lúc sinh không hiệu quả bằng chỉ định cho mẹ lúc mang thai ≥ 2 tuần trước khi sinh. Phenobarbital cũng được sử dụng để điều trị bệnh thiếu men Glucuronyl Transferase type II và hội chứng Gilbert ở trẻ nhỏ. - Metalloporphyrin: chất tổng hợp tương tự (analog) như Hem, metalloporphyrin được chứng tỏ ức chế hem oxygenase (HO), enzyme trong dị hóa Hem. Do tác dụng ức chế cạnh tranh, metalloporphyrin làm giảm sản xuất bilirubin. Mesoporphyrin (Tinmesoporphyrin: SnMP) là một chất ức chế hem oxygenase hiệu quả đã được nghiên cứu rộng rãi. Thuốc đã được báo cáo hiệu quả ở liều tiêm bắp duy nhất (6 mmol/kg) ở bệnh nhân bị bệnh huyết tán, làm giảm đáng kể nồng độ bilirubin huyết thanh toàn bộ, do đó tránh phải thay máu. Một báo cáo khác đã cho thấy liều duy nhất của SnMP có thể ngừa tăng Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 28 bilirubin máu nặng ở trẻ sơ sinh bị thiếu G6PD. Tác dụng bất tiện duy nhất là ban đỏ da nhẹ thoáng qua khi sử dụng kết hợp với chiếu đèn ở trẻ đẻ non. - Immunoglobulin tĩnh mạch (IVIG): trong trường hợp huyết tán đồng miễn dịch. Liều dùng 500 - 1000 mg/kg/ngày, tiêm tĩnh mạch trong 2 ngày [70]. - Truyền albumin: có thể có ích khi nồng độ bilirubin >20 mg/dl và nồng độ albumin huyết thanh < 30 g/dl. Truyền 1g albumin 1 giờ trước khi thay máu có thể cải thiện sự đào thải bilirubin. Phải xem xét cẩn thận thể tích dịch và tình trạng tim mạch trước khi cho albumin [63]. 1.1.5.4. Điều trị nguyên nhân vàng da tăng bilirubin tự do Thường gặp khó khăn trong việc tìm nguyên nhân vàng da tăng bilirubin tự do trẻ sơ sinh. Nếu do thiếu men G6PD thì hướng dẫn gia đình tránh cho trẻ không dùng một số thuốc hoặc thức ăn có thể gây tan máu, bệnh huyết tán bẩm sinh thì trẻ thường xuyên phải truyền máu [15], [22], [69]. 1.1.6. Tiên lượng bệnh Vàng da sơ sinh do tăng bilirubin tự do là một hiện tượng tự nhiên, liên quan tới đặc điểm chuyển hoá bilirubin trong cơ thể trẻ ở những ngày đầu sau sinh. Nói chung là một hiện tượng sinh lý bình thường. Nhưng do nhiều nguyên nhân khác nhau, trẻ có thể bị vàng da quá mức, trở thành vàng da bệnh lý. Cùng với sự phát triển của xã hội, nhận thức ngày một nâng cao, bệnh nhân được phát hiện và điều trị sớm, mức độ vàng da không quá cao và tăng không quá nhanh thì hầu hết tiên lượng đều tốt, bệnh nhân ra viện sau vài ngày điều trị bằng ánh sáng liệu pháp, trẻ phát triển hoàn toàn bình thường không để lại di chứng gì. Một số nước phát triển hầu như không có trẻ sơ sinh vàng da tăng bilirubin tự do phải thay máu, trẻ sơ sinh được theo dõi chặt chẽ từ 3 đến 5 ngày sau đẻ và các bà mẹ đều được hướng dẫn theo dõi về vàng da trẻ sơ sinh, nên trẻ luôn được điều trị kịp thời và hiệu quả [36], [40],[45], [48]. 1.2. Tình hình nghiên cứu về vàng da sơ sinh do tăng bilirubin tự do Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 29 1.2.1. Nghiên cứu ở trong nước Năm 1969 - 1978, theo thống kê về tình hình bệnh tật tại Hà Nội trong 10 năm của khoa Sơ sinh Viện Bảo vệ sức khoẻ trẻ em, tác giả Tô Thanh Hương cho thấy vàng da do tăng bilirubin tự do bệnh lý ở trẻ sơ sinh là khá phổ biến, chiếm (18,1%) trường hợp trẻ nhập viện [9]. Theo Nguyễn Thị Kiểm (1989) tại Bệnh viện Bảo vệ bà mẹ trẻ sơ sinh (BVBMTSS) Hà Nội phương pháp điều trị vàng da sơ sinh phổ biến lúc bấy giờ là chiếu đèn với gardenan, truyền huyết tương, ít khi phải thay máu [16]. Kết quả nghiên cứu về nồng độ bilirubin máu trong 10 ngày đầu sau sinh ở trẻ em đủ tháng, khoẻ mạnh tại Việt Nam cho thấy nồng độ tăng cao đến ngày thứ 5[12]. Nghiên cứu về bệnh vàng da tăng bilirubin tự do ở trẻ sơ sinh non tháng của tác giả Lê Diễm Hương có giá trị tốt trong điều trị vàng da cho trẻ đẻ non tháng [8]. Có nhiều công trình nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và điều trị vàng da tăng bilirubin tự do bệnh lý cho trẻ sơ sinh đã được tiến hành như: Công trình nghiên cứu về phân cấp chẩn đoán và điều trị vàng da sơ sinh do tăng bilirubin tự do của Ngô Minh Xuân [31]. Việc sử dụng máy đo bilirubin qua da cũng đã được nhóm tác giả ở bệnh viện BVBMTSS Hà Nội áp dụng cho việc sàng lọc các trường hợp vàng da sơ sinh cần phải được điều trị sớm [17], [24]. Hoàng Minh Sơn cũng đã có công trình nghiên cứu về định lượng bilirubin huyết thanh khi không có điện [25]. Năm 1999 Ngô Minh Xuân đã có công trình nghiên cứu về vấn đề vàng da nặng do tăng bilirubin tự do đã đưa ra kết luận điều trị sử dụng ánh sáng xanh có hiệu quả nhất trong chiếu đèn để điều trị bị vàng da tăng bilirubin tự do ở trẻ sơ sinh [30]. Phạm Đỗ Ngọc Diệp (2003) đã có công trình nghiên cứu về đánh giá hiệu quả điều trị vàng da tăng bilirubin tự do ở trẻ sơ sinh bằng liệu pháp chiếu đèn Halogen tại khoa sơ sinh Bệnh viện Saint - Paul Hà Nội [4], Đặng Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 30 Thị Hải Vân (2003) đã nghiên cứu nhận xét tình hình vàng da sơ sinh tại Bệnh viện Saint - Paul [29] và Bùi Thị Thùy Dương (2008) đã nghiên cứu đánh giá hiệu quả chiếu đèn Rạng đông ánh sáng xanh điều trị vàng da tăng bilirubin tự do tại khoa sơ sinh Bệnh viện Nhi Trung ương [6] tất cả các tác giả đều cho thấy chiếu đèn điều trị vàng da tăng bilirubin tự do bệnh lý ở trẻ sơ sinh có hiệu quả rõ rệt. Nhiều nghiên cứu khác ở Việt Nam cho thấy hiệu quả cao của ánh sáng liệu pháp, góp phần làm giảm đáng kể tỷ lệ thay máu sơ sinh và tỷ lệ tử vong cũng như biến chứng của vàng nhân não ở trẻ sơ sinh [2], [5], [26], [30]. Trong những năm gần đây việc sử dụng chiếu đèn đã được áp dụng rộng rãi tại nhiều Bệnh viện Trung ương cũng như địa phương, những Bệnh viện có lồng ấp sơ sinh và khả năng theo dõi xét nghiệm bilirubin tự do thì đều áp dụng chiếu đèn để điều trị vàng da trẻ sơ sinh. Nhiều tác giả đã nghiên cứu cải tiến đèn chiếu với giá thành thấp mà đạt hiệu quả cao như đèn Compact TD 8,9 W/71, đèn chiếu 2 mặt của Ngô Minh Xuân đạt hiệu quả cao và làm giảm nhanh nồng độ bilirubin máu [32]. Song song với đánh giá hiệu quả của chiếu đèn các tác giả Hà Công Thanh và cộng sự [27], Trần Liên Anh [2] đã đánh giá thay máu trong điều trị những bệnh nhân vàng da tăng bilirubin tự do nặng ở trẻ sơ sinh cho thấy tỷ lệ thay máu còn cao, di chứng do vàng nhân não còn nhiều. Do đó cần đẩy mạnh việc phát hiện kịp thời vàng da sơ sinh để điều trị sớm bằng chiếu đèn sẽ hạn chế được tình trạng thay máu tốn kém và vàng nhân não nguy hiểm. Tại khoa Nhi Bệnh viện ĐKTƯTN đang áp dụng nhiều loại đèn chiếu điều trị vàng da sơ sinh khác nhau, từ loại đèn huỳnh quang tự tạo đơn giản như đến đèn LED hiện đại. Từ tháng 8 năm 2008 đã áp dụng thay máu cho những trẻ sơ sinh vàng da nặng và cho kết quả tốt. Một số tác giả như Khổng Thị Ngọc Mai và Cs đã có tổng kết, báo cáo về một số khía cạnh của vàng Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 31 da ở trẻ sơ sinh tại khoa Nhi Bệnh viện ĐKTƯTN [20], [21]. Nhưng chưa có tác giả nào đi sâu đánh giá toàn diện kết quả điều trị vàng da tăng bilirubil tự do bằng ánh sáng liệu pháp bởi sử dụng các loại đèn chiếu khác nhau, cũng như những yếu tố ảnh hưởng đến kết quả diều trị tại địa bàn trên. 1.2.2. Nghiên cứu ở ngoài nước Ngay từ thế kỷ 18, Morgagni và cộng sự đã mô tả 15 đứa trẻ vàng da. Biểu hiện lâm sàng, dịch tễ học của vàng da sơ sinh được mô tả trong các Y văn thế giới ở thế kỷ XIX thông qua quan sát thấy vàng da xuất hiện đầu tiên ở mặt, sau đó lan dần xuống thân, rồi chân, tay và biến mất theo chiều ngược lại và đã khẳng định việc chẩn đoán xác định chỉ bằng cách định lượng bilirubin máu [34], [44]. Nghiên cứu của Newman và cộng sự cho thấy 10% trẻ da trắng, 4,4% trẻ da đen và 23% trẻ Đông Á có lượng bilirubin máu trên 13 mg%. Theo Kenneth (năm 1956), tỷ lệ vàng da tăng bilirubin máu là 2,5%, trong đó có 6,7% trẻ có bilirubin máu trên 20mg% và 30,5% trẻ có bilirubin máu > 30,5 mg%. Tỷ lệ tổn thương não do tăng bilirubin máu tăng tỷ lệ thuận với nồng độ bilirubin máu tăng. Nên chiếu đèn sớm hơn 6 giờ khi có dấu hiệu vàng da và có bất đồng nhóm máu ABO giữa mẹ và con [54], [65], [68]. Năm 1957, Bệnh viện Rochford General, Essex tai Anh quốc, tác giả Cremer và cộng sự đã quan sát thấy những tác dụng có lợi của ánh sáng trên vàng da sơ sinh. Sau những thử nghiệm phơi trẻ bị vàng da dưới ánh sáng mặt trời trong thời gian từ 2 - 4 giờ đạt hiệu quả tốt, họ bắt đầu sử dụng ánh sáng nhân tạo, để điều trị vàng da sơ sinh vào năm 1958. Năm 1967, Obes Polleri bắt đầu áp dụng phương pháp chiếu đèn ở Nam Mỹ [34], [35]. Từ năm 1968, tại Hoa kỳ trong công trình nghiên cứu do Lucci lãnh đạo có các công trình nghiên cứu ở mức độ hàn lâm về toàn bộ vấn đề này. Kể từ đó, có hàng loạt các đề tài khoa học công bố về phương pháp chiếu đèn điều trị trẻ vàng da tăng bilirubin tự do ở trẻ sơ sinh. Nhiều hội thảo quốc tế về Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 32 chiếu đèn điều trị vàng da sơ sinh được tổ chức khắp nơi trên thế giới như tại Chicago (1969), Jesusalem (1974), Padua (1983), Creifwald (1980), (1985), (1989) và tại Tieste (1990), (1992). Tại Anh (1990), William J Cashore đã nghiên cứu đánh giá về ngộ độc não của bilirrubin [72]. Vì vậy, sử dụng liệu pháp ánh sáng để điều trị vàng da tăng bilirubin tự do đã được triển khai rộng rãi và mang lại hiệu quả tốt, góp phần làm giảm tỷ lệ thay máu hoặc biến chứng nặng do vàng da tăng bilirubin tự do. Ngày nay một số tác giả đi sâu nghiên cứu cải tiến các loại đèn chiếu mới nhằm giảm nhanh nồng độ bilirubin trong máu như: Jun H. Kang (2005) đánh giá hiệu quả chiếu đèn 2 mặt [53], C. Djiokomuljianto (2006) đánh giá hiệu quả chiếu đèn màn bức xạ trắng giá thành thấp [43]. Nhiều công trình nghiên cứu đã cho thấy việc chiếu đèn thường không gây nguy hiểm gì cho trẻ, chỉ có một số tác dụng phụ thoáng qua như sốt, mẩn đỏ da, đi ngoài phân lỏng thường xử trí bổ sung thêm dịch, tăng chế độ ăn hoặc chiếu đèn ngắt quãng [53], [56]. Các nghiên cứu và áp dụng thay máu trong điều trị vàng da sơ sinh nặng đã được triển khai ở nhiều nước phát triển, đặc biệt là ở Châu Âu và chuyển dần sang các nước đang phát triển. Năm 1989, Dikshit và cộng sự đã đánh giá thay máu sơ sinh vàng da ở Ấn Độ [46], năm 2006, NR. Kaini và cộng sự đã đánh giá tổng quát và sự phổ biến vàng da sơ sinh ở các đơn vị chăm sóc tích cực ở Nepal [64], năm 1999 Hsio-Bai Yang nghiên cứu vàng da sơ sinh thay máu ở trẻ có bất đồng nhóm máu ABO [52],... Ngày nay, ngoài điều trị vàng da tăng bilirubin bằng chiếu đèn, thay máu các tác giả còn nghiên cứu tìm cách quản lý, tiếp cận và phát hiện sớm vàng da để can thiệp như: A. Hobbs (2009), nghiên cứu xu hướng nhập viện và quản lý vàng da ở Mỹ [39], A Amirshaghi (2008) đã nghiên cứu hiểu biết, kiến thức thực hành vàng da sơ sinh ở Iran [36], A Cakmak (2008) nghiên cứu dấu hiệu sinh hóa chỉ dẫn sớm chẩn đoán và tiên lượng vàng da sơ sinh [37], A. D. Chowdhury, D. B. Shortland, M. Hussey (2008), nghiên cứu sự hiểu biết vàng da sơ sinh để quản lý, tiếp cận phát hiện sớm ở Anh [34]. Đồng thời các tác giả quan tâm Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 33 nghiên cứu các yếu tố liên quan, ảnh hưởng đến vàng da và các điều trị hỗ trợ khác như: H. D. Buiter, S. S. Dijkstra, R. F. Oude Elferink, P. Bijster, H. A. Woltil, H. J. Verkade (2008) nghiên cứu sự liên quan với chế độ dinh dưỡng ở trẻ sơ sinh vàng da [50], M.B O. Olusanya (2006) về sự liên quan với yếu tố nhiễm khuẩn ở trẻ điều trị vàng da kéo dài [61], McGraw - Hill (2004) cũng đã nghiên cứu các vấn đề bệnh tật kèm theo và sử dụng thuốc ở trẻ sơ sinh vàng da [62], S. De Smet, F. Monpoux, C. Dageville, A. M. Maillotte, F.Casagrande, P. Boutte (2009) nghiên cứu sử dụng thuốc miễn dịch liều cao ở trẻ vàng da sơ sinh có nhiễm khuẩn, huyết tán đồng miễn dịch [70] và SK. Moerschel đã nghiên cứu về thực hành tiếp cận vàng da sơ sinh [69]. Như vậy cho thấy điều trị vàng da tăng bilirubin tự do cơ bản là chiếu đèn, những trường hợp nặng cần phải thay máu và đã được áp dụng hầu hết các nước trên thế giới. Xu hướng điều trị vàng da sơ sinh đi sâu vào việc quản lý, tiếp cận, nâng cao kiến thức cho các bà mẹ và cộng đồng, tăng cường theo dõi sau đẻ, chẩn đoán và điều trị sớm vàng da tăng bilirubin tự do trẻ sơ sinh để hạn chế tối đa điều trị thay máu và biến chứng vàng nhân não, xu hướng cải tiến chất lượng đèn chiếu và điều trị hỗ trợ để giảm nhanh nồng độ bilirubin máu. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 34 Chƣơng 2 ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tƣợng nghiên cứu - Đối tượng nghiên cứu: trẻ sơ sinh được chẩn đoán xác định là vàng da tăng bilirubin tự do có chỉ định điều trị chiếu đèn. - Đối tượng loại trừ + Trẻ vàng da do tăng bilirubin trực tiếp. + Trẻ có diễn biến nặng trước khi chiếu đèn do mắc bệnh kèm theo khác (suy hô hấp nặng, nhiễm trùng huyết, tắc ruột bẩm sinh... ) không thể thực hiện chiếu đèn. + Trẻ có chỉ định thay máu và đã được chiếu đèn trước khi vào viện. 2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu - Địa điểm: khoa Nhi Bệnh viện ĐKTƯTN - Thời gian: từ ngày 01 /01 /2009 đến 30 /06 /2009. 2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả. 2.3.2. Chọn mẫu: - Kỹ thuật chọn mẫu: chọn mẫu thuận tiện - Cỡ mẫu: Áp dụng theo công thức tính cỡ mẫu như sau: P (1 - p) n = Z 2 1 -  /2 d 2 Trong đó: n: là cỡ mẫu cần có p: là tỷ lệ vàng da tăng bilirubin tự do (p = 0.21)[5] 1 - p = 0,8 d: là độ chính xác mong muốn (chọn d = 0,07) Z 2 1 - α /2 : hệ số tin cậy = 1,96 2 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 35 Thay vào công thức tính được n = 125 Trong nghiên cứu này chúng tôi thu thập được 131 bệnh nhân, như vậy mẫu nghiên cứu đủ lớn đáp ứng với yêu cầu nghiên cứu. 2.3.3. Chỉ tiêu nghiên cứu - Tuổi thai: trẻ đẻ đủ tháng (≥ 37 tuần) và đẻ non (< 37 tuần). - Giới: nam và nữ. - Dân tộc: dân tộc kinh và dân tộc thiểu số (gồm các dân tộc khác). - Cân nặng: cân nặng ngay sau khi sinh, cân nặng khi vào viện. - Tuổi vàng da: tính theo giờ tuổi sau sinh, chia các mốc theo bảng chỉ định chiếu đèn của Hội Nhi khoa Hoa Kỳ (AAP 2004) [5], [15], [58]. 72 giờ. - Vùng vàng da (mức độ vàng da): theo phân vùng vàng da của Kramer (1996) [5], [58]. - Tuổi trung bình xuất hiện vàng da: tính theo ngày tuổi từ khi đẻ đến khi xuất hiện vàng da - Tiền sử sản khoa: tiền sử về cách trẻ được sinh ra (đẻ thường, đẻ chỉ huy và mổ lấy thai). Tình trạng ngạt hoặc suy hô hấp sau đẻ. - Thời gian chiếu đèn trung bình: tính theo ngày từ khi đưa trẻ vào chiếu đèn cho đến khi kết thúc quá trình chiếu đèn. - Bệnh nhiễm khuẩn kèm theo: viêm phổi, viêm rốn, viêm da, tiêu chảy. - Kết quả điều trị: khỏi, thay máu, tử vong hoặc xin về. - Tác dụng phụ của chiếu đèn: mẩn đỏ da, sốt, mất nước, tiêu chảy, hội