Đánh giá suy chức năng thượng thận ở bệnh nhân dùng Glucocorticoid dài hạn bằng các nghiệm pháp động

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Số 4 * 2014 Nghiên cứu Y học 69 ĐÁNH GIÁ SUY CHỨC NĂNG THƯỢNG THẬN Ở BỆNH NHÂN   DÙNG GLUCOCORTICOID DÀI HẠN BẰNG CÁC NGHIỆM PHÁP ĐỘNG  Trần Quang Nam*, Nguyễn Thy Khuê*  TÓM TẮT  Mục tiêu: Đánh giá suy thượng thận thứ phát trên bệnh nhân đang dùng glucocorticoid dài hạn bằng các  nghiệm pháp động.  Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Thiết kế cắt ngang, thực hiện tại khoa Nội tiết, bệnh viện Nhân  dân 115 từ 2/2009 tới 9/2012. Chọn bệnh nhân từ 16 tới 70 tuổi, đang dùng glucocorticoid dài hạn đang trong  giai đoạn liều thấp duy trì, có chỉ định đánh giá chức năng vỏ thượng thận. Bệnh nhân được làm nghiệm pháp  Synacthen tác dụng ngắn 250μg (đo cortisol huyết tương 0 phút trước, 30 phút và 60 phút sau tiêm Synacthen),  sau đó ít nhất 3 ngày thực hiện nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin. Tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán suy  thượng thận dựa vào cortisol huyết tương tối đa < 18 mcg/dL trong nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin.  Kết quả: Có 101 bệnh nhân, tuổi trung bình 36 ± 12 năm, 66% là nữ. Tỉ lệ bệnh nhân suy thượng thận  đánh giá bởi nghiệm pháp hạ đường huyết là 71%. Phân tích đường cong ROC của nồng độ cortisol huyết tương  buổi sáng có diện tích dưới đường cong là 0,71 (95% KTC: 0,6‐0,8; p<0,0005). Ngưỡng điểm cắt của cortisol nền  trong chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận là 9,9 μg/dL, ở mức này sẽ cho độ nhạy là 64% và độ chuyên là  72%. Nghiệm pháp Synacthen có diện tích dưới đường cong ROC (receiver operating characteristic) của cortisol  huyết tương tối đa là 0,84 (95% KTC: 0,75 ‐ 0,90; p <0,0001) và điểm cắt cortisol huyết tương tối đa là 21,4  μg/dL trong chẩn đoán suy thượng thận thứ phát với độ nhạy 78% và độ đặc hiệu 79%.  Kết luận: Suy thượng thận thứ phát rất thường gặp trên bệnh nhân dùng glucocorticoid dài hạn với tỉ lệ là  71%. Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy cortisol huyết tương nền trong chẩn đoán suy thượng thận thứ phát có  một số hạn chế. Nghiệm pháp synacthen tác dụng ngắn 250 μg có với ngưỡng cortisol huyết tương tối đa là 21,4  μg/dL có giá trị dùng trong đánh giá chức năng thượng thận ở những người dùng glucocorticoid dài hạn trước  khi ngưng thuốc.  Từ khóa: Cortisol huyết tương, suy thượng thận, nghiệm pháp synacthen ngắn, nghiệm pháp hạ đường  huyết bằng insulin  ABSTRACT  EVALUATION OF ADRENAL FUNCTION BY DYNAMIC TESTS   IN LONG‐TERM GLUCOCORTICOID USERS   Tran Quang Nam, Nguyen Thy Khue * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 ‐ No 4 ‐ 2014: 69 ‐ 76  Objective: To assess secondary adrenal insufficiency in long‐term glucocorticoid users before withdrawal of  glucocorticoid by using dynamic tests (Synacthen test and insulin hypoglycemia test).  Method: Cross sectional study was conducted at People Hospital 115, Ho Chi Minh City from 2/2009 to  2/2012. Long‐term glucocorticoid users from 16 to 70 years of age on low dose of glucocorticoid were recruited.  All patients had adrenal function assessment. Synachten test (STT) 250 μg was performed first and then insulin  hypoglycemia test (IHT) performed at  least 3 days later. Adrenal  insufficiency was defined as maximal plasma  cortisol in IHT less than 18 μg/dL. The IHT was used as the ʹgold standardʹ in assessing the HPA axis.  Results: 101 patients (66% female) had mean age of 36 ± 12 years. Proportion of adrenal insufficiency was  71%. For diagnosis of secondary adrenal insufficiency, morning basal cortisol concentration had area under ROC  curve of 0.71 (95% CI: 0.6‐0.8; p<0.0005) and cut off at 9.9 μg/dL (sensitivity of 64% and specificity of 72%.  * Bộ Môn Nội Tiết, Đại Học Y Dược TP HCM  ** Bộ Môn Nội Tiết, Đại Học Y Dược TP HCM  Tác giả liên lạc: ThS.BS Trần Quang Nam  ĐT: 0908386382   Email: tranqnam@yahoo.com  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Số 4 * 2014 70 Synacthen  test was used  for diagnosis of secondary adrenal  insufficiency with area under ROC curve of 0.84  (95% CI: 0.75‐0.90; p<0.0001) and maximal plasma cortisol cut off at 21.4 μg/dL with sensitivity of 78% and  specificity of 79%.   Conclusion: secondary adrenal insufficiency was very frequent at 71% in long‐term glucocorticoid users.  Morning  basal  cortisol  concentration  had  some  limitations  in  assessing  adrenal  function. Maximal  plasma  cortisol  value  of  21.4  μg/dL  as  cut‐off  in  short Synacthen  test  (250  μg) was valid  test  for  assessing  adrenal  function.  Keywords: Basal plasma cortisol, adrenal insufficiency, short synacthen test, insulin hypoglycemia test  ĐẶT VẤN ĐỀ  Một  trong  các  biến  chứng  quan  trọng  ở  những bệnh nhân dùng glucocorticoid dài hạn là  trục hạ đồi ‐ tuyến yên  ‐ thượng thận bị ức chế  chức năng dẫn tới  làm giảm khả năng đáp ứng  đối với các  tình  trạng stress  (như nhiễm  trùng,  chấn thương, phẫu thuật) và bệnh nhân có thể  rơi vào tình trạng nguy kịch nếu không được bù  glucocorticoid kịp  thời(9). Đây  là  tình  trạng suy  thượng  thận  thứ phát,  tần suất có  thể  thay đổi  tùy  theo  nghiên  cứu  từ  56%  ‐77%(1,7,10).  Trước  khi muốn  ngưng  thuốc  cần  đánh  giá  sự  hoạt  động của vỏ thượng thận, tránh ngưng đột ngột  có thể đưa đến nguy cơ suy thượng thận cấp.   Mặc dù nghiệm pháp hạ đường huyết được  xem là tiêu chuẩn vàng để khảo sát dự trữ trục  HĐ‐TY‐TT, nhưng thực hiện phải mất nhiều thời  gian, công sức và có chống chỉ định trong bệnh  tim thiếu máu cục bộ, tiền căn động kinh. Do đó  thường  bệnh  nhân  được  dùng  các  xét  nghiệm  thay  thế. Xét  nghiệm  cortisol huyết  tương nền  buổi sáng  ít có giá trị trong tiên đoán khả năng  đáp ứng của thượng thận với kích thích. Nghiệm  pháp  kích  thích  bằng  Synacthen  (ACTH)  được  nhiều nghiên cứu cho thấy có thể gián tiếp đánh  giá  trục  HĐ‐TY‐TT  ở  những  người  có  suy  thượng thận thứ phát dài hạn. Nghiệm pháp này  dựa  trên  cơ  sở  cho  rằng  giảm  ACTH  (adrenocorticotropic  hormone)  kéo  dài  dẫn  tới  teo  thượng  thận, do  đó  sẽ không  đáp  ứng với  ACTH  ngoại  sinh. Về  lý  thuyết,  nghiệm  pháp  ACTH 250 μg liều cao có thể gây âm tính giả, bỏ  sót những trường hợp suy thượng thận thứ phát  nhẹ, trong khi đó dùng liều thấp ACTH 1 μg sẽ  nhạy hơn  trong  xác  định bệnh nhân bị  ức  chế  nhẹ trục HĐ‐TY‐TT. Tuy nhiên, chưa rõ nghiệm  pháp  ACTH  liều  thấp  hay  liều  cao  ưu  điểm  hơn(2,8). Ngưỡng cortisol đáp ứng bình  thường  với ACTH  trong nghiệm pháp  synacthen  cũng  thay  đổi  tùy nghiên  cứu  từ 500  tới 600 nmol/L  (từ 18,1 – 21,7 μg/dL).   Ở Việt Nam cho tới nay chưa có báo cáo về  đánh giá biến  chứng  của dùng glucocorticoid  dài hạn  trên  trục hạ đồi  ‐  tuyến yên  ‐  thượng  thận  bằng  cách dùng  các  nghiệm  pháp  động  này. Do đó nghiên cứu này thực hiện để đánh  giá  tình  trạng  suy  chức năng vỏ  thượng  thận  do  dùng  glucocorticoid  dài  hạn  bằng  các  nghiệm pháp động.  ĐỐI TƯỢNG ‐ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU   Thiết kế nghiên cứu  Nghiên  cứu  cắt  ngang,  được  tiến  hành  tại  khoa nội tiết Bệnh Viện Nhân Dân 115, TP Hồ Chí  Minh từ tháng 2 năm 2009 tới tháng 9 năm 2012.  Đối tượng nghiên cứu  Bệnh nhân đang dùng glucocorticoid dài hạn  hoặc có tiền căn dùng glucocorticoid.   Tiêu chuẩn chọn bệnh  Các bệnh nhân tuổi từ 16 tới 70, đang dùng  glucocorticoid kéo dài (>=2 tuần).  Đang  dùng  liều  glucocorticoid  duy  trì  tương đương hay thấp hơn prednisone từ 5 tới  10 mg hoặc methylprednisolone 4 tới 8 mg mỗi  ngày.  Liều  này  ổn  định  ít  nhất  2  tuần  trước  nghiên cứu.  Tiền căn dùng  thuốc nguồn gốc không rõ  loại  (khả  năng  chứa  glucocorticoid)  có  biểu  hiện Cushing (da mỏng, dễ bầm máu, vẻ mặt  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Số 4 * 2014 Nghiên cứu Y học 71 Cushing....)  và  cortisol  huyết  thanh  buổi   sáng thấp.  Tiêu chuẩn loại trừ  Dùng  glucocorticoid  dưới  2  tuần;  Đang  có  bệnh lý cấp tính; Đang dùng liều glucocorticoid  tấn  công  kiểm  soát  bệnh  lý  theo  chỉ  định; Có  chống  chỉ  định  của  nghiệm  pháp  hạ  đường  huyết bằng insulin (bệnh tim thiếu máu cục bộ,  tiền căn động kinh); Đang dùng  thuốc có chứa  estrogen; Chu kỳ thức ngủ thay đổi (ví dụ:  làm  ca đêm).  Bệnh nhân được giải thích về ý nghĩa nghiên  cứu này và  đồng ý ký  tên vào bản  ưng  thuận  tham gia vào nghiên cứu, sau đó mới tiến hành  nghiên cứu. Nếu bệnh nhân dưới 18 tuổi phải có  cha hoặc mẹ đồng ý ký tên vào bản ưng thuận.  Bệnh nhân sẽ không phải trả chi phí khám bệnh  và xét nghiệm liên quan tới nghiên cứu.  Phương pháp chọn mẫu  Được  tính  theo  công  thức  N=(Z2  1‐α/2  p(1‐ p))/d2. Trong đó Z1‐α/2=1.96; α=0.05; d= 0,1 và p là  tỉ  lệ bệnh nhân dùng glucocorticoid dài hạn bị  suy thượng thận thứ phát theo nghiên cứu dẫn  đường  của  chúng  tôi  trên  29  bệnh  nhân  là  65,5%(12). Dự tính thực tế có thể mất mẫu 10%, cỡ  mẫu sẽ là 100 bệnh nhân  Qui trình thực hiện nghiên cứu   Sau khi dùng glucocorticoid kéo dài điều trị  khi bệnh  lý  chính  đã  ổn  định bệnh nhân  được  bác sĩ điều trị cho giảm liều và duy trì liều thấp.  Nếu bệnh nhân thỏa tiêu chí chọn bệnh như trên  và không có tiêu chuẩn loại trừ sẽ được đưa vào  nghiên cứu.  Các bệnh nhân được thu thập các đặc tính về  lâm sàng và cận lâm sàng  Tuổi (năm), giới tính.  Bệnh lý chính có chỉ định glucocorticoid.  Mạch,  huyết  áp  (mmHg),  cân  nặng  (kg),  chiều cao (mét), vòng eo (cm).    Biểu hình cushing: mặt tròn đỏ, da mỏng, dễ  bầm máu, mập vùng trung tâm, rạn da, teo cơ.  Đường huyết đói.  Đánh giá chức năng thượng thận  Trước khi đánh giá chức năng thượng thận,  prednisone  hoặc methylprednisolone  sẽ  được  ngưng sử dụng trong 48 giờ. Bệnh nhân sẽ nhịn  đói qua đêm, cả 2 nghiệm pháp được bắt đầu  trong khoảng từ 7‐10 giờ sáng. Mỗi bệnh nhân  được làm cả 2 nghiệm pháp Synacthen liều 250  μg  tác dụng ngắn  và nghiệm pháp hạ  đường  huyết  bằng  insulin  thực hiện  vào  2 buổi  sáng  khác nhau,  cách nhau  ít nhất 3 ngày. Nghiệm  pháp  Synacthen  tác  dụng  ngắn  250  μg  được  thực hiện vào 1 ngày, sau đó nghiệm pháp hạ  đường huyết bằng insulin được tiến hành trong  1 ngày khác.  Nghiệm pháp Synacthen (ACTH tổng hợp) tác  dụng ngắn 250μg  Được thực hiện như sau: tiêm mạch 1 ống  Synacthen  250μg  tác  dụng  ngắn.  Đo  cortisol  huyết  tương nền vào  trước khi  tiêm  thuốc  (0  phút), sau khi tiêm 30 phút và 60 phút. Căn cứ  vào đáp ứng cortisol huyết tương tối đa trong  nghiệm pháp Synacthen để đánh giá khả năng  đáp  ứng  của  vỏ  thượng  thận  suy  chức  năng  hay không.  Nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin  Bắt  đầu  tiến  hành  vào  buổi  sáng  sau  khi  nhịn đói qua đêm. Bệnh nhân nằm trên giường  trong thời gian  làm nghiệm pháp, được bác sĩ  và điều dưỡng theo dõi sát. Kim luồn được đặt  vào tĩnh mạch ở hố phía trước khuỷu tay, sau  đó  được  tiêm  mạch  insulin  người  tác  dụng  nhanh Actrapid 0,1 IU/kg. Nếu bệnh nhân béo  phì hoặc đái tháo đường típ 2 sẽ được cho liều  insulin Actrapid  là  0,15  IU/kg  cân  nặng. Các  biểu hiện  lâm sàng của hạ đường huyết được  theo  dõi  sát  và  đo  đường  huyết  mao  mạch  bằng máy  đo  tại  giường. Mẫu máu  được  lấy  đo cortisol vào các thời điểm 0, 30, 60, 90, 120  phút sau khi tiêm insulin. Nghiệm pháp được  xem  là  đạt  yêu  cầu  khi  ghi  nhận  mức  hạ  đường huyết dưới 45 mg/dL(3). Khi bệnh nhân  có triệu chứng hạ đường huyết sẽ để kéo dài 5  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Số 4 * 2014 72 phút và  sau  đó  tiêm mạch glucose  30%  40ml  để bệnh nhân hết triệu chứng.   Kết quả nghiệm pháp hạ đường huyết được  xem là tiêu chuẩn vàng tham chiếu xác định suy  chức năng vỏ thượng thận. Nghiệm pháp được  gọi  là  âm  tính  (chức  năng  thượng  thận  bình  thường) khi nồng độ cortisol tối đa (xác định là  giá  trị  cortisol  tối  đa  sau  khi  có  kích  thích  hạ  đường  huyết  dưới  45mg/dL)  trong  khi  làm  nghiệm pháp ≥ 18 μg/dL. Nghiệm pháp dương  tính  (suy vỏ  thượng  thận) khi nồng  độ cortisol  tối đa trong khi làm nghiệm pháp < 18 μg/dL(11).   Phương pháp đo cortisol huyết tương  Phương pháp đo cortisol huyết tương dùng  trong  nghiên  cứu  này:  nồng  độ  cortisol  huyết  tương được bằng phương pháp miễn dịch vi hạt  hóa  phát  quang  (Chemiluminescent  microparticle  immunoassay)  với  hệ  thống máy  Architect,  công  ty Abbott,  của Mỹ. Hệ  số  biến  thiên  (coefficient  of  variation)  ở  từng mức  đo  cortisol là 4% (ở mức cortisol là 2,9 μg/dL), 2,5%  (ở mức cortisol là 39,8 μg/dL), và là 3,3% (ở mức  cortisol  là 53,3 μg/dL. Xét nghiệm  thực hiện  tại  Trung  tâm  chẩn  đoán y khoa MEDIC  đã  được  cấp giấy chứng nhận của Trung tâm kiểm chuẩn  xét nghiệm Thành phố Hồ Chí Minh.  Phương pháp phân tích số liệu  Số  liệu  được nhập vào Excel 2010 và xử  lý  bằng  phần  mềm  Stata/SE  10.0  cho  Window.  Cortisol huyết tương được trình bày dưới dạng  trung bình (TB) ± độ lệch chuẩn (ĐLC). Các biến  số liên tục có phân phối không chuẩn được trình  bày bằng trung vị (tối thiểu, tối đa). So sánh giữa  2 trung bình của 2 nhóm bằng phép kiểm t. Hệ  số tương quan Pearson dùng đánh giá sự tương  quan giữa 2 biến số liên tục có phân phối chuẩn.  Dùng  phép  kiểm  tương  quan  Spearman  đánh  giá tương quan nếu có biến số  liên tục có phân  phối không  chuẩn. Xác  định  đường  cong ROC  (the receiver operaring characteristics) cho giá trị  cortisol  huyết  tương  nền  buổi  sáng  và  cortisol  huyết  tương  tối  đa  trong  nghiệm  pháp  Synacthen tác dụng ngắn 250μg trong đánh giá  chức năng  thượng  thận, dùng nghiệm pháp hạ  đường huyết bằng insulin làm tham chiếu. Phân  tích được xem là có ý nghĩa thống kê khi p< 0,05.  KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU   Đặc  điểm  chung  của  các bệnh nhân  tham gia  nghiên cứu  Có  101  bệnh  nhân dùng  glucocorticoid dài  hạn có đủ tiêu chuẩn đưa vào nghiên cứu. Đặc  điểm  của  các  bệnh  nhân  này  được  trình  bày  trong bảng 1. Tuổi trung bình của dân số nghiên  cứu  là 36±12 năm. Nữ giới chiếm 66%  (67/101).  Đa  số bệnh nhân  đang dùng glucocorticoid do  có chỉ định điều  trị bệnh  lý hội chứng  thận hư  nguyên  phát  (57%),  lupus  đỏ  (21%)  và  viêm  khớp dạng  thấp  (9%). Có một số bệnh nhân có  tiền căn  sử dụng  thuốc không  rõ  loại  (11%) và  xuất  hiện  các  biểu  hiện  lâm  sàng  gợi  ý  suy  thượng thận do glucocorticoid ngoại sinh, do đó  được  chỉ  định  đánh  giá  chức  năng  vỏ  thượng  thận tiết cortisol. Các bệnh nhân tham gia nghiên  cứu  có  liều glucocorticoid duy  trì  được  tính  ra  liều tương đương prednisone có trung vị là 4 mg  (tối thiểu là 2 mg, tối đa là 10mg).   Bảng 1. Đặc điểm của nhóm bệnh nhân nghiên cứu  Đặc điểm Kết quả Số bệnh nhân 101 Tuổi (năm, TB+/- ĐLC) 36 ± 12 Giới Nam 34 (34%) Nữ 67 (66%) BMI (kg/m2) 21,3 ± 3,2 Vòng eo (cm) 73,5 ± 8,9 Huyết áp tâm thu (mmHg) 117 ± 13 Huyết áp tâm trương (mmHg) 72 ± 9 Bệnh lý có chỉ định glucocorticoid Hội chứng thận hư 58 (57%) Lupus đỏ 20 (21%) Viêm khớp dạng thấp 9 (9%) Dùng thuốc không rõ loại 11 (11%) Khác (COPD, hen phế quản, Giảm tiểu cầu vô căn) 3 (3%) COPD: bệnh phổi tắc nghẽn mạn; BMI: chỉ số khối cơ thể  =cân nặng (kg)/chiều cao (m)2; TB: trung bình; ĐLC: độ  lệch chuẩn  Kết  quả  của  nghiệm  pháp  hạ  đường  huyết  bằng insulin  Trong quá  trình  thực hiện nghiệm pháp hạ  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Số 4 * 2014 Nghiên cứu Y học 73 đường huyết cho kết quả nồng độ cortisol huyết  tương  trung bình vào  các  thời  điểm 0 phút, 30  phút, 60 phút, 90 phút và 120 phút lần lượt là 9,5  ± 4,6  μg/dL  ; 9,8 ± 5,3  μg/dL; 14,1 ± 6,4  μg/dL;  12,2  ± 5,9  μg/dL và 10,2  ±  5,7  μg/dL. Nồng  độ  cortisol tối đa trung bình là 14,7 ± 6,5 μg/dL. Liều  trung  vị  insulin  Actrapid  được  dùng  cho  các  bệnh nhân là 5 IU (tối thiểu là 3,5 IU và tối đa là  22  IU).  Có  89  bệnh  nhân  (88%)  dùng  1  liều  actrapid và 12 bệnh nhân (12%) phải dùng 2 lần  tiêm  mạch  actrapid  mới  đạt  được  mục  tiêu  đường  huyết  hạ  thấp.  Quá  trình  thực  hiện  nghiệm pháp ghi nhận 93 bệnh nhân  (92%)  có  biểu hiện triệu chứng hạ đường huyết như đói,  lạnh, vã mồ hôi, hoa mắt, chóng mặt, còn  lại 8  bệnh nhân (9%) không có triệu chứng hạ đường  huyết khi đường huyết hạ đạt mục tiêu.   Kết quả nghiệm pháp hạ  đường huyết  cho  thấy  tỉ  lệ  suy  chức  năng  vỏ  thượng  thận  (có  cortisol tối đa <18 μg/dL sau kích thích hạ đường  huyết)  do  glucocorticoid  dùng  dài  hạn  là  71%  (72/101 bệnh nhân).  Kết quả nghiệm pháp Synacthen tác dụng ngắn  250μg   Nồng độ cortisol huyết tương trung bình tại  thời điểm 0 phút là 8,4 ± 4,7 μg/dL, tăng lên sau  tiêm Synacthen tại thời điểm 30 phút là 17,5 ± 7,7  μg/dL  và  tại  thời  điểm  60  phút  là  19,7  ±  8,7  μg/dL. Nồng độ cortisol huyết tương tối đa sau  khi  tiêm  synacthen  là  19,9  ±  8,7  μg/dL. Có  88  bệnh nhân (87%) có cortisol đạt mức tối đa tại 60  phút và 13 bệnh nhân (13%) có cortisol đạt mức  tối đa tại 30 phút. Không có phản ứng phụ nào  được ghi nhận trong quá trình làm nghiệm pháp  synacthen ở các bệnh nhân nghiên cứu.   So  sánh  đáp  ứng  tối  đa  của  cortisol  huyết  tương  sau  tiêm  synacthen  250μg  cao hơn  có  ý  nghĩa  so  với  đáp  ứng  cortisol  tối  đa  trong  nghiệm pháp hạ đường huyết (19,9 μg/dL so với  14,7 μg/dL; p<0,001).  Giá  trị  chẩn  đoán  suy  chức  năng  vỏ  thượng  thận  của  cortisol  huyết  tương  nền  buổi  sáng  trong nghiệm pháp hạ đường huyết  Nồng độ cortisol huyết tương nền buổi sáng  và cortisol huyết  tương  tối đa được dùng phép  biến  đổi  log10  trước khi phân  tích  tương quan  tuyến tính. Chúng tôi xác định thấy có sự tương  quan  giữa  log10  của  cortisol  huyết  tương  nền  buổi sáng lúc 0 phút và log10 của cortisol huyết  tương tối đa trong nghiệm pháp hạ đường huyết  với hệ số r = 0,8 có ý nghĩa thống kê với p<0,001.  Hình 1. Đường cong ROC của cortisol huyết tương  buổi sáng trong chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng  thận thứ phát. (diện tích dưới đường cong = 0,71;  95% KTC: 0,6‐0,8; p=0,0005)  Lấy nghiệm pháp hạ đường huyết làm tham  chiếu xác định có suy chức năng vỏ thượng thận  hay không. Phân tích đường cong ROC của nồng  độ  cortisol  huyết  tương  buổi  sáng  có  diện  tích  dưới  đường  cong  là  0,71  (95%  KTC:  0,6‐0,8;  p<0,0005). Kết quả cho thấy ngưỡng điểm cắt của  cortisol nền  trong  chẩn  đoán  suy  chức năng vỏ  thượng  thận  là 9,9 μg/dL, ở mức này  sẽ cho  độ  nhạy  là  64%  và  độ  chuyên  là  72%.  Khi  dùng  ngưỡng cortisol nền buổi sáng 9,9 μg/dL có  thể  chẩn  đoán  suy  chức  năng  vỏ  thượng  thận  thứ  phát với độ đúng là 64%.   Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Số 4 * 2014 74 Giá  trị  chẩn  đoán  suy  chức  năng  vỏ  thượng  thận  của  cortisol  huyết  tương  tối  đa  trong  nghiệm pháp Synacthen 250 μg  Chúng  tôi phân  tích  thấy có sự  tương quan  giữa nồng độ cortisol huyết tương tối đa sau khi  kích  thích  bằng  ACTH  trong  nghiệm  pháp  Synacthen và nồng  độ  cortisol huyết  tương  tối  đa trong nghiệm pháp hạ đường huyết với hệ số  tương quan r = 0,71 với p<0,0001.   Hình 2. Tương quan giữa cortisol tối đa trong  nghiệm pháp (NP) Synacthen và cortisol tối đa trong  nghiệm pháp hạ đường huyết.  Phân  tích  đường  cong  ROC  của  nồng  độ  cortisol huyết  tương  tối  đa  trong nghiệm pháp  Synacthen 250 μg có diện tích dưới đường cong  là 0,84 (95% KTC: 0,75‐0,90; p<0,0001) (hình 3).   Hình  3.  Đường  cong  ROC  của  nghiệm  pháp  Synacthen 250μg trong chẩn đoán suy chức năng vỏ  thượng thận thứ phát. (diện tích dưới đường cong là  0,84 (95% KTC: 0,75‐0,90; p<0,0001)  Kết quả  cho  thấy  điểm  cắt  của  cortisol nền  trong chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận  là 21,4 μg/dL, ở mức này sẽ cho độ nhạy là 78%  và độ chuyên là 79%. Với ngưỡng cortisol tối đa  21,4  μg/dL  sau  tiêm  synacthen  250  μg  có  thể  chẩn  đoán  suy  chức năng vỏ  thượng  thận  thứ  phát với độ đúng là 77%. (xem bảng 2)  Bảng2. Kết quả của phân tích đường cong ROC của cortisol huyết tương tối đa trong nghiệm pháp synacthen  ngắn 250 μg  Cortisol huyết tương tối đa sau Synacthen (µg/dL) Độ nhạy (%) Độ chuyên (%) TSKD (+) TSKD (-) GTTĐ+ GTTĐ- 10,3 22 100 0,78 100 34 15,2 38 97 10,9 0,65 96 38 18,5 60 86 4,3 0,47 92 46 20,2 71 83 4,1 0,35 91 53 21,4* 78 79 3,8 0,28 90 59 22,4 79 69 2,6 0,3 86 57 23 83 66 2,4 0,25 86 61 28,2 96 38 1,5 0,11 79 79 33 100 24 1,3 0 77 100 TSKD: tỉ số khả dĩ; GTTĐ: giá trị tiên đoán  BÀN LUẬN  Chúng tôi đã khảo sát 101 bệnh nhân có chỉ  định đánh giá chức năng vỏ thượng thận sau 1  thời  gian  dài  dùng  glucocorticoid  hoặc  những  bệnh  nhân  có  tiền  căn  dùng  thuốc  khả  năng  chứa glucocorticoid và có triệu chứng gợi ý suy  0 10 20 30 C or tis ol to ái ñ a tro ng N P ha ï ñ öô ønn g hu ye át ( μg/ dL ) 0 20 40 60 Cortisol toái ña trong NP Synacthen (μg/dL) Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Số 4 * 2014 Nghiên cứu Y học 75 chức năng vỏ thượng thận. Theo tác giả Hopkins  and  Leinung  có  hướng  dẫn  cách  giảm  liều  và  ngưng glucocorticoid sau  thời gian điều  trị kéo  dài, trước khi ngưng nên đánh giá bằng cách đo  cortisol  huyết  tương  nền  buổi  sáng  và  sau  đó  nếu cần  sẽ dùng  thêm nghiệm pháp kích  thích  bằng  (ACTH)  synacthen(6). Ở Việt Nam  cho  tới  thời điểm hiện nay chưa có nghiên cứu nào đánh  giá  thượng  thận  bằng  các  nghiệm  pháp  động  được công bố.   Tỉ  lệ  suy  chức  năng  vỏ  thượng  thận  71%  trong nghiên  cứu  của  chúng  tôi  cũng phù hợp  với các nghiên cứu  trước  trên bệnh nhân dùng  glucocorticoid  uống  dài  hạn.  Đối  với  glucocorticoid dùng đường uống với  liều dược  lý  thời gian kéo dài, khi  đã giảm  liều  thấp  thì  luôn thấy có suy chức năng vỏ thượng thận với  thay  đổi  tùy  nghiên  cứu  từ  40%  tới  65%(1,7).Chúng tôi thấy cortisol huyết tương nền  buổi sáng có tương quan chặt với cortisol huyết  tương tối đa trong nghiệm pháp hạ đường huyết  bằng insulin. Phân tích đường biểu diễn đường  cong ROC có diện tích dưới đường cong là 0,71  và cho thấy ngưỡng cortisol huyết tương nền là  9,9 mcg/dL có cho độ nhạy là 64% và độ chuyên  là 72%. Có 36% âm giả, bệnh nhân vẫn còn suy  chức  năng  vỏ  thượng  thận  thứ  phát  do  glucocorticoid nhưng được xem  là bình  thường  do  đó ngưng  thuốc  glucocorticoid  sớm,  không  theo dõi thì bệnh nhân vẫn có nguy cơ suy chức  năng vỏ thượng thận cấp nếu có stress cấp tính.  Do đó, dùng cortisol nền buổi sáng đơn thuần có  thể  không  đủ  tin  cậy  xác  định  chức  năng  của  thượng  thận vì có  thể dẫn  tới chẩn đoán nhầm  trong một số trường hợp giống như kết quả của  các nghiên cứu trước đây của Hagg và Erturk(3,5).  Do  đó  một  số  trường  hợp  cần  phải  làm  các  nghiệm pháp động kích thích để xác định chẩn  đoán  suy  thượng  thận  thứ phát. Nghiệm pháp  Synacthen 250 μg được khuyến cáo có thể dùng  thay  thế  nghiệm  pháp  hạ  đường  huyết  bằng  insulin  để  đánh  giá  trục  hạ  đồi  ‐  tuyến  yên  ‐  thượng thận ở bệnh nhân có bệnh lý tuyến yên(2).   Kết quả của chúng tôi cho thấy có mối tương  quan có ý nghĩa giữa cortisol huyết tương tối đa  trong nghiệm pháp synacthen và  trong nghiệm  pháp  hạ  đường  huyết  bằng  insulin  (r=0,71  với  p<0,0001). Điều này phù hợp với nghiên cứu của  Kane và  cộng  sự  cho kết quả mối  tương quan  chặt  chẽ  giữa  nồng  độ  cortisol  tối  đa  trong  2  nghiệm pháp(7).   Trong nghiên cứu của chúng tôi, phân tích  đường biểu diễn ROC dựa  trên  tính  độ nhạy  và độ đặc hiệu của từng ngưỡng cortisol huyết  tương  tối  đa  sau  tiêm  Synacthen  250  μg  cho  thấy diện  tích dưới  đường  cong ROC  là  0,84  (95%  KTC:  0,75‐0,90;  p  <  0,0001),  do  đó  xét  nghiệm  này  có  giá  trị  dùng  đánh  giá  dự  trữ  trục HĐ‐TY‐TTT.  Cũng  tương  tự  các  nghiên  cứu  trước  đây  cho  thấy  nghiệm  pháp  kích  thích bằng ACTH liều cao trong chẩn đoán suy  thượng thận thứ phát có diện tích dưới đường  cong ROC từ 0,79– 0,9(2,8).  Từ phân  tích biểu đồ ROC, điểm cắt  tối ưu  của  cortisol  tối  đa  sau  synacthen  là 21,4  μg/dL  cho  độ nhạy và  độ  chuyên  lần  lượt  là  78% và  79%; độ đúng  là 77%. Tăng giá trị điểm cắt của  cortisol  tối  đa  sau  tiêm  synacthen  độ  nhạy  sẽ  tăng nhưng độ chuyên sẽ giảm. Ở ngưỡng điểm  cắt 21,4 μg/dL này cho giá trị tiên đoán (+) là 90%  và giá trị tiên đoán (‐) là 59%. Kết quả phù hợp  với nghiên cứu phân tích tổng hợp của Dorin và  cộng  sự  đánh  giá  về  giá  trị  của  nghiệm  pháp  kích  thích  bằng  cosyntropin,  đề  nghị  ngưỡng  cortisol huyết tương đáp ứng với cosyntropin từ  18,1  ‐  21,7  μg/dL  (500  –  600  nmol/L)  dùng  để  đánh giá chẩn đoán suy  thượng  thận  thứ phát,  cho  độ  đặc  hiệu  95%  và  độ  nhạy  là  57%(2).  Nghiên cứu của chúng tôi đánh giá trên những  bệnh  nhân  dùng  glucocorticoid  dài  hạn,  khả  năng  cao  bị  ức  chế  trục  hạ  đồi  –  tuyến  yên  –  thượng  thận,  do  đó  có  thể  chấp  nhận  dùng  ngưỡng  cortisol  cao  và  chẩn  đoán  dương  tính  giả  để  không  bỏ  sót  và  ngưng  quá  sớm  glucocorticoid ở bệnh nhân chưa phục hồi chức  năng thượng thận. Nếu bệnh nhân bị chẩn đoán  là suy  thượng  thận  thứ phát nhưng  thực sự đã  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Số 4 * 2014 76 phục  hồi  bình  thường  (dương  tính  giả)  có  thể  tiếp tục giảm liều glucocorticoid và bệnh nhân sẽ  được đánh giá lại thượng thận sau đó.  Nói  chung,  cho  đến  nay  các  nghiên  cứu  trước và nghiên cứu của chúng tôi thấy ngưỡng  cortisol nền buổi sáng trong huyết tương khoảng  10 mcg/dL có một  số hạn chế  trong chẩn  đoán  suy  thượng  thận. Nghiệm pháp  Synacthen  250  mcg  có  thể dùng  thuận  tiện  để  chẩn  đoán  suy  thượng  thận  do  thuốc  glucocorticoid,  thay  vì  phải dùng nghiệm pháp hạ đường huyết bằng  insulin  vẫn  được  xem  là  xét nghiệm  chuẩn  để  chẩn đoán suy thượng thận thứ phát(4).   KẾT LUẬN  Suy  thượng  thận  thứ  phát  rất  thường  gặp  trên bệnh nhân dùng glucocorticoid dài hạn với  tỉ lệ là 71%. Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy  cortisol  nền  chẩn  đoán  suy  thượng  thận  có  ngưỡng là 9,9 mcg/dL với độ nhạy là 64% và độ  chuyên  là  72%.  Nghiệm  pháp  synacthen  tác  dụng ngắn 250 μg trong chẩn đoán suy thượng  thận  thứ  phát  ở  những  người  dùng  glucocorticoid dài hạn trước khi ngưng thuốc có  ngưỡng cortisol huyết tương tối đa sau nghiệm  pháp  là  21,4  μg/dL  với  độ  nhạy  78%  và  độ  chuyên 79%.  TÀI LIỆU THAM KHẢO  1. Desrame, J., Sabate, J. M., Agher, R., Bremont, C., Gaudric, M.,  Couturier,  D.,  et  al.  (2002).  Assessment  of  hypothalamic‐ pituitary‐adrenal axis function after corticosteroid therapy  in  inflammatory bowel disease. Am  J Gastroenterol, 97(7), 1785‐ 1791.  2. Dorin, R. I., Qualls, C. R. & Crapo, L. M. (2003). Diagnosis of  adrenal insufficiency. Ann Intern Med, 139(3), 194‐204.  3. Erturk, E., Jaffe, C. A. & Barkan, A. L. (1998). Evaluation of the  integrity of the hypothalamic‐pituitary‐adrenal axis by insulin  hypoglycemia test. J Clin Endocrinol Metab, 83(7), 2350‐2354.  4. Giordano  R,  Picu  A,  Bonelli  L  &  Balbo  M.  (2008).  Hypothalamus–pituitary–adrenal  axis  evaluation  in patients  with  hypothalamo–pituitary  disorders:  comparison  of  different provocative tests. Clinical Endocrinology, 68, 935–941.  5. Hagg,  E., Asplund, K. &  Lithner,  F.  (1987). Value  of  basal  plasma cortisol assays  in the assessment of pituitary‐adrenal  insufficiency. Clin Endocrinol (Oxf), 26(2), 221‐226.  6. Hopkins, R. L. & Leinung, M. C. (2005). Exogenous Cushingʹs  syndrome  and  glucocorticoid withdrawal.  Endocrinol Metab  Clin North Am, 34(2), 371‐384.  7. Kane,  K.  F.,  Emery,  P.,  Sheppard, M.  C. &  Stewart,  P. M.  (1995). Assessing  the  hypothalamo‐pituitary‐adrenal  axis  in  patients  on  long‐term  glucocorticoid  therapy:  the  short  synacthen versus  the  insulin  tolerance  test. QJM, 88(4), 263‐ 267.  8. Kazlauskaite, R., Evans, A. T., Villabona, C. V., Abdu, T. A.  M., Ambrosi, B., Atkinson, A. B., et al.  (2008). Corticotropin  Tests  for  Hypothalamic‐Pituitary‐  Adrenal  Insufficiency:  A  Metaanalysis.  Journal  of  Clinical  Endocrinology & Metabolism,  93(11), 4245‐4253.  9. Krasner,  A.  S.  (1999).  Glucocorticoid‐induced  adrenal  insufficiency. JAMA, 282(7), 671‐676.  10. Schlaghecke, R., Kornely, E., Santen, R. T. & Ridderskamp, P.  (1992).  The  effect  of  long‐term  glucocorticoid  therapy  on  pituitary‐adrenal  responses  to  exogenous  corticotropin‐ releasing hormone. N Engl J Med, 326(4), 226‐230.  11. Stewart P. M. & Krone, N. P. (2011). The Adrenal Cortex. In  Shlomo Melmed (Ed.), Williams Textbook of Endocrinology (12nd  ed., pp. 479‐523): Saunders Elsevier.  12. Tran Quang Nam & Nguyen Thy Khue. (2010). Comparision  of short synacthen test (250 mcg) and insulin tolerance test for  assessing  the  hypothalamo‐pituitary‐adrenal  function  in  patients on  long‐term glucocorticosteroid.  Journal  of ASEAN  Federation of Endocrine Societies, 25(Supplement 1), pp.23.  Ngày nhận bài báo:       16/07/2014  Ngày phản biện đánh giá bài báo:   03/08/2014  Ngày bài báo được đăng:     30/08/2014