Đánh giá tình trạng kháng thuốc với một số thuốc ức chế virut và so sánh hiệu quả điều trị của tenofovir và entercavir ở bệnh nhân viêm gan virut B mạn tính

t¹p chÝ y - d-îc häc qu©n sù sè 1-2016 14 ĐÁNH GIÁ TÌNH TRẠNG KHÁNG THUỐC VỚI MỘT SỐ THUỐC ỨC CHẾ VIRUT VÀ SO SÁNH HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA TENOFOVIR VÀ ENTERCAVIR Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN VIRUT B MẠN TÍNH Đỗ Tuấn Anh*; Đỗ Thị Lệ Quyên*; Trịnh Hữu Nghĩa*; Phạm Bá Hiền** TÓM TẮT Mục tiêu: xác định tỷ lệ kháng một số thuốc ức chế virut ở bệnh nhân (BN) viêm gan virut B (VGVB) mạn tính và đánh giá hiệu quả điều trị của tenofovir và entecavir trên lâm sàng, cận lâm sàng ở BN VGVB mạn tính lần đầu điều trị. Đối tượng: 68 BN VGVB mạn tính điều trị tại Khoa Truyền nhiễm, Bệnh viện Quân y 103 từ tháng 1 - 2013 đến 8 - 2014. Phương pháp: tiến cứu, mô tả, theo dõi dọc. Kết quả: 54/68 BN được xét nghiệm giải trình tự gen xác định genotype và kháng thuốc 72,2% BN có genotype B; 27,8% genotyp C. Tỷ lệ kháng lamivudin ở nhóm BN có genotype B là 51,3% và genotype C là 6,7%. 68 BN chia thành hai nhóm: 36 BN điều trị bằng tenofovir 300 mg; 32 BN điều trị bằng entecavir 0,5 mg trong 12 tháng. Kết quả sau 12 tháng tỷ lệ BN có tải lượng HBV dưới ngưỡng phát hiện ở hai nhóm lần lượt là 87,5% và 91,7%; tỷ lệ bình thường hóa ALT là 94,4% và 90,6%; tỷ lệ chuyển đảo huyết thanh HBe là 40,91% và 45,83%. Tenofovir và entecavir cho hiệu quả tương đương nhau trong điều trị BN VGVB mạn tính. * Từ khóa: Viêm gan virut B mạn tính; Genotype; Tenofovir; Entecavir. Determining Rates of Drug Resistance and Comparison of the Efficacy of Tenofovir and Entecavir for Treatment of Nucleos(t)ide-Naive Patients with Chronic Hepatitis B Summary Objectives: To determine rates of drug resistance and compare the efficacy of entecavir and tenofovir in nucleos(t)ide-naive chronic hepatitis B patients after 12 months of therapy. Patients and methods: Retrospectively reviewed data of chronic hepatitis B patients. Nucleos(t)ide-naive patients who had received entecavir or tenofovir for 12 months were included. We determined rates of drug resistance and compared entecavir and tenofovir after 12 months of therapy with respect to virological, biochemical, and serological. Results: 54/68 patients were tested sequenced, 39 of them were genotype B (72.2%), 15 of them were genotype C (27.8%). Lamivudine resistance rate in patients of genotype B was 51.3%, and genotype C was 6.7%. Only 1 patient (2.55%) in genotype B had resistance to adefovir. Of 68 patients, 36 recieved entecavir and 32 recieved tenofovir. Pretreatment characteristics of patients were similar. After 12 months, the similar proportion of patients in entecavir and tenofovir groups achieved undectectable serum HBV DNA (87.5% vs 91.7%) and serum ALT normalization (94.4% vs 90.6%). Rate of serologycal was 40.91% and 45.83%. Conclusion: Tenofovir and entecavir are similarly effective in nucleos(t)ide-naive chronic hepatitis B patients with high viral load after 12 months of therapy. * Key words: Chronic hepatitis B virus; Genotype; Tenofovir; Entecavir. * Bệnh viện Quân y 103 ** Bệnh viện Đa khoa Đống Đa Người phản hồi (Corresponding): Đỗ Thị Lệ Quyên (nhimcoi2011@gmail.com) Ngày nhận bài: 10/11/2015; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 15/12/2015 Ngày bài báo được đăng: 28/12/2015 TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1 - 2016 15 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm gan virut B mạn tính chiếm tỷ lệ rất cao ở nhiều nước trên thế giới trong đó có Việt Nam. Tiến triển của VGVB mạn tính có thể dẫn đến xơ gan và ung thư tế bào gan. Theo số liệu của WHO, khoảng 350 - 400 triệu người đang mang virut viêm gan B mạn tính với khoảng 1 - 2 triệu trường hợp tử vong vì bệnh có liên quan đến nhiễm virut viêm gan B mạn tính (xơ gan, ung thư gan) [1, 4]. Ở Việt Nam, tỷ lệ người mang HBsAg thay đổi vào khoảng 8 - 15% dân số, tình trạng nhiễm virut viêm gan B, đặc biệt là viêm gan B mạn tính gây ảnh hưởng không nhỏ đến sức khỏe cộng đồng. Trong những thập kỷ vừa qua, các nhà khoa học đã nghiên cứu, ứng dụng một số thuốc kháng virut vào điều trị VGVB mạn như: lamivudine, adefovir, entecavir, telbivudine... với mục tiêu ngăn chặn xơ gan và ung thư gan [2, 3]. Năm 2005, entercavir được đưa vào điều trị và đến năm 2008, tenofovir đã được Mỹ và EU đưa vào điều trị viêm gan B mạn và cho hiệu quả tương đối tốt. Đây là hai thuốc được đánh giá có hiệu quả kháng virut viêm gan B cao, có thể ức chế cả virut thể hoang dại và thể đột biến trước nhân, có thể tác dụng cả với BN trước đây đã bị kháng với thuốc ức chế virut khác. Tại Việt Nam, chưa có nhiều nghiên cứu về so sánh hiệu quả của hai thuốc trên. Xuất phát từ lý do trên chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài nhằm: - Xác định tỷ lệ kháng một số thuốc ức chế virut ở BN VGVB mạn tính. - Đánh giá hiệu quả điều trị của tenofovir và entecavir trên lâm sàng, cận lâm sàng ở BN VGVB mạn tính. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 1. Đối tƣợng nghiên cứu. - BN VGVB mạn tính được khám, theo dõi, điều trị bằng tenofovir và entecavir tại Khoa Truyền nhiễm, Bệnh viện Quân y 103 từ tháng 01 - 2013 đến 8 - 2014, 68 BN chia thành 02 nhóm. + Nhóm 1: 36 BN điều trị bằng tenofovir. + Nhóm 2: 32 BN điều trị bằng entecavir. - Nghiên cứu đáp ứng điều trị tại các thời điểm 3 tháng, 6 tháng và 12 tháng sau điều trị. * Tiêu chuẩn lựa chọn BN: BN được chẩn đoán là VGVB mạn tính theo các tiêu chuẩn (theo khuyến cáo của Hiệp hội Nghiên cứu Bệnh Gan của Hoa Kỳ năm 2009) [5]: - HBsAg (+) > 6 tháng, ALT ≥ 2 ULN. - HBV-ADN trong huyết thanh: ≥ 105copies/ml nếu HBeAg (+); ≥ 104 copies/ ml nếu HBeAg (-). - Sinh thiết gan có hình ảnh viêm gan mạn tính. * Tiêu chuẩn loại trừ BN: Trẻ em < 18 tuổi, phụ nữ có thai, cho con bú, dị ứng thuốc, đồng nhiễm virut viêm gan khác hoặc HIV, đã điều trị bằng thuốc kháng virut trước đó, BN không tuân thủ liệu trình điều trị, BN có tổn thương thận trước điều trị. t¹p chÝ y - d-îc häc qu©n sù sè 1-2016 16 2. Phƣơng pháp nghiên cứu. * Thiết kế nghiên cứu: Tiến cứu ở BN VGVB mạn tính điều trị bằng tenofovir và entercavir tại Khoa Truyền nhiễm, Bệnh viện Quân y 103. * Nội dung nghiên cứu: Đánh giá hiệu quả điều trị về lâm sàng, cận lâm sàng của tenofovir và entercavir ở BN VGVB mạn tính được khám và điều trị tại Khoa Truyền nhiễm, Bệnh viện Quân y 103 sau điều trị 3 tháng (T3), 6 tháng (T6) tại các cơ sở xét nghiệm có chứng chỉ như: Khoa Huyết học, Sinh hóa và Vi sinh vật - Bệnh viện Quân y 103, Bệnh viện Medlatec. * Đánh giá kết quả điều trị: đáp ứng về lâm sàng, sinh hoá, đáp ứng về virut học. * Xử lý số liệu: bằng các thuật toán thống kê và theo chương trình phần mềm SPSS 15. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN 1. Một số đặc điểm của nhóm nghiên cứu. Bảng 1: Phân bố BN của hai nhóm theo tuổi. Tuổi Nhóm 1 (n = 36) Nhóm 2 (n = 32) p 18 - 30 9 (25%) 12 (37,5) > 0,05 31 - 45 19 (52,8%) 14 (43,75) > 0,05 46 - 60 8 (22,2%) 6 (18,75) > 0,05 Tuổi trung bình 37,83 ± 7 35,6 ± 6 > 0,05 Lứa tuổi mắc cao nhất ở nhóm tuổi từ 31 - 45 (52,8% và 43,75%). Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa tuổi của hai nhóm BN nghiên cứu. Bảng 2: Biểu hiện lâm sàng của hai nhóm BN trước điều trị. Biểu hiện lâm sàng Nhóm 1 (n = 36) Nhóm 2 (n = 32) p Mệt 28 (77,78%) 30 (93,75%) > 0,05 Tiểu vàng 17 (47,22%) 20 (62,5%) > 0,05 Rối loạn tiêu hóa 21 (58,33%) 18 (56,25%) > 0,05 Vàng da, vàng mắt 11 (30,56%) 8 (25%) > 0,05 Gan to 19 (52,78%) 17 (53,13%) > 0,05 Đau hạ sườn phải 15 (41,67%) 18 (56,25%) > 0,05 Hầu hết BN đều có từ một đến nhiều triệu chứng lâm sàng của viêm gan virut, 4 BN ở nhóm điều trị bằng tenofovir và 2 BN ở nhóm entercavir không có biểu hiện lâm sàng. Các triệu chứng lâm sàng không có sự khác biệt giữa hai nhóm (p > 0,05). Bảng 3: Xét nghiệm sinh hóa máu của hai nhóm trước điều trị. Xét nghiệm Nhóm 1 (n = 36) Nhóm 2 (n = 32) p Bilirubin toàn phần Bình thường 18 (50%) 15 (46,87%) > 0,05 Cao 18 (50%) 17 (53,13%) > 0,05 Bilirubin trực tiếp Bình thường 23 (63,89%) 22 (68,75%) > 0,05 Cao 13 (36,11%) 10 (31,25%) > 0,05 AST Bình thường 3 (8,3%) 1 (3,13%) > 0,05 Cao 33 (91,7%) 31 (96,87%) > 0,05 ALT Bình thường 2 (5,56%) 3 (9,37%) > 0,05 Cao (< 2,5 lần) 34 (94,44%) 33 (91,67%) > 0,05 TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1 - 2016 17 Đa số BN vào điều trị đều có ALT tăng cao hơn giới hạn bình thường (91,67% và 96,87%). Bilirubin toàn phần tăng lần lượt 50% và 46,87% số BN ở hai nhóm. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về biểu hiện lâm sàng giữa hai nhóm trước điều trị. Bảng 4: Nồng độ HBV-ADN trước điều trị. HBV-ADN (copies/ml) Nhóm 1 n = 36 Nhóm 2 n = 32 p > 10 6 24 (66,67%) 23 (71,87%) > 0,05 10 4 - 10 6 12 (33,33%) 9 (28,13%) > 0,05 Trung bình HBV-ADN (1,8 ± 1,2) x 10 8 (3,04 ± 1,6) x 10 8 > 0,05 Tải lượng virut trung bình của hai nhóm lần lượt (1,8 ± 1,2) x 108 và (3,04 ± 1,6) x 108. Không có sự khác biệt về tải lượng virut giữa hai nhóm trước điều trị. Bảng 5: Markers HBeAg và anti-HBe trước điều trị. Chỉ số Nhóm 1 n = 36 Nhóm 2 n = 32 p HBeAg (+) 22 (61,11%) 24 (75%) > 0,05 HBeAg (-) 14 (38,89%) 8 (25%) > 0,05 Đa số BN có HBeAg (+) trước khi điều trị (61,11% và 75%). Tỷ lệ HBeAg (-) ở hai nhóm lần lượt là 38,89% và 25%. Không có sự khác biệt giữa hai nhóm về tỷ lệ HBeAg (+) và (-) trước điều trị. * Xác định tỷ lệ genotype bằng giải trình tự gen: Chỉ có 2 genotype được phát hiện trong tổng số 54 BN là genotype B và genotype C. Trong đó tỷ lệ genotype B 72,2% (39 BN) và 27,8% genotype C (15 BN). Bảng 6: Tỷ lệ và vị trí đột biến kháng với một số thuốc kháng virut. Genotype Adefovir Entecavir Lamivudin Tenofovir B (n = 39) 1 (2,5%) V84M 0 (0%) 20 (51,3%) V207M 0 (0%) C (n = 15) 0 (0%) 0 (0%) 1 (6,7%) V207M 0 (0%) Tổng (n = 54) 1 (1,9%) 0 (0%) 21 (58,0%) 0 (0%) Tỷ lệ kháng adefovir là 1,9% ở vị trí V84M, HBV của BN này kháng đồng thời cả adefovir và lamivudin. Tỷ lệ kháng lamivudin rất cao ở cả hai genotype. Khả năng do BN bị lây nhiễm HBV kháng thuốc từ BN khác. Entecavir và tenofovir có tỷ lệ kháng thuốc thấp nhất ở những BN sử dụng các thuốc này lần đầu. Với entecavir, ở thời điểm sau 1 năm điều trị, tỷ lệ kháng thuốc 0% và chưa thấy xuất hiện kháng thuốc sau 2 năm điều trị, tuy nhiên đã có 1,2% kháng thuốc ở thời điểm 5 năm [6]. t¹p chÝ y - d-îc häc qu©n sù sè 1-2016 18 3. So sánh hiệu quả của hai thuốc sau điều trị. Bảng 7: So sánh về triệu chứng lâm sàng. Bảng 8: So sánh biến đổi về xét nghiệm sinh hóa. Biểu hiện lâm sàng Sau 3 tháng Sau 6 tháng Sau 12 tháng p Nhóm 1 n = 36 Nhóm 2 n = 32 Nhóm 1 n = 36 Nhóm 2 n = 32 Nhóm 1 n = 36 Nhóm 2 n = 32 Bilirubin toàn phần (µmol/l) Bình thường 29 (80.56%) 27 (84,37%) 30 (83,33%) 28 (87,5%) 34 (94,44%) 29 (90,63%) > 0,05 Tăng 7 (19,44%) 5 (15,63%) 6 (16,67%) 4 (12,5%) 2 (5,56%) 3 (9,37%) Bilirubin trực tiếp (µmol/l) Bình thương 27 (75%) 29 (90,63%) 30 (83,33%) 27 (84,38%) 36 (100%) 30 (93,75%) > 0,05 Tăng 9 (25%) 3 (9,37%) 6 (11,67%) 5 (15,62%) 0 2 (6,25%) AST (U/l) Bình thương 25 (69,44%) 17 (53,13%) 30 (83,33%) 23 (71,88%) 34 (94,44%) 27 (84,38%) > 0,05 Tăng 11 (30,56%) 15 (46,87%) 6 (16,67%) 9 (28,12%) 2 (5,56%) 5 (15,62%) ALT (U/l) Bình thương 26 (72,22%) 23 (71,88%) 31 (86,11%) 21 (65,62%) 34 (94,4%) 29 (90,6%) > 0,05 Tăng 10 (27,78%) 9 (28,12%) 5 (13,89%) 11 (34,38%) 2 (5,56%) 3 (9,4%) Biểu hiện lâm sàng Sau 3 tháng Sau 6 tháng Sau 12 tháng p Nhóm 1 n = 36 Nhóm 2 n = 32 Nhóm 1 n = 36 Nhóm 2 n = 32 Nhóm 1 n = 36 Nhóm 2 n = 32 Mệt 14 (38,89%) 14 (43,75%) 10 (27,78%) 12 (37,2%) 5 (13,89%) 6 (18,75%) > 0,05 Tiểu vàng 8 (22,22%) 12 (37,5%) 5 (13,89%) 10 (31,25%) 2 (5,56%) 2 (6,25%) > 0,05 Rối loạn tiêu hóa 5 (13,89%) 8 (25%) 2 (5,56%) 6 (18,75%) 1 (2,78%) 3 (9,37%) > 0,05 Vàng da, vàng mắt 7 (19,44%) 6 (18,75%) 6 (16,67%) 4 (12,5%) 0 2 (6,25%) > 0,05 Gan to 10 (27,78%) 10 (31,25%) 5 (13,89%) 7 (21,87%) 4 (11,1%) 4 (12,5%)) > 0,05 Đau hạ sườn phải 11 (30,55%) 10 (31,25%) 10 (27,78%) 8 (25%) 5 (13,89%) 5 (15,62%) > 0,05 Các triệu chứng lâm sàng của cả hai nhóm sau điều trị giảm rõ rệt so với trước điều trị, tuy nhiên chưa thấy khác biệt giữa hai nhóm ở thời điểm 3, 6 và 12 tháng sau điều trị. TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1 - 2016 19 Tỷ lệ bình thường hóa AST, ALT, bilirubin toàn phần và trực tiếp của cả hai nhóm tăng theo thời gian điều trị. Sự khác biệt giữa hai nhóm chưa có ý nghĩa thống kê. Các nghiên cứu đa trung tâm tại Hồng Kông, Ý cũng chưa thấy sự khác biệt về hiệu quả của tenofovir và entecavir trên lâm sàng [6, 8]. Bảng 9: Biến đổi về tải lượng virut. HBV-ADN (copies/ml) Sau 3 tháng Sau 6 tháng Sau 12 tháng p Nhóm 1 n = 36 Nhóm 2 n = 32 Nhóm 1 n = 36 Nhóm 2 n = 32 Nhóm 1 n = 36 Nhóm 2 n = 32 > 10 6 0 (0%) 1 (3,13%) 0 0 0 0 p > 0,05 10 4 - 10 6 3 (8,33%) 5 (15,62%) 0 1 (3,12%) 0 0 10 2 - < 10 4 20 (55,56%) 8 (25%) 8 (22,22%) 5 (15,63%) 3 (8,33%) 4 (12,5%) p1,2 < 0,05 < 10 2 DNPH 13 (36,11%) 18 (56,25%) 28 (77,78%) 26 (81,25%) 33 (91,7%) 28 (87,5%) p > 0,05 Số BN ở cả hai nhóm có tải lượng virut dưới ngưỡng phát hiện tăng dần theo thời gian điều trị. Sau 3 tháng, tỷ lệ BN ở hai nhóm không phát hiện được virut trong máu lần lượt là 36,11% và 56,25%. Sau 6 tháng là 77,78% và 81,25%; sau 12 tháng là 91,7% và 87,5%. Sự khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê. Tại thời điểm sau 3 tháng điều trị tenofovir, số BN có tải lượng virut từ 102 - 104 cao hơn so với nhóm điều trị bằng entecavir, p < 0,05. Điều này được chứng minh ở một số nghiên cứu: tenofovir có tác dụng ức chế virut tốt hơn so với entecavir (nghiên cứu của Liaw và CS, 2011: tenofovir có hiệu quả hơn đáng kể so với entecavir trong việc hoàn toàn ức chế virut) [7]. Bảng 10: Tỷ lệ chuyển đảo huyết thanh giữa hai nhóm sau điều trị. HBV-ADN copies/ml) Sau 3 tháng Sau 6 tháng Sau 12 tháng Nhóm 1 n = 22 Nhóm 2 n = 24 Nhóm 1 n = 22 Nhóm 2 n = 24 Nhóm 1 n = 22 Nhóm 2 n = 24 Số BN chuyển đảo huyết thanh HBe 4 (18,18%) 4 (12,5%) 7 (31,82%) 9 (37,5%) 9 (40,91%) 11 (45,83%) > 0,05 Tỷ lệ BN đạt chuyển đảo huyết thanh HBe sau điều trị 3, 6, 12 tháng tương đương nhau giữa hai nhóm. TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1 - 2016 7 KẾT LUẬN Qua nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị của tenofovir và entecavir trên 68 BN VGVB mạn tính tại Khoa Truyền nhiễm, Bệnh viện Quân y 103 từ tháng 11 - 2013 đến 11 - 2014, chúng tôi đưa ra một số kết luận: * Tình trạng kháng với một số thuốc kháng virut ở BN VGVB mạn: Chỉ có 2 genotype B và C được phát hiện trong tổng số 54 BN. Trong đó 72,2% BN có genotype B và 27,8% BN có genotype C. Tỷ lệ kháng adefovir là 1,9% ở vị trí V84M, HBV của BN này kháng đồng thời cả adefovir và lamivudin. Tỷ lệ kháng lamivudin rất cao ở cả 2 genotype (58% ở vị trí V207M). Không phát hiện thấy BN nào có kết quả giải trình tự gen kháng entecavir và tenofovir. * Hiệu quả của entecavir và tenofovir ở BN VGVB mạn tính: - Các triệu chứng lâm sàng của hai nhóm sau điều trị giảm rõ rệt so với trước điều trị, tuy nhiên chưa thấy sự khác biệt giữa hai nhóm sau kết thúc điều trị. - Tỷ lệ bình thường hóa AST, ALT, bilirubin toàn phần và trực tiếp của cả hai nhóm tăng theo thời gian điều trị. Chưa có sự khác biệt về tác dụng bình thường hóa enzym gan giữa hai nhóm sau điều trị. - Sau 3 tháng điều trị, tải lượng virut ở hai nhóm giảm rõ rệt, trong đó tỷ lệ BN điều trị tenofovir có số lượng virut ở 2 log10 - < 4 log10 copies/ml chiếm tỷ lệ cao hơn so với nhóm điều trị bằng entecavir (55,56% và 25%), sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05). Tuy nhiên, không có sự khác biệt ở thời điểm sau điều trị 6 và 12 tháng. - Tỷ lệ BN có chuyển đảo huyết thanh HBe sau 12 tháng ở nhóm điều trị bằng entecavir cao hơn nhóm điều trị bằng tenofovir (45,83% so với 40,91%), tuy nhiên khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới - Sở Y tế TP. Hồ Chí Minh. Quyết định về việc ban hành “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh viêm gan siêu vi. Sở Y tế TP. Hồ Chí Minh. 2011. 2. Nguyễn Công Long. Đánh giá hiệu quả điều trị của entecavir trên BN viêm gan B mạn tính có HBeAg (-) và HBeAg (+). Luận án Tiến sỹ Y học. 2012. 3. Nguyễn Đức Mạnh. Đánh giá hiệu quả của tenofovir ở BN viêm gan B mạn tính điều trị tại Bệnh viện Quân y 103. Luận văn Bác sỹ Chuyên khoa Cấp II. 2012. 4. Nguyễn Văn Mùi, Hoàng Vũ Hùng. Bước đầu đánh giá hiệu quả điều trị của toflovir (tenofovir) ở BN viêm gan B mạn tính hoạt động. Tạp chí Y - Dược học Quân sự. Học viện Quân y. 2010, số 5. 5. Bömmel Van et al. Long-term efficacy of tenofovir monotherapy for hepatitis B virus- monoinfected patients after failure of nucleoside/ nucleotide analogues. Hepatology. 2010, pp.73-80. 6. Dogan Ǖmit Bilge. Comparison of the efficacy of tenofovir and entecavir for the treatment of nucleos(t)ide-naïve patients with chronic hepatitis B. Turk J Gastroenterol. 2012, 23 (3), pp.247-252. 7. Liaw Yun-Fan et al. Tenofovir disoproxil fumarate (TDF), emtricitabine/TDF and entecavir in patients with decompensated chronic hepatitis B liver disease. Hepatology. 2011, Vol 53, No 1, pp.62-72. 8. Woo Gloria et al. Tenofovir and entecavir are the most effective antiviral agents for chronic hepatitis B: A systematic review and Bayesian meta-analyses. Gastroenterology. 2010, Vol 139, Issue 4, pp.1218-1229.