Đề tài Nghiên cứu hoàn chỉnh mô hình công nghệ xử lý nước cấp cho các nhà máy sản xuất dược phẩm theo tiêu chuẩn Gmp - Who

RO – Trao đổi ion Lọc tinh 1 micron Bồn chứa 1 Làm mềm Lọc tinh 5 micron Khử mùi Nước nguồn Lọc thô Anion Cation Bồn chứa 2 Máy RO Lọc o.2 micron Mixbed Các điểm sử dụng nước Bồn chứa 3 (thành phẩm) Đèn UV Đèn UV Lọc o.2 micron Bơm tuần hoàn Thuyết minh sơ đồ công nghệ trên sơ đồ 2.2: Nước nguồn (chất lượng đạt tiêu chuẩn nước sinh hoạt) được bơm đẩy qua cột lọc thô (cát, sỏi), qua tiếp cột khử mùi (than hoạt tính). Trước khi đến cột làm mềm, các bụi than hoặc vụn than trong nước sẽ bị giữ lại tại bình lọc tinh 5 micron. Sau khi qua cột làm mềm (đã loại bỏ Ca, Mg) nước đã đủ điều kiện để tiếp tục đi sang thiết bị RO. Nước sau khi qua màng RO cho chất lượng khá tốt, tuy nhiên độ dẫn điện vẫn ở mức từ 10 – 15 µS/Cm, vẫn còn cao hơn tiêu chuẩn ( 4.3 µS/Cm đối với nước tinh khiết và 1.3 µS/Cm đối với nước cất). Sau đó nước tiếp tục đi qua cột Cation, Anion rồi Mixbed (hỗn hợp hai loại hạt nhựa Cation và Anion theo một tỷ lệ nhất định phụ thuộc vào dung lượng trao đổi của hai loại hạt, thông thường thi hạt Anion nhiều hơn hạt Cation). Sau khi qua các cột trao đổi ion này thì độ dẫn điện sẽ đạt tiêu chuẩn, pH trong khoảng từ 5 – 7. Trước khi vào bồn chứa, nước được đưa qua bình lọc tinh 0.2 micron để loại bỏ vi sinh. Trong bồn chứa có gắn bóng UV tiệt trùng không khí, trên nắp bồn có lọc khí 0.2 micron để tránh vi sinh từ môi trường bên ngoài xâm nhập vào bồn. Nước từ bồn chứa được bơm đi qua bình lọc 0.2 micron, đèn UV rồi đến nơi sử dụng, sau đó tuần hoàn lại bồn chứa qua thêm một đèn UV nữa. Ưu điểm của hệ thống này là chất lượng nước ổn định, thời gian hoàn nguyên, tái sinh hạt nhựa trao đổi ion được kéo dài, ít tốn hóa chất và nhân công. Nhược điểm là màng RO nhanh hỏng, phát sinh thêm một bình lọc tinh 0.2 micron sau Mixbed, một cột làm mềm trước RO, bồn chứa. 2.2.2. Dây chuyền nghịch: trao đổi ion – công nghệ màng thẩm thấu ngược (RO) Sơ đồ 2.3: Trao đổi ion – Thẩm thấu ngược RO Máy RO Lọc tinh 1 micron Mixbed Anion Cation Lọc tinh 5 micron Khử mùi Nước nguồn Lọc thô Bồn chứa (thành phẩm) Đèn UV Các điểm sử dụng nước Đèn UV Lọc o.2 micron Bơm tuần hoàn Thuyết minh sơ đồ công nghệ trên sơ đồ 2.3: Nước nguồn (chất lượng đạt tiêu chuẩn nước sinh hoạt) được bơm đẩy qua cột lọc thô (cát, sỏi), qua tiếp cột khử mùi (than hoạt tính). Trước khi đến cột trao đổi Cation, các bụi than hoặc vụn than trong nước sẽ bị giữ lại tại bình lọc tinh 5 micron. Nước sau đó sẽ đi qua tiếp cột Anion rồi Mixbed (hỗn hợp hai loại hạt nhựa Cation và Anion theo một tỷ lệ nhất định phụ thuộc vào dung lượng trao đổi của hai loại hạt, thông thường thi hạt Anion nhiều hơn hạt Cation). Đến đây chất lượng nước đã đạt tiêu chuẩn về hóa lý, độ dẫn điện ở mức từ 0.5 – 4 µS/Cm ( 4.3 µS/Cm đối với nước tinh khiết và 1.3 µS/Cm đối với nước cất). Sau đó nước tiếp tục được dẫn qua máy RO để loại bỏ vi sinh và một phần điều chỉnh pH nằm trong giới hạn cho phép (từ 5 – 7) rồi vào bồn chứa. Trong bồn chứa có gắn bóng UV tiệt trùng không khí, trên nắp bồn có lọc khí 0.2 micron để tránh vi sinh từ môi trường bên ngoài xâm nhập vào bồn. Nước từ bồn chứa được bơm đi qua bình lọc 0.2 micron, đèn UV rồi đến nơi sử dụng, sau đó tuần hoàn lại bồn chứa qua thêm một đèn UV nữa. Ưu điểm của hệ thống này là quy trình đơn giản, ít tốn bồn chứa, lọc 0.2 micron, không có thêm cột làm mềm, chỉ tiêu vi sinh khá ổn định, màng RO có tuổi thọ cao. Nhược điểm là thời gian tái sinh, hoàn nguyên hạt nhựa nhanh, tồn nhiều hóa chất và nhân công, tính ổn định về chất lượng nước không cao. Thực tế cho thấy rằng quy trình này không mang lại hiệu quả cao, chất lượng nước không ổn định, ảnh hưởng nhiều đến quá trình sản xuất. Bảng 2.2 : Theo dõi độ dẫn điện trên dây chuyền Trao đổi ion - RO Ngày... tháng 3/2011 Độ dẫn điện trước Mixbed (µS/Cm) Độ dẫn điện sau Mixbed (µS/Cm) Thực hiện tái sinh/ hoàn nguyên hạt nhựa 1 3.05 0.65 - 2 4.12 0.87 - 3 5.78 1.24 Tái sinh cặp trao đổi 4 0.71 1.15 - 7 0.56 1.77 - 8 1.43 1.49 - 9 2.25 1.53 - 10 4.19 1.84 - 11 6.28 1.61 Tái sinh cặp trao đổi 14 0.12 1.28 - 15 0.57 1.42 - 16 1.72 1.19 - 17 2.89 1.25 - 18 4.85 1.56 - 21 5.43 1.34 Tái sinh cặp trao đổi 22 1.07 1.67 - 23 0.29 1.91 - 24 1.95 2.05 - 25 3.16 2.75 Tái sinh Mixbed 28 3.54 0.41 - 29 4.37 0.15 - 30 5.12 0.46 Tái sinh cặp trao đổi 31 0.48 0.32 - Bảng 2.3: theo dõi độ dẫn điện trên dây chuyền RO – Trao đổi ion Ngày... tháng 7/2011 Độ dẫn điện trước Mixbed (µS/Cm) Độ dẫn điện sau Mixbed (µS/Cm) Thực hiện tái sinh/ hoàn nguyên hạt nhựa 1 1.12 0.12 - 4 1.15 0.08 - 5 1.13 0.11 - 6 1.17 0.15 - 7 1.22 0.14 - 8 1.24 0.23 - 11 1.16 0.22 - 12 1.32 0.25 - 13 1.49 0.24 - 14 1.38 0.23 - 15 1.56 0.28 - 18 1.83 0.25 - 19 1.92 0.19 - 20 1.98 0.26 - 21 2.04 0.32 - 22 2.17 0.29 - 25 2.26 0.38 - 26 2.39 0.41 Tái sinh cặp trao đổi 27 0.45 0.42 - 28 0.07 0.39 - 29 0.09 0.47 - 30 - - - 31 - - - So sánh giữa bảng 2.2 và bảng 2.3 ta thấy độ dẫn điện ở dây chuyền thuận (RO – Trao đổi ion) ổn định hơn rất nhiều so với dây chuyền nghịch (Trao đổi ion – RO). Mặt khác số lần thực hiện việc tái sinh hạt nhựa của dây chuyền nghịch cũng nhiều hơn. Thực tế, trung bình ở dây chuyền nghịch là phải tái sinh hạt nhựa trao đổi hàng tuần, trong khi ở dây chuyền thuận thì thời gian tái sinh hạt nhựa lên đến hơn một tháng. 2.2.3. Dây chuyền thẩm thấu ngược RO, EDI Sơ đồ 2.4: Dây chuyền công nghệ R0 - EDI EDI Bồn chứa 2 Máy RO Lọc tinh 1 micron Bồn chứa 1 Làm mềm Lọc tinh 5 micron Khử mùi Nước nguồn Lọc thô Bồn chứa 3 (thành phẩm) Đèn UV Các điểm sử dụng nước Đèn UV Lọc o.2 micron Bơm tuần hoàn Nhìn chung thì sơ đồ công nghệ RO – EDI cũng gần giồng với sơ đồ công nghệ RO – Trao đổi ion. Chỉ khác ở chổ là thay thế công nghệ trao đổi ion truyền thống (hạt nhựa) bằng công nghệ trao đổi ion bằng điện. Một số nơi người ta còn sử dụng thêm UV hoặc công nghệ lọc MF (Microfiltration) hoặc UF (Ultrafiltration) sau hệ thống EDI để tăng tính an toàn về mặt vi sinh. Ưu điểm của dây chuyền này là thiết bị EDI cực kỳ nhỏ gọn, không dùng hóa chất để tái sinh, hệ thống hoạt động ổn định. Nhược điểm là giá thành cao, việc bảo trì hệ thống hơi phức tạp. Có thể tóm tắt công nghệ lại như sau: Filter + Softener + RO + EDI + UV/MF/UF (*) Chú ý thứ tự lọc như sau: - Reverse Osmosis (RO) - Nanofiltration (NF) - Ultrafiltration (UF) - Microfiltration (MF) Để minh họa cho các cấp độ lọc trên ta xem hình 2.1 Microfiltration Nanofiltration Ultrafiltration Reverse Osmosis 0.0001 0.001 0.1 0.01 1.0 Microns Suspended Solids Particulates Sea Water Desalination Divalent Salts Colloids Suspended Solids Silt Clay Turbidity Some organics Bacteria Viruses Algae Brackish Water Desalination Hình 2.1: Các cấp độ lọc 2.2.4. Dây chuyền kết hợp hoàn chỉnh Có thể nói dây chuyền Filter + Softener + RO + EDI + UV/MF/UF (*) cũng đã khá hoàn chỉnh để xử lý nước cho ngành dược. Tuy nhiên (*) thường được tích hợp lại theo kiểu mô đun, chi phí cao, tối ưu hóa cho một mục đích, cụ thể là xử lý để cho ra nước cất pha tiêm. Trong khi trên thực tế trong một nhà máy dược phẩm sản xuất nhiều loại thuốc khác nhau thì cần nhiều loại nước khác nhau cho nhiều công đoạn khác nhau. Vì vậy rất cần thiết để có một sơ đồ chung và tương đối đầy đủ, tích hợp chỉ trong một hệ thống, phục vụ cho cả nhà máy, thuận tiện cho việc theo dõi và kiểm soát chất lượng nước. (Xem sơ đồ 2.5) Sơ đồ 2.5: Dây chuyền công nghệ xử lý nước hoàn chỉnh cho ngành Dược Nước nguồn Làm mềm Lọc tinh 5 micro Khử mùi Lọc thô Bơm 1 EDI or Kiểm soát độ dẫn điện, pH Kiểm soát độ dẫn điện Mixbed Anion Cation Bồn chứa 2 Máy RO1 Bồn chứa 1 Bơm 5 Bơm 3 Lọc tinh 0.2 micron Cấp cho lò hơi, nồi hấp thuốc tiêm, giải nhiệt, … Súc ngoài ống tiêm, chai lọ thuốc nhỏ mắt lần 1, máy lạnh trung tâm,… Bơm 4 Bơm 2 Máy RO2/ MF/ UF/ UV Đèn UV Tuần hoàn nước RO Pha chế thuốc viên, rửa dụng cụ, súc ống tiêm lần 2, rửa chai nước muối,… Lọc tinh 0.2 micron Bồn chứa nước tinh khiết Đèn UV Bơm 6 Pha chế thuốc tiêm – nhỏ mắt, rửa dụng cụ sạch, súc chai lọ thuốc nhỏ mắt lần 2, … Kiểm soát độ dẫn điện, pH Bồn chứa nước cất Máy cất nước Lọc tinh 0.2 micron Bơm 7 Bơm 8 Thuyết minh sơ đồ công nghệ trên sơ đồ 2.5: Nước nguồn (đạt tiêu chuẩn nước sinh hoạt) được bơm 1 đẩy qua cột lọc thô (cát, sỏi), qua tiếp cột khử mùi (than hoạt tính). Trước khi đến cột làm mềm, các bụi than hoặc vụn than trong nước sẽ bị giữ lại tại bình lọc tinh 5 micron, đi qua cột làm mềm vào bồn chứa 1. Từ đây, nước được bơm 2 dẫn đi cung cấp cho các thiết bị phụ trợ như lò hơi, nồi hấp thuốc tiêm; được bơm 3 đẩy vào máy RO1. Sau khi qua cột làm mềm (đã loại bỏ Ca, Mg) nước đã đủ điều kiện để tiếp tục đi sang thiết bị RO. Nước sau khi qua màng RO cho chất lượng khá tốt (có thiết bị kiểm soát độ dẫn điện), được trữ vào bồn chứa 2, tuy nhiên độ dẫn điện vẫn ở mức từ 10 – 15 µS/Cm, vẫn còn cao hơn tiêu chuẩn ( 4.3 µS/Cm đối với nước tinh khiết và 1.3 µS/Cm đối với nước cất). Sau đó nước được bơm 4 đẩy qua bình lọc tinh 0.2 micron cung cấp cho súc rửa ngoài chai, lọ,... Bơm 5 lấy nước từ bồn chứa 2 đẩy qua thiết bị EDI hoặc các cột trao đổi ion, mixbed (hỗn hợp hai loại hạt nhựa Cation và Anion theo một tỷ lệ nhất định phụ thuộc vào dung lượng trao đổi của hai loại hạt, thông thường thi hạt Anion nhiều hơn hạt Cation). Sau khi qua EDI hoặc các cột trao đổi ion này thì độ dẫn điện sẽ đạt tiêu chuẩn, pH trong khoảng từ 5 – 7. Trước khi vào bồn chứa nước tinh khiết, nước được đưa qua UV hoặc UF hoặc MF hoặc RO để loại bỏ vi sinh, đồng thời có thiết bị kiểm soát độ dẫn điện. Trong bồn chứa nước tinh khiết có gắn bóng UV tiệt trùng không khí, trên nắp bồn có lọc khí 0.2 micron để tránh vi sinh từ môi trường bên ngoài xâm nhập vào bồn. Nước từ bồn chứa được bơm 7 đưa qua bình lọc 0.2 micron đến máy cất nước. Nước sau khi cất được cung cấp cho các khu pha chế thuốc tiêm – nhỏ mắt, rửa dụng cụ sạch,... Bơm 6 dẫn nước tinh khiết từ bồn chứa qua lọc 0.2 micron, đèn UV rồi đến các điểm sử dụng (pha chế thuốc viên – cốm – bột, súc ống tiêm,...), sau đó được tuần hoàn về bồn chứa qua một đèn UV. Một số hình ảnh về thiết bị trong dây chuyền hệ thống Hình 2.2: Hệ thống các cột trao đổi ion Hình 2.3: Hệ thống lọc UF (Ultrafiltration) Hình 2.4: Hệ thống RO + EDI Nguyên lý hoạt động của công nghệ EDI (xem hình 2.5) Hình 2.5: Nguyên lý hoạt động của công nghệ EDI Nước chứa các ion được đưa qua hệ thống EDI, tại đây dòng nước sẽ tiếp xúc với các bản cực Anode (hút ion dương) và Cathode (hút ion âm). Điện thế lên đến 600 V và cường độ khoảng 1.5 – 4.5 A. Nước sau khi qua hệ thống này đạt mức tinh khiết về mặt hóa lý, dung dịch chứa nhiều ion sẽ đi theo đường xả ra khỏi hệ thống. Sau giai đoạn xử lý này cần xử lý tiếp về mặt vi sinh như UV hay MF, UF. Cơ sở để chọn lựa phương pháp lọc hiệu quả (xem hình 2.6) Hình 2.6: Khả năng loại bỏ vật chất của các cấp lọc Với kích thước lỗ màng RO (0.0001 micron) ta thấy hầu như RO có thể giữ lại được tất cả các vật chất. Kế đó là NF và UF với kích thước màng tương ứng là 0.001 và 0.01 micron, ta thấy chúng không thể loại được ion kim loại nhưng giữ lại được virus. Còn MF thì không loại được virus nhưng lọc được vi sinh vật. Chương 3: HỒ SƠ NƯỚC VÀ MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH CÁC CHỈ TIÊU VỀ CHẤT LƯỢNG NƯỚC THEO DƯỢC ĐIỂN VIỆT NAM IV 3.1. Hồ sơ thẩm định nước 3.1.1. Một số khái niệm về thẩm định Thẩm định là việc thiết lập các bằng chứng bằng văn bản có mức độ đảm bảo cao rằng một quy trình cụ thể liên tục sản xuất ra một sản phẩm đáp ứng các tiêu chuẩn và đặc tính chất lượng định trước của nó. Một trong những công cụ quan trọng của thẩm định là đánh giá. Đánh giá là thiết lập những bằng chứng trên hồ sơ tài liệu cung cấp một sự đảm bảo ở mức độ cao rằng một hệ thống phụ trợ, nhà xưởng, thiết bị hay hệ thống cụ thể sẽ vận hành và hoạt động ổn đinh liên tục trong phạm vi các tiêu chuẩn và đặc tính chất lượng định trước của nó. Vậy chỉ với điều kiện các hệ thống đã được đánh giá, thì quy trình mới có thể được thẩm định. 3.1.2. Các giai đoạn thẩm định trong hệ thống nước a. Thẩm định thiết kế: việc xác minh có ghi vào hồ sơ rằng thiết kế đề xuất về nhà xưởng, hệ thống và thiết bị máy móc thích hợp với mục đích sử dụng dự kiến. b. Thẩm định lắp đặt: việc xác minh có ghi vào hồ sơ rằng nhà xưởng, hệ thống, thiết bị máy móc, khi lắp đặt hoặc có sự thay đổi, đáp ứng với thiết kế đã được phê duyệt và với những khuyến nghị của nhà sản xuất. c. Thẩm định vận hành: việc xác minh có ghi vào hồ sơ rằng nhà xưởng, hệ thống, thiết bị máy móc, khi lắp đặt hoặc sửa chữa, thay đổi, vận hành như mong muốn ở trong khoảng thông số vận hành dự kiến. d. Thẩm định hiệu năng: việc xác minh có ghi vào hồ sơ rằng nhà xưởng, hệ thống, thiết bị máy móc, khi có liên kết với nhau, có thể vận hành một cách có hiệu quả và lặp lại, trên cơ sở phương pháp chế biến và tiêu chuẩn sản phẩm đã được phê duyệt. Ngoài các giai đoạn thẩm định trên còn có một số các loại thẩm định khác như: thẩm định tiên lượng, thẩm định hồi cứu, thẩm định đồng thời,… 3.2. Hồ sơ về vận hành và bảo trì – bảo dưỡng hệ thống 3.2.1. Hồ sơ vận hành hệ thống Tại nơi vận hành bắt buộc phải có treo bảng Hướng dẫn vận hành ở chổ thuận tiện và dễ thấy nhất. Bảng Hướng dẫn vận hành này phải ngắn gọn nhưng phải đầy đủ, nó thường được trích từ SOP Hướng dẫn vận hành. Nhân viên vận hành xem kỹ và vận hành hệ thống chính xác, tránh sai sót do chủ quan tự cho là mình đã học thuộc lòng quy trình vận hành rồi. Bảng tiêu chuẩn vận hành cũng là một loại hồ sơ cần phải có tại nơi vận hành. Trong bảng tiêu chuẩn vận hành này quy định các thông số như áp suất, lưu lượng, nhiệt độ, độ dẫn điện, pH,... cho người vận hành theo dõi và so sánh để biết hệ thống hoạt động có ổn định hay không. Ví dụ một mẫu về bảng tiêu chuẩn vận hành như bảng 3.1. Logo Công ty Bảng 3.1: ví dụ về bảng tiêu chuẩn vận hành nước tinh khiết Số: theo biểu mẫu số……. Ký hiệu:………………… Phòng KTCĐ Tổ xử lý nước TIÊU CHUẨN VẬN HÀNH HỆ THỐNG XỬ LÝ NƯỚC TINH KHIẾT STT Teân thieát bò Model Vò trí Taàm ño Giôùi haïn cho pheùp 1 Ñoàng hoà ño ñoä daãn Pronto Tröôùc Mixbed 30 µS/cm ≤10 µS/cm 2 Ñoàng hoà ño ñoä daãn Pronto Sau Mixbed 10 µS/cm ≤ 2 µS/cm 3 Ñoàng hoà ño löu löôïng ZYIA Tröôùc Mixbed 40 LPM >30 LPM 4 Ñoàng hoà ño löu löôïng F-55750L RO (xaû muoái) 40 LPM 5-15 LPM 5 Ñoàng hoà ño löu löôïng F-55750L Sau RO 40 LPM 25-35 LPM 6 Ñoàng hoà ño aùp suaát Badotherm Tröôùc loïc thoâ 7 kg/cm2 0.5- 4 kg/cm2 7 Ñoàng hoà ño aùp suaát Badotherm Loïc tinh 5 microns A 7 kg/cm2 0.5- 4 kg/cm2 8 Ñoàng hoà ño aùp suaát Badotherm Loïc tinh 5 microns B 7 kg/cm2 0.5- 4 kg/cm2 9 Ñoàng hoà ño aùp suaát Badotherm Tröôùc khöû muøi 7 kg/cm2 0.5- 4 kg/cm2 10 Ñoàng hoà ño aùp suaát Badotherm Tröôùc Cation 7 kg/cm2 0.5- 3.5 kg/cm2 11 Ñoàng hoà ño aùp suaát badotherm Tröôùc Anion 7 kg/cm2 0.5- 3.5 kg/cm2 12 Ñoàng hoà ño aùp suaát Badotherm Tröôùc mixbed 7 kg/cm2 0.5- 3.5 kg/cm2 13 Ñoàng hoà ño aùp suaát SPAN Tröôùc loïc 0.2 microns 700KPa 50- 300 KPa 14 Ñoàng hoà ño aùp suaát SPAN Sau loïc 0.2 microns 700KPa 50- 300 KPa 15 Ñoàng hoà ño aùp suaát SPAN Maùy RO (xaû muoái) 2000KPa 450- 700 KPa 16 Ñoàng hoà ño aùp suaát SPAN Maùy RO (tröôùc maøng) 2000KPa 500- 900 KPa 17 Ñoàng hoà ño aùp suaát Badotherm Tröôùc boàn chöùa RO 7 kg/cm2 0- 1 kg/cm2 Nhật ký vận hành hệ thống là hồ sơ bắt buộc phải có tại nơi vận hành. Trong đó, nhân viên vận hành phải ghi chép đầy đủ, chi tiết vào biểu mẫu để theo dõi sự hoạt động của hệ thống, đồng thời làm cơ sở cho hoạt động tìm hiểu nguyên nhân khi hệ thống bị lỗi hay có vấn đề về chất lượng. Ví dụ về nhật ký vận hành hệ thống theo bảng 3.2. Bảng 3.2: Ví dụ về bảng nhật ký vận hành hệ thống nước tinh khiết Logo Công ty NHAÄT KYÙ VAÄN HAØNH Bieåu maãu soá : ……/…… Trang : 1/1 HEÄ THOÁNG XÖÛ LYÙ NÖÔÙC TINH KHIEÁT Maõ soá : …… … … … SOP vaän haønh soá: … … … Ngaøy, thaùng Nöôùc nguoàn AÙp suaát qua caùc thieát bò AÙp taïi maùy RO Löu löôïng Ñoä daãn (Sau anion <10µs/cm, sau mixbed <5 µs/cm) Nhaän xeùt Nhaân vieân Vaän haønh pH Ñoä daãn AÙp Suaát (0.5 – 4) Kg/cm2 Loïc 5µ (0.5 – 4) khöû muøi (0.5 – 4) Khöû khoaùng (0.5 – 3.5) Tröôùc (5 – 9) Sau (5 – 9) Toång (30–40) Vaøo Boàn (<35) Laàn 1 Laàn 2 Ñaït Khoâng ñaït Sau Anion Sau mixbed Sau Anion Sau mixbed + Ghi chuù: aùp suaát (kg/cm2); löu löôïng (lít/phuùt); ñoä daãn ñieän (µS/cm) Ngaøy ……, thaùng ……, naêm ………… Ngöôøi kieåm soaùt Tröôûng phoøng KTCÑ 3.2.2. Hồ sơ bảo trì – bảo dưỡng hệ thống Để hệ thống luôn trong tình trạng vận hành ổn định, đạt chất lượng nước theo yêu cầu thì công tác bảo trì – bảo dưỡng là rất cần thiết. Hồ sơ bảo trì gồm: phiếu kết quả hiệu chuẩn thiết bị (bảng 3.3); các SOP hướng dẫn bảo trì, vệ sinh từng thiết bị, hệ thống; lịch bảo trì hệ thống; phiếu theo dõi bảo trì/sửa chữa (bảng 3.4); nhật ký bảo trì/sửa chữa thiết bị (bảng 3.4). Bảng 3.3: phiếu kết quả hiệu chuẩn Mã số:………………… PHIẾU KẾT QUẢ HIỆU CHUẨN Phòng ……… Tên thiết bị : Mã số thiết bị: Nơi đặt thiết bị : Quy trình hiệu chuẩn số : Phương tiện hiệu chuẩn : Phương pháp hiệu chuẩn: Độ dẫn đo được (µS/cm) Mẫu chuẩn Sai số cho phép Giá trị sau hiệu chuẩn Kết quả Ghi chú Lần 1 Lần 2 Lần 3 Trung bình Lần 1 Lần 2 Lần 3 Trung bình Ngày hiệu chuẩn : Ngày hiệu chuẩn kế tiếp : Người thực hiện : Chữ ký : Người kiểm soát : Chữ ký : * Kết luận về thiết bị : * Đề nghị : Tiếp tục sử dụng : Ngưng hoạt động : Trưởng phòng………… Bảng 3.4: phiếu theo dõi bảo trì/ sửa chữa thiết bị Logo Công ty… PHIẾU THEO DÕI BẢO TRÌ/ SỬA CHỮA THIẾT BỊ Biểu mẫu số : ............ Trang : 1/1 HỆ THỐNG XỬ LÝ NƯỚC TINH KHIẾT Mã số : ………………… Tên thiết bị : Chu kỳ bảo trì/ sửa chữa : Mã số thiết bị : Người bảo trì/ sửa chữa : Nơi đặt thiết bị : Người quản lý : ………………………………………………………………………. STT Nội dung bảo trì Thực hiện Kiểm tra Ghi chú Thời gian Bắt đầu Thời gian kết thúc Người kiểm tra Kết quả Đạt Không đạt ngày ………., tháng ………., năm ………… Người kiểm tra Người bảo trì Phụ trách đơn vị Bảng 3.5: Nhật ký bảo trì/ sửa chữa thiết bị Logo Công ty… NHẬT KÝ BẢO TRÌ/ SỬA CHỮA THIẾT BỊ Biểu mẫu số : ............ Trang : 1/1 HỆ THỐNG XỬ LÝ NƯỚC TINH KHIẾT Mã số : ………………… Ngày, tháng, năm Tên thiết bị Nội dung bảo trì Hình thức Người thực hiện Ghi chú Nội bộ Bên ngoài ngày ………., tháng ………., năm ………… Người kiểm tra Phụ trách đơn vị 3.3. Sổ tay chất lượng nước Sổ tay chất lượng nước là một loại hồ sơ tổng hợp, là cẩm nang cho người vận hành và kể cả người quản lý. Nội dung bao hàm nhiều yếu tố, từ các bảng tiêu chuẩn vận hành, tiêu chuẩn chất lượng nước, sơ đồ hệ thống xử lý, sơ đồ phân phối và sử dụng nước, ....cho đến trách nhiệm và quyền hạn của các nhân sự liên quan. Ví dụ về một sổ tay chất lượng nước như sau: PHẦN MỞ ĐẦU: (giới thiệu sơ lược về nước trong ngành dược và tầm quan trọng của việc phải kiểm soát chất lượng cũng như hệ thống xử lý nước). MỤC ĐÍCH: Sổ tay chất lượng nước do phòng Đảm bảo Chất lượng ban hành nhằm cung cấp cái nhìn toàn diện về hệ thống xử lý và phân phối nước trong nhà máy, các quy định về kiểm tra giám sát để đảm bảo hệ thống vận hành tốt và cung cấp nước đạt chất lượng quy định. Nước sử dụng trong sản xuất dược phẩm của nhà máy là nước tinh khiết và nước cất đạt tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam IV. TRÁCH NHIỆM VÀ QUYỀN HẠN: Phòng Kỹ thuật cơ điện có trách nhiệm quản lý, vận hành và bảo trì, thanh trùng hệ thống nước theo định kỳ quy định trong các SOP liên quan nhằm cung cấp nước trong nhà máy luôn đạt chất lượng quy định. Phòng Kiểm tra chất lượng có trách nhiệm thực hiện các kiểm tra chất lượng nước theo định kỳ quy định trong các SOP liên quan. Phòng Kiểm tra chất lượng có trách nhiệm thiết lập các sổ theo dõi ghi chép kết quả kiểm tra chất lượng nước theo biểu mẫu. Tất cả các kết quả kiểm tra chất lượng nước phải được chuyển đến Phụ trách Đảm bảo chất lượng để phê duyệt và giám sát. - Đảm bảo chất lượng có quyền hạn yêu cầu các bộ phận liên quan thực hiện các hành động tiếp theo trong các trường hợp có thay đổi hay chất lượng nước không đạt tiêu chuẩn, nhằm đảm bảo nguồn cung cấp nước trong công ty luôn đạt chất lượng quy định. MÔ TẢ HỆ THỐNG: (ví dụ hệ thống bao gồm nước sinh hoạt, nước tinh khiết, nước cất). Mô tả hệ thống, vẽ sơ đồ hệ thống và nêu đặc tính kỹ thuật của từng hệ thống. - Các điểm sử dụng nước: (ví dụ) SỐ TT NƠI SỬ DỤNG NƯỚC MÃ SỐ CẤP ĐỘ SẠCH SỐ ĐIỂM LẤY NƯỚC GHI CHÚ Phòng xử lý nước T10ZF E 02 Phòng xử lý ngoài ống tiêm. T13PE E 01 Phòng xử lý ống tiêm 1 (máy 9 kim). T15PC C 01 Phòng xử lý chai thuốc dùng ngoài T20PC C 01 5 Phòng xử lý ngoài chai lọ thuốc nhỏ mắt. T30PE E 02 6 Phòng xử lý trong chai lọ thuốc nhỏ mắt. T39PC C 01 7 Phòng rửa dụng cụ KTCL. Q13CE E 01 8 Phòng pha môi trường KTCL. Q14CE E 01 9 Phòng thí nghiệm hoá học KTCL. Q08CE E 01 10 Phòng nấu hồ. V03PD D 01 11 Phòng rửa dụng cụ Viên- Cốm- Bột. V18ZD D 01 12 Phòng xử lý chai thuốc viên. V48SE D 02 13 Phòng trộn cao tốc 1. V20PD D 01 14 Phòng trộn cao tốc 2. V21PD D 01 15 Phòng bao viên V30DD D 01 16 Phòng trộn hoàn tất. V10PD D 01 17 Phòng pha chế gelatin. V42ND D 01 18 Phòng pha chế dầu thuốc. V41ND D 01 19 Phòng rửa dung cụ nang mềm. V46ND D 01 20 Phòng rửa dụng cụ nhỏ mắt. T45PC C 01 21 Phòng thay đồ vào cấp độ sạch C thuốc nhỏ mắt. T48ZC C 01 22 Phòng thay đồ vào cấp độ sạch C thuốc tiêm. T28ZC C 01 23 Phòng rửa dụng cụ thuốc tiêm. T22PC C 01 - Hệ thống giám sát và kiểm tra: thiết bị kiểm tra trên hệ thống, thiết bị kiểm tra bên ngoài. - Hệ thống bảo trì, bảo dưỡng: các SOP ĐÁNH GIÁ HỆ THỐNG: - Đánh giá lắp đặt - Đánh giá vận hành - Đánh giá hiệu năng VẬN HÀNH VÀ BẢO TRÌ HỆ THỐNG - Nhân sự vận hành: (ví dụ). Phòng Kỹ thuật cơ điện có trách nhiệm vận hành và bảo trì hệ thống cung cấp nước sinh hoạt, nước tinh khiết và nước cất.Các nhân sự phụ trách vận hành và bảo trì hệ thống nước được đào tạo đầy đủ các quy trình thao tác chuẩn liên quan đến công việc. - Lịch bảo trì từng hệ thống: ví dụ lịch bảo trì hệ thống nước cất: (ví dụ) BỘ PHẬN NỘI DUNG THỜI ĐIỂM GHI CHÚ Bơm Bảo trì Định kỳ theo SOP Cột chưng cất Bảo trì Định kỳ theo SOP Bồn chứa Vệ sinh bồn 01 lần/ 6 tháng Lọc thông khí Vệ sinh 01 lần/ tháng Thay mới 01 năm Đường ống dẫn Tiệt trùng đường ống Bắt đầu sử dụng Hoặc định kỳ hàng tuần. Thực hiện tiệt trùng ngay khi có dấu hiệu bất thường. GIÁM SÁT VÀ KIỂM TRA HỆ THỐNG: tiêu chuẩn độ dẫn điện tại hệ thống, tiêu chuẩn các loại nước. Lấy mẫu và kiểm tra (ví dụ đối với nước tinh khiết) Vị trí lấy mẫu Chỉ tiêu kiểm tra Tần số kiểm tra Ghi chú Thẩm định Vận hành Hệ thống nước sau khi xử lý pH 20 ngày liên tiếp Hàng ngày Các chỉ tiêu hoá lý Hàng tuần Độ nhiễm khuẩn Hàng tuần Amoni Hàng ngày Clorid Hàng ngày Bồn chứa pH 20 ngày liên tiếp Khi có yêu cầu Các chỉ tiêu hoá lý Độ nhiễm khuẩn Tại các điểm sử dụng Các chỉ tiêu hoá lý 20 ngày liên tiếp Hàng tuần Độ nhiễm khuẩn Hàng tháng Chú ý: vị trí lấy mẫu ở các điểm sử dụng đặc biệt quan trọng ở những vị trí xa nguồn và sử dụng nhiều. KIỂM SOÁT THAY ĐỔI Mọi thay đổi trong hệ thống xử lý và cung cấp nước phải thông qua Phụ trách Đảm bảo chất lượng phê duyệt trước khi thực hiện. Phụ trách Đảm bảo chất lượng có trách nhiệm xem xét đánh giá ảnh hưởng dự kiến của thay đổi đến chất lượng nước cung cấp, từ đó tiến hành các biện pháp tiếp theo thích hợp như đánh giá lại, giám sát tích cực... BAN HÀNH, CẤP PHÁT VÀ SỬA ĐỔI - Ban hành - Hình thức lưu trữ - Sửa đổi bổ sung và ban hành lại - Danh sách cấp phát 3.4. Một số phương pháp phân tích các chỉ tiêu nước theo Dược Điển Việt Nam IV. * Đối với nước tinh khiết - Giới hạn acid kiềm: thêm 0,5 ml dung dịch đỏ methyl (TT) vào 10 ml chế phẩm. Dung dịch không được có màu xanh lam. - Amoni: Không được quá 0,2 phần triệu. Lấy 20 ml chế phẩm, thêm 1 ml thuốc thử Nessler (TT), sau 5 phút kiểm tra bằng cách nhìn theo chiều dọc ống nghiệm. Dung dịch không được có màu đậm hơn màu của dung dịch đối chiếu được tiến hành đồng thời bằng cách thêm 1 ml thuốc thử Nessler (TT) vào hỗn hợp gồm 4 ml dung dịch amoni mẫu 1 phần triệu NH4 (TT) và 16 ml nước không có amoni (TT). - Clorid: lấy 10 ml chế phẩm, thếm 1 ml dung dịch acid nitric loãng (TT) và 0,2 ml dung dịch bạc nitrat 2% (TT). Dung dịch không được thay đổi trong ít nhất 15 phút. - Nitrat: không được quá 0,2 phần triệu. Lấy 5 ml chế phẩm vào một ống nghiệm, ngâm sâu trong nước đá, thêm 0,4 ml dung dịch kali clorid 10% (TT), 0,1 ml dung dịch diphenylamin (TT) và 5 ml acid sulfuric đậm đặc không có nitơ (TT) (vừa nhỏ từng giọt vừa lắc), để trong cách thủy ở 50oC trong 15 phút. Dung dịch thu được không được có màu xanh đậm hơn màu của dung dịch đối chiếu được tiến hành trong cùng điều kiện nhưng thay chế phẩm bằng hỗn hợp gồm 4,5 ml nước không có nitrat (TT) và 0,5 ml dung dịch nitrat mẫu 2 phần triệu NO3 (TT). - Sulfat: lấy 10 ml chế phẩm, thêm 0,1 ml dung dịch acid hydrocloric loãng (TT) và 0,1 ml dung dịch bariclorid 6,1 %. Dung dịch không được thay đổi ít nhất trong một giờ. - Calci và magnesi: lấy 100 ml chế phẩm, thêm 2 ml đệm amoniac pH 10,0, 50 mg hỗn hợp đen eriocrom T (TT) vaf0,5 ml dung dịch matri edetat 0, 01 M, màu xanh được tạo thành. - Chất khử: lấy 100 ml chế phẩm thêm 10 ml dung dịch acid sulfuric 10 % (TT) và 0,1 ml dung dịch kali per-manganat 0, 02 M, đun sôi trong 5 phút, dung dịch vẫn còn màu hồng nhạt. - Kim loại nặng: không được quá 0,1 phần triệu (DĐVN IV, Phụ lục 9.4.8). Lấy 150 ml chế phẩm cho vào cốc thủy tinh, đem bốc hơi trên cách thủy tới khi còn 15 ml. Lấy 12 ml dung dịch này để tiến hành thử kim loại nặng theo phương pháp 1. Dùng dung dịch chỉ mẫu 1 phần triệu Pb (TT) để chuẩn bị mẫu so sánh. - Cắn sau khi bay hơi: không được quá 0, 001 %. Bay hơi 100 ml chế phẩm tới khô trên cách thủy và sấy trong tủ sấy đến khối lượng không đổi ở 100oC đến 105oC. Khối lượng cắn còn lại không được quá 1 mg. - Nhôm: nếu mục đích sử dụng là để sản xuất các dung dịch thẩm tách thì phải tiến hành phép thử nhôm như sau: lấy 400 ml chế phẩm, thêm 10 ml dung dịch đệm acetat pH 6,0 và 100 ml nước cất (TT). Dung dịch phải đạt yêu cầu thử giới hạn nhôm (10 μg/l) (Phụ lục 9.4.9). Dùng dung dịch đối chiếu là một hỗn hợp gồm 2 ml dung dịch nhôm mẫu 2 phần triệu Al (TT), 10ml dung dịch đệm acetat pH 6,0 và 98 ml nước cất (TT). Chuẩn bị mẫu trắng gồm hỗn hợp 10 ml dung dịch đêm acetat pH 6,0 và 100 ml nước cất (TT). * Đối với nước cất vô khuẩn để tiêm - Giới hạn acid kiềm: lấy 20 ml chế phẩm , thêm 0, 05 ml dung dịch đỏ phenol (TT) làm chỉ thị. Nếu dung dịch có màu vàng phải chuyển thành màu đỏ khi thêm 0,1 ml dung dịch natri hydroxyd 0,1 M (CĐ). Nếu dung dịch có màu đỏ phải chuyển thành màu vàng khi thêm 0,15 ml dung dịch acid hydrocloric 0, 01 M (CĐ). - Chất khử: đun sôi 100 ml chế phẩm với 10 ml acid sulfuric loãng (TT), thêm 0,2 ml dung dịch kali permaganat 0, 02 M (CĐ) và đun sôi trong 5 phút, dung dịch vẫn còn màu hồng nhạt. - Clorid: đối với loại có thể tích nhỏ hơn hoặc bằng 100 ml: không được quá 0,5 phần triệu (DĐVN IV, Phụ lục 9.4.5). Lấy 15 ml chế phẩm để thử. Mẫu so sánh là hỗn hợp gồm 1,5 ml dug dịch clorid mẫu 5 phần triệu Cl (TT) và 13,5 ml nước. Quan sát dung dịch theo trục thẳng đứng từ trên xuống, dọc theo ống nghiệm. Đối với loại với thể tích lớn hơn 100 ml : lấy 10 ml chế phẩm, thêm 1ml dung dịch acid nitric 2 M (TT) và 0,2 ml dung dịch bạc nitrat 1,7 % (TT). Dung dịch không được thay đổi về độ trong và màu sắc trong ít nhất 15 phút. - Cắn sau khi bay hơi: bay hơi 100 ml chế phẩm tới khô trên cách thủy và sấy trong tủ sấy đến khối lượng không đổi ở 100 0C đến 105 0C. Đối với loại có thể tích nhỏ hơn hoặc bằng 10 ml, yêu cầu khối lượng cắn còn lại không được quá 4 mg (0,004%); Đối với loại có thể tích lớn hơn 10 ml, yêu cầu khối lượng cắn còn lại không được lớn hơn 3 mg ( 0,003%). Chương 4: NHỮNG KINH NGHIỆM TRONG VẬN HÀNH VÀ QUẢN LÝ HỆ THỐNG XỬ LÝ NƯỚC 4.1. Các quá trình thường mắc phải trong vận hành hệ thống xử lý nước Vận hành hệ thống xử lý nước cấp trong ngành dược, trước hết phải nắm rõ quy trình hệ thống, các thông số chất lượng cơ bản như tiêu chuẩn độ dẫn điện, pH. Tuy nhiên, đôi lúc người vận hành cũng hay mắc phải những sai sót sau: ít kiểm tra thường xuyên các phao báo mức dẫn đến tràn nước hoặc thiếu nước; khâu vệ sinh (như vệ sinh bơm) không được thực hiện kỹ sau khi bảo trì; ít rữa ngược các thiết bị lọc thô dẫn đến giảm áp cho các giai đoạn phía sau, lưu lượng xử lý đầu ra bị sụt giảm; không để ý đến giai đoạn tăng vọt của độ dẫn điện, không kịp thời xử lý các cột trao đổi ion, hoặc nếu xử lý ngay thì sẽ làm gián đoạn quá trình sản xuất. 4.2. Những điểm cần lưu ý trong quá trình phân phối và sử dụng nước Sơ đồ 4.1: Phân phối nước tinh khiết dạng xương cá Điểm … Bồn chứa Điểm 3 Điểm 2 Điểm 1 Bơm tuần hoàn Sơ đồ 4.2: Phân phối nước tinh khiết kiểu nối tiếp Bồn chứa Điểm 3 Điểm 2 Điểm 1 Bơm tuần hoàn Điểm … Đặc điểm của sơ đồ 4.1 là đường kính ống chính (dẫn nước đi và hồi về bồn chứa) phải lớn, các nhánh rẽ vào nơi sử dụng có đường kính nhỏ hơn nên đảm bảo có thể sử dụng đồng thời nhiều điểm lấy nước cùng một lúc, tuy nhiên chi phí đầu tư lớn. Còn ở sơ đồ 4.2 thì đường kính ống là như nhau và không cần phải lớn, tiết kiệm được chi phí ban đầu, nước đi nối tiếp từ điểm 1 đến điểm 2,.. và hồi về bồn chứa. Tuy nhiên, nếu điểm 1 và điểm 2 đang lấy nước sử dụng thì khả năng điểm 3 sẽ không thể có nước vào thời điểm đó là khá lớn. Mặt khác, không khí bên ngoài sẽ mang vi sinh vào bên trong đường ống từ điểm 3 nếu không được kiểm soát tốt. 4.3. Nội độc tố và nước vô khuẩn để tiêm Nội độc tố thực chất chính là những chất độc do vi khuẩn bày tiết, hoặc tế bào của vi khuẩn đã chết tự phân hủy ra, và chỉ có ở vi khuẩn gram âm. Nội độc tố nếu có mặt trong nước cất pha tiêm ở một nồng độ nhất định thì đó chính là chất gây sốt và vì thế nó là một yếu tố không được phép hiện diện trong nước cất pha tiêm. Thực tế, có rất nhiều nguyên nhân gây ra nội độc tố trong nước cất. Sơ đồ 4.3: Các yếu tố có thể là nguyên nhân gây ra nội độc tố Con người (quần, áo, khẩu trang, găng tay,…) Máy móc, thiết bị, dụng cụ,… (vệ sinh) Nội độc tố (Không được quá 0,25 EU/ml) Hệ thống nước (hệ thống lọc MF, UF, đường ống, bồn chứa có vấn đề) Môi trường làm việc (hệ thống HVAC có vấn đề) Quy trình, thao tác Chúng ta rất khó kiểm soát được nội độc tố vi khuẩn, nội độc tố là do vi khuẩn tạo ra nhưng kết quả của việc lấy mẫu kiểm vi sinh dù có tốt đến đâu cũng không nói lên được điều gì. Bởi vì phương pháp phân tích chỉ tiêu vi sinh (nuôi cấy trong môi trường thạch) chỉ đánh giá được sự có mặt của vi khuẩn còn sống, trong khi xác chết của vi khuẩn mới là nguyên nhân chính dẫn tới nội độc tố. Vậy, nguyên tắc chung là ta làm sao để loại bỏ hoàn toàn sự có mặt của vi khuẩn để tránh nội độc tố chứ không phải chỉ tìm cách giết chết chúng. Tiến hành thử theo chuyên luận “ Phép thử nội độc tố vi khuẩn” (Phụ lục 13.2, DĐVN IV). KẾT LUẬN Những nội dung trọng tâm và những nội dung cơ bản trong bài luận này được đan xen lẫn nhau, ít nhiều cũng đã có phần lúng túng trong cách hiểu. Trên thực tế, cũng đã có khá nhiều những chi tiết, tiêu chuẩn được quy định hoặc khuyến cáo của WHO cho hệ thống xử lý nước trong ngành Dược. Vậy để dễ hiểu hơn ta có thể tóm tắt lại những vấn đề chủ chốt sau: 1. Các thông số chính để yêu cầu thiết kế một hệ thống xử lý nước cấp cho sản xuất dược phẩm. a. Đối với nước tinh khiết + Hóa lý: pH từ 5 – 7, độ dẫn điện không được lớn hơn 4.3 µS/cm. + Vi sinh: không được lớn hơn 102 cfu/ml. + Vận hành: chạy tuần hoàn nước suốt 24 giờ/ngày. Có thiết bị kiểm soát on-line thông số độ dẫn điện (bắt buộc), nhiệt độ, pH. + Thiết bị: bồn chứa, bơm, đường ống phân phối, van cánh bướm và vòi lấy nước tại điểm sử dụng phải được làm bằng thép không rỉ (tối thiểu phải là inox SS 316). b. Đối với nước cất + Hóa lý: pH từ 5 – 7, độ dẫn điện không được lớn hơn 1.3 µS/cm. + Vi sinh: độ nhiễm khuẩn không được lớn hơn 10 cfu/100ml, nội độc tố không được nhiều hơn 0.25 EU/ml. + Vận hành: nước cất chỉ sử dụng trong vòng 24 tiếng. Nếu muốn sử dụng được nhiều giờ hơn thì bắt buộc phải chạy tuần hoàn nước suốt 24 giờ/ngày và phải có biện pháp gia nhiệt và giữ nhiệt độ nước trong bồn chứa ở mức tối thiểu là 80 0C. Có thiết bị kiểm soát on-line thông số độ dẫn điện (bắt buộc), nhiệt độ, pH. + Thiết bị: bồn chứa, bơm, đường ống phân phối, van cánh bướm và vòi lấy nước tại điểm sử dụng phải được làm bằng thép không rỉ (tối thiểu phải là inox SS 316). 2. Những dây chuyền công nghệ phổ biến hiện nay Cartridge (5µm) + Softener + RO + DI + UF + UV/O3 Cartridge (5µm) + Softener + RO + DI + MF + UV/O3 Cartridge (5µm) + Softener + Two-pass RO + MF + UV/O3 Cartridge (5µm) + Softener + Two-pass RO + Mixbed + MF + UV Cartridge (5µm) + DI + RO + MF + UV/O3 Cartridge (5µm) + Softener + RO + EDI + UF + UV/O3 Cartridge (5µm) + Softener + RO + EDI + MF + UV/O3 Cartridge (5µm) + Softener + NF + EDI + MF + UV/O3 Cartridge (5µm) + Softener + NF + DI + Mixbed + MF + UV/O3 Nhìn chung có rất nhiều kiểu dây chuyền công nghệ để lựa chọn nhưng chỉ tập trung chủ yếu vào các công nghệ RO, DI, EDI, UF, NF, MF, UV. Và điều quan trọng nhất vẫn là cách bố trí thứ tự từng công đoạn xử lý sao cho hệ thống vận hành đạt chất lượng, ổn định. Từ nhu cầu thực tế của mỗi nhà máy (sản xuất sản phẩm nào? Cần loại nước gì? Tiêu chuẩn ra sao?) sẽ đặt ra yêu cầu về chất lượng nước cho phù hợp. 3. Những vấn đề cần trao đổi thêm: trong đề tài này vẫn chưa giải quyết được bài toán nội độc tố một cách triệt để cho nước cất pha tiêm. Bởi lẽ trên thực tế, nước cất được sản xuất ra ngày nào thì nhà máy sẽ phải tiến hành sử dụng trong ngày đó để pha chế, đồng thời cũng lấy mẫu vi sinh và kiểm nội độc tố, nhưng phiếu kiểm nghiệm thì phải đợi đến ít nhất là 2 ngày sau mới có kết quả. Giả sử ngày thứ 3 sản xuất lô thuốc A hoàn chỉnh, ngày thứ 5 có kết quả thử nội độc tố không đạt thì toàn bộ lô thuốc A của ngày thứ 3 sẽ phải bị tiêu hủy, gây thiệt hại lớn về kinh tế. Từ đó đặt ra vấn đề là nếu có một thiết bị hay một hệ thống nào đó có thể kiểm soát được nội độc tố trong nước cất ngay tại đầu ra của dây chuyền xử lý nước và cho kết quả ngay (có thể on-line như pH và độ dẫn điện) thì quá tốt. Hoặc theo một hướng nghiên cứu khác, nếu tìm được một cách thức nào đó mà nó có thể kiểm soát được tính toàn vẹn của thiết bị đầu cuối trong dây chuyền như màng RO, NF, UF, MF và cho kết quả on-line thì các nhà máy dược sẽ rất yên tâm trong quá trình sản xuất. Vấn đề này cần có những nghiên cứu tiếp theo… Đến đây thì bài luận đã tương đối hoàn thành, đã nêu lên được những vấn đề từ cơ bản đến trọng tâm trong công nghệ xử lý nước đặc trưng của ngành Dược, mặc dù vậy cũng không thể tránh khỏi những thiếu sót. Rất mong nhận được những ý kiến đóng góp, chia sẻ từ quý thầy, cô, cùng tất cả các bạn. Xin chân thành cảm ơn. TÀI LIỆU THAM KHẢO Bộ Y Tế (2009). Dược điển Việt Nam, tái bản lần thứ tư. Hà Nội. Cục Quản lý Dược Việt Nam (01/2007). Tài liệu tập huấn Thực hành tốt sản xuất thuốc. Hà Nội. Công ty TNHH SX&TM TBYT MINH TÂM (2007). Ứng dụng hệ thống lọc đĩa, UF, RO trong xử lý nước nguồn, nước thải và tái sử dụng nước. Tp. HCM. Công ty Cổ Phần Tín Đạt (2010). Thiết kế hệ thống xử lý nước tinh khiết cho nhà máy dược, công suất 7000 lít/giờ. Tp.HCM. Công ty Cổ phần Dược phẩm 3/2 (2009). Tài liệu về vận hành, bảo trì – bảo dưỡng, quản lý hồ sơ chất lượng hệ thống nước. Tp.HCM. Công ty TNHH SPM (2005). Tài liệu về vận hành, bảo trì – bảo dưỡng, quản lý hồ sơ chất lượng hệ thống nước. Tp.HCM. Lê Huy Bá (2006). Phương pháp nghiên cứu khoa học tập 1, Đại học Quốc gia TP.HCM. Ainsworth R, ed. (2004). Safe piped water: Managing microbial water quality in piped distribution systems. IWA Publishing, London, for the World Health Organization, Geneva. Christ Nishotech Water Systems PVT.LTD (2010). Pretreatment, PW Generation, PW and WFI Storage & Distribution System. Navi Mumbai. Neela Systems Limited (2010). Proposal for DM Water Generation, Storage and Distribution System, WFI Storage & Distribution System. Maharashtra India. Osmonics, Inc. (2005). The Pure Water Hand Book, Introduction to Osmonics Desal Industrial/Commercial Catalog. Minnetonka, MN 55343-8995 USA. VEOLIA Water Solution & Technologies (2009). Hội thảo công nghệ về nước cho ngành Dược đầu tiên Tp. Hồ Chí Minh. KS. New World, Tp.HCM. World Health Organization (2005). WHO good manufacturing practices water for pharmaceutical use, (WHO Technical Report Series. No. 929) Annex 3. Geneva. World Health Organization (2003). Background document for preparation of WHO Guidelines for drinking-water quality. Geneva. PHỤ LỤC PHỤ LỤC 1: Thẩm định hệ thống nước sử dụng trong sản xuất dược phẩm. Yêu cầu chung Tất cả hệ thống xử lý nước đều phải được bảo dưỡng, thẩm định và theo dõi theo đúng kế hoạch. Thẩm định hệ thống nước cần bao gồm tối thiểu ba giai đoạn: Giai đoạn 1: giai đoạn điều nghiệm; Giai đoạn 2: kiểm soát ngắn hạn; và Giai đoạn 3: kiếm soát dài hạn. Trong giai đoạn tiếp theo Giai đoạn 3 (điển hình đã vận hành được 1 năm), thì mục đích là phải chứng tỏ được hệ thống nằm trong sự kiểm soát trong một khoảng thời gian dài. Việc lấy mẫu có thể được giảm xuống, ví dụ từ lấy mẫu lần/ngày, xuống lần/tuần. Việc thẩm định được thực hiện và yêu cầu thẩm định lại cần phải được ghi trong “Hướng dẫn chất lượng nước”. Khởi động và đưa vào vận hành hệ thống nước Việc đưa vào vận hành thành công, có kế hoạch, được xác định rõ và được ghi nhận đầy đủ trong hồ sơ là tiền đề thiết yếu để thẩm định thành công hệ thống nước. Công tác đưa vào vận hành cần bao gồm việc đặt ra các hoạt động, sắp đặt hệ thống, kiểm soát, điều chỉnh và ghi lại tất cả các thông số hoạt động của hệ thống. Nếu dự định sử dụng hay tham chiếu dữ liệu đưa vào vận hành trong quá trình thẩm định, thì chất lượng của công việc đưa vào vận hành và các dữ liệu cũng như hồ sơ liên quan phải tương xứng với yêu cầu của kế hoạch thẩm định. Đánh giá 3.1 - Hệ thống nước sử dụng trong sản xuất dược phẩm (WPU), nước tinh khiết (PW), nước tinh khiết mức độ cao (HPW) và nước pha tiêm (WFI), tất cả đều được coi là các hệ thống chính yếu có ảnh hưởng trực tiếp đến chất lượng, và cần phải được đánh giá. Việc đânh giá thực hiện theo thông lệ thẩm định đối với đánh giá thiết kế (DQ), đánh giá vận hành (OQ) và đánh giá hiệu năng hoạt động (PQ). 3.2 - Hướng dẫn này không xác định các yêu cầu chuẩn đối với các giai đoạn thẩm định quy ước DQ, IQ và OQ, mà tập trung đặc biệt vào cách tiếp cận PQ sử dụng cho hệ thống WPU để chứng tỏ sự hoạt động đồng nhất và đáng tin cậy của hệ thống. Cần sử dụng các tiếp cận gồm 3 giai đoạn để thỏa mãn mục đích chứng minh độ tin cậy và độ chắc chắn của hệ thống đang hoạt động trong một khoàng thời gian dài. Giai đoạn 1. Cần có thời gian chạy thử khoảng 2-4 tuần để theo dỗi chặt chẽ hệ thống. Trong giai đoạn này, hệ thống cần vận hành liên tục mà không có trục trặc hay sai lệch trong hiệu năng hoạt động. Các quy trình sau cần được đưa vào các tiếp cận kiểm tra: ● Tiến hành kiểm tra hóa học và vi sinh theo kế hoạch đã xác định ● Lấy mẫu nước cấp vòa hệ thống để xác định chất lượng. ● Lấy mẫu sau mỗi bước của quy trình xử lý tính lọc, hàng ngày. ● Lấy mẫu ở mỗi điểm sử dụng và tại các điểm lấy mẫu đã xác định khác, hàng ngày. ● Xây dựng khoảng vận hành phù hợp. ● Xây dựng và hoàn thiện quy trình vận hành, làm vệ sinh, tẩy trùng và bảo dưỡng. ● Chứng minh việc sản xuất và cung cấp được nước có chất lượng và khối lượng như yêu cầu. ● Sử dụng và điều chính các quy trình thao tác chuẩn (SOP) dùng trong vận hành, bảo dưỡng, tẩy trùng và giải quyết vấn đề. ● Kiểm tra xác minh các mức giới hạn hành động và giới hạn cảnh báo tạm thời. ● Xây dựng và điều chỉnh các quy trình thử-không đạt. Giai đoạn 2. Khoảng thời gian 2-4 tuần tiếp theo được dành để tiến hành theo dõi chặt chẽ hơn trong khi đưa vào ứng dụng tất cả các SOP đã được hoàn thiện sau khi hoàn thành tốt giai đoạn 1. Lịch lấy mẫu nhìn chung cũng giống như Giai đoạn 1. Trong giai đoạn này, nước có thể sử dụng cho mục đích sản xuất. Cách tiếp cận cũng là: Chứng tỏ sự vận hành ổn định trong khoảng đã xác lập; và Chứng tỏ việc sản xuất và cung cấp ổn định nước với chất lượng và khối lượng như mong muốn khi hệ thống được vận hành theo các SOP. Giai đoạn 3. Giai đoạn 3 được vận hành trong 1 năm sau khi hoàn thành tốt giai đoạn 2. Nước có thể đem sử dụng cho sản xuất ở giai đoạn này với các mục tiêu và đặc tính sau: ● Chứng tỏ hiệu năng hoạt động đáng tin cậy lâu dài. ● Đảm bảo đã đánh giá những biến đổi theo mùa. ● Vị trí lấy mẫu, tần suất lấy mẫu và các phép thử cần được giảm xuống đến mô hình thường quy thông thương dựa trên các quy trình đã được chứng minh ở Giai đoạn 1 và 2. PHỤ LỤC 2: Một số thuật ngữ trong thẩm định – ngành Dược 1- Hiệu chuẩn Một loạt các thao tác nhằm thiết lập trong điều kiện nhất định, một mối quan hệ giữa các giá trị do một thiết bị hay một hệ thống đo đạc chỉ ra (TD như trọng lượng, nhiệt độ hay pH), các giá trị này được so sánh với giá trị chuẩn (quả cân chuẩn, dung dịch chuẩn, đệm chuẩn). Cần xác lập các giới hạn đạt của kết quả đo lường. 2- Thẩm định Hoạt động chứng minh và lập thành hồ sơ để cho thấy rằng một quy trình, thao tác hay phương pháp bất kỳ thực sự cho ra kết quả mong muốn một cách ổn định. 2-1- Thẩm định đồng thời Việc thẩm định được tiến hành trong quá trình sản xuất thường quy các sản phẩm đưa ra bán trên thị trường. 2-2- Thẩm định tiên lượng Việc thẩm định tiến hành trong giai đoạn nghiên cứu triển khai dựa trên cơ sở phân tích rủi ro của một quy trình sản xuất được chia nhỏ thành từng bước, những bước này được thẩm định trên cơ sở kinh nghiệm đã có để xác định chúng có dẫn đến các tình huống đáng chú ý hay không. 2-3- Thẩm định hồi cứu Bao gồm việc đánh giá thẩm định các kinh nghiệm đã có trong sản xuất với điều kiện là công thức, quy trình thao tác và máy móc không thay đổi. 2-4- Thẩm định lại Việc thẩm định lập lại trên một quy trình đã được phê duyệt (hoặc một phần của quy trình đó) để đảm bảo nó tiếp tục đạt các yêu cầu đã đề ra. 2-5- Thẩm định quy trình Các bằng chứng được lập thành hồ sơ đưa ra sự đảm bảo ở mức độ cao rằng một quy trình cụ thể sẽ cho ra đồng đều một sản phẩm đáp ứng các tiêu chuẩn và đặc tính chất lượng xác định của nó. 2-6- Thẩm định vệ sinh Các bằng chứng được lập thành hồ sơ xác minh rằng quy trình làm vệ sinh loại bỏ được các tồn dư tới một mức độ xác định có thể chấp nhận được, trong đó có tính đến các yếu tố ví dụ như cỡ lô, liều, độc tính và kích thước máy móc thiết bị. Đánh giá Hoạt động chứng minh và lập thành hồ sơ cho thấy nhà xưởng, hệ thống và thiết bị đã được lắp đặt chính xác, và/hoặc vận hành chính xác cho ra kết quả như mong đợi. Đánh giá thường là một phần (giai đoạn khởi đầu) của thẩm định, nhưng riêng cá nhân mỗi bước đánh giá thì không cấu thành nên thẩm định quy trình. 3-1- Đánh giá lắp đặt Việc thực hiện các lần chạy thử để đảm bảo rằng sự lắp đặt (như máy móc, thiết bị đo lường, thiết bị phụ trợ và khu vực sản xuất) đảm bảo việc lắp đặt theo đúng tiêu chuẩn kỹ thuật đã xác lập. 3-2- Đánh giá vận hành Việc thực hiện các lần chạy thử để đảm bảo rằng sự vận hành (như máy móc, thiết bị đo lường, thiết bị phụ trợ và khu vực sản xuất) đảm bảo việc vận hành theo đúng tiêu chuẩn kỹ thuật đã xác lập. 3-3- Đánh giá hiệu năng hoạt động Sự xác minh được lập thành hồ sơ cho thấy máy móc hoặc hệ thống vận hành ổn định và cho kết quả lặp lại nằm trong khoảng tiêu chuẩn và thông số xác định trong một khoảng thời gian lâu dài. (Trong trường hợp hệ thống, thuật ngữ “thẩm định quy trình” cũng có thể được áp dụng). Mối quan hệ giữa thẩm định và đánh giá Thẩm định và đánh giá là các thành tố cơ bản của cùng một khái niệm. Thuật ngữ đánh giá thường được sử dụng cho máy móc, nhà xưởng và hệ thống, còn thẩm định sử dụng cho quy trình. Theo nghĩa này, thì đánh giá là một phần của thẩm định. Đề cương thẩm định (hay kế hoạch thẩm định) Một tài liệu mô tả các hoạt động sẽ được tiến hành trong thẩm định, kể cả tiêu chí đạt, để duyệt một quy trình sản xuất - hoặc một phần của nó - cho đưa vào sử dụng thường xuyên. Báo cáo thẩm định (VR) Một tài liệu trong đó tập hợp và tóm tắt lại những ghi chép, kết quả về việc đánh giá một chương trình thẩm định đã hoàn thành. Nó cũng có thế có các đề xuất cải thiện quy trình và/hoặc máy móc thiết bị. PHỤ LỤC 3: Lịch bảo trì hệ thống xử lý nước tinh khiết BỘ PHẬN NỘI DUNG THỜI ĐIỂM GHI CHÚ Lọc thô Thay môi trường lọc Tùy mức độ sử dụng (tối đa 02 năm) Vệ sinh (rửa ngược) 01 lần/ tuần Lọc trung gian lọc 5 µm Vệ sinh lọc 01 lần/ 01 tháng Thay mới Tùy mức độ sử dụng (tối đa 01 năm) Thiết bị khử mùi Vệ sinh cột 01 lần/ tháng Tuỳ mức độ sử dụng Thay than lọc Tùy mức độ sử dụng (tối đa 02 năm) Cột khử khoáng Hoàn nguyên cột Khi điện trở suất vượt quá quy định Thay hạt nhựa Tùy mức độ sử dụng (khoảng 4 – 5 năm) Mixed bed Hoàn nguyên cột Khi điện trở suất vượt quá quy định Thay nhựa Tùy mức độ sử dụng Hệ thống RO Thanh trùng (vệ sinh màng) 01 lần/ 03 tháng Tuỳ theo thực tế Thay màng lọc Tùy mức độ sử dụng Lọc tinh Vệ sinh lọc 01 lần/ tháng Thay lọc Tùy mức độ sử dụng (tối đa 01 năm) Bồn chứa Vệ sinh bồn 01 lần/ 6tháng Tuỳ theo thực tế Lọc thông khí Vệ sinh 01 lần/ 3 tháng Thay mới 01 năm Thay bóng đèn UV ( tuổi thọ đèn trung bình 3000 giờ) 01 lần/ 3 tháng Khi cường độ quang không đạt yêu cầu Bơm Bảo trì Định kỳ theo SOP Đèn UV Thay mới Khi cường độ quang không đạt yêu cầu (theo dõi nhật ký sử dụng) Vệ sinh 01 lần/ 3 tháng Đường ống dẫn Tiệt trùng bằng hơi nước Hay khử trùng bằng hóa chất: H2O2. Calcium hypochloride,… 01 lần/ 6 tháng Bắt đầu sử dụng Hoặc khi vượt giới hạn cảnh báo. PHỤ LUC 4: Mối quan hệ giữa pH và độ dẫn điện pH (µS/cm)* 5.0 4.7 5.1 4.1 5.2 3.6 5.3 3.3 5.4 3.0 5.5 2.8 5.6 2.6 5.7 2.5 5.8 2.4 5.9 2.4 6.0 2.4 6.1 2.4 6.2 2.4 6.3 2.3 6.4 2.3 6.5 2.2 6.6 2.1 6.7 2.7 6.8 3.1 6.9 3.8 7.0 4.6 *µS/cm (microSiemens per centimeter) = µmho/cm = reciprocal of megohm-cm, Ở 250C. PHỤ LUC 5: Mối quan hệ giữa nhiệt độ và độ dẫn điện ˚C ˚F Conductivity Requirement Temperature Temperature (µS/cm)* 0 32 0.6 5 41 0.8 10 50 0.9 15 59 1.0 20 68 1.1 25 77 1.3 30 86 1.4 35 95 1.5 40 104 1.7 45 113 1.8 50 122 1.9 55 131 2.1 60 140 2.2 65 149 2.4 70 158 2.5 75 167 2.7 80 176 2.7 85 185 2.7 90 194 2.7 95 203 2.9 100 212 3.1 *µS/cm (microSiemens per centimeter) = µmho/cm = reciprocal of megohm-cm. PHỤ LỤC 6: Hệ thống bồn chứa và phân phối nước tinh khiết PHỤ LỤC 7: Hệ thống bồn chứa và phân phối nước cất PHỤ LỤC 8: Tham khảo một số sơ đồ công nghệ Hình PL8.1: Home RO Hình PL8.2: Single-Patient Dialysis Hình PL8.3: In-Center Dialysis System with Rycycle Hình PL8.4: In-Center Dialysis, Continuous Flơ System Hình PL8.5: Commercial Water System with Pressurized Storage Hình PL8.6: USP Purified Water System Hình PL8.7: USP Water for Injection (WFI) System Hình PL8.8: Treatment System for High-Pressure Steam Generation Hình PL8.9: Industrial Boiler Feed/Humidification System Hình PL8.10: Electronics-Grade Water System Hình PL8.11: Beverage Water Treatment System Hình PL8.12: Bottled Water Treatment System PHỤ LỤC 9: Bản vẽ dây chuyền công nghệ chi tiết của sơ đồ 2.5